第五章消化系统药物课件.ppt

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1、第五章消化系统药物第五章消化系统药物1 1第1页，此课件共95页哦人体消化系统及其用药人体消化系统及其用药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药催吐药催吐药第2页，此课件共95页哦第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents第3页，此课件共95页哦各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮皮肤肤或或粘粘膜膜坏坏死死脱脱落落后后形形成成的的组组织织缺缺损损第4页，此课件共95页哦pH2pH7HCO-3H+粘液粘液粘液粘液碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶第5页，此课件共95

2、页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药第6页，此课件共95页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂第7页，此课件共95页哦胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss第8页，此课件共95页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝第9页，此课件共95页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1

3、9821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 第10页，此课件共95页哦电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌第11页，此课件共95页哦抗微生物药物抗微生物药物第12页，此课件共95页哦2005诺奖诺奖-马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦第13页，此课件共95页哦一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist第14页，此课件共95页哦一，西咪替丁一，西咪替丁 CimetidineCimetidine甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美 T

4、agamentTagament第15页，此课件共95页哦1 1，发现，发现组胺的作用组胺的作用 在在在在20202020世纪世纪世纪世纪40404040年代，发现年代，发现年代，发现年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 第16页，此课件共95页哦抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这

5、批抗组胺药叫作H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 第17页，此课件共95页哦H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想：人们猜想：存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型 H H2 2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关第18页，此课件共95页哦组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发因因H H1 1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗

6、剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分不变部分改变部分改变部分第19页，此课件共95页哦组组组组胺胺胺胺激活受体激活受体激活受体激活受体受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂第20页，此课件共95页哦发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N 胍基组胺胍基组胺有抗有抗H H2 2受体作用受体作用证实了设想证实了设想第21页，此课件共95页哦第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳

7、原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较N N N N 胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强100100100100倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好 口服无效口服无效口服无效口服无效 第22页，此课件共95页哦动态构效分析方法动态构效分析方法+第23页，此课件共95页哦研究方向研究方向假设：假设：假设：假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能

8、增强 1111，4444互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向 通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加1111，4444互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量 第24页，此课件共95页哦得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5位接上的甲基位接上的甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子

9、云密度增加第25页，此课件共95页哦甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势异构体占优势 体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比BurimamideBurimamideBurimamideBurimamide强强强强8-98-98-98-9倍倍倍倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强

10、5 5 5 5倍倍倍倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求第26页，此课件共95页哦甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止第27页，此课件共95页哦得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性减少碱性减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都

11、符合临床要西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求求第28页，此课件共95页哦西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 第29页，此课件共95页哦西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978第30页，此课件共95页哦西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗

12、上的胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美泰胃美泰胃美”革命。革命。革命。革命。胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗第31页，此课件共95页哦西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元美元美元100100粒。粒。粒。粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。19881988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖第32页，此课件共95页哦2 2，理化性质，理化性质碱性碱性

13、水解性水解性第33页，此课件共95页哦水解产物水解产物氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍第34页，此课件共95页哦3 3，体内代谢，体内代谢口服吸收良好口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70%70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出1212小时排除小时排除40-50%40-50%第35页，此课件共95页哦4 4，临床作用，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维

14、持治疗 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 第36页，此课件共95页哦副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用乳等副作用 停药后可消失停药后可消失 第37页，此课件共95页哦二，雷尼替丁二，雷尼替丁 RanitidineRanitidine第二个上市的第二个上市的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂第38页，此课件共95页哦作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-85-8倍，对

15、胃及十二指肠溃疡倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高疗效高 速效和长效速效和长效 第39页，此课件共95页哦雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 第40页，此课件共95页哦三，其它三，其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂第41页，此课件共95页哦H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团第42页，此课件共95页哦罗沙替丁罗沙替丁第43页，此课件共95页哦二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor第44页，此课件共95

16、页哦质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一，选择性高，副作用较小、作用专一，选择性高，副作用较小第45页，此课件共95页哦一，奥美拉唑一，奥美拉唑第46页，此课件共95页哦1 1，奥美拉唑的发现，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中的衍生物中利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑第47页，此课件共95页哦2 2，奥美拉唑的理化性质，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸对强酸 不稳定不稳定 应低温避

17、光保存应低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性第48页，此课件共95页哦3 3，作用机制，作用机制次次次次磺磺磺磺酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的前前前前药药药药(p p p pr r r ro o o od d d dr r r ru u u ug g g g)第49页，此课件共95页哦作用机制作用机制药药药药物物物物与与与与质质质质子子子子泵泵泵泵以以以以共共共共价价价价键键键键结结结结合合合合第50页，此课件共95页哦4 4，临床作用，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替

18、丁强 5-85-8倍倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 第51页，此课件共95页哦特点特点比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少不良反应少 自自19971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位跃居首位 第52页，此课件共95页哦5 5，其它质子泵抑制剂，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪

19、唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑第53页，此课件共95页哦亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性硫硫硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性有手性有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性第54页，此课件共95页哦6 6，质子泵抑制剂的缺陷，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内

20、分泌细胞的增生，形成类癌癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合非共价件键的结合第55页，此课件共95页哦研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂第56页，此课件共95页哦第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic第57页，此课件共95页哦一，呕吐及止吐药的分类一，呕吐及止吐药的分类人体的本能人体的本能人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜

21、裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症第58页，此课件共95页哦呕吐反射环呕吐反射环多多种种神神经经递递质质影影响响 第59页，此课件共95页哦止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂第60页，此课件共95页哦二，昂丹司琼二，昂丹司琼*咔唑环上的咔唑环上的咔唑环上的咔唑环上的3 3 3 3位碳具有手性位碳具有手性位碳具有手性位碳具有手性（R R R R）体的活性较大）体的活性较大）体的活性较大）体的活性较大 使用外消旋体使用外消旋体使用外消旋体使用外消旋体现光学活性的（现光学活性的（现光学活性的

22、（现光学活性的（R R R R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报第61页，此课件共95页哦1，发现发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。的代表。九十年代初上市。九十年代初上市。九十年代初上市。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。第62页，此课件共95页哦早年的研究早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发

23、现高剂量的MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine可对抗顺铂引起可对抗顺铂引起可对抗顺铂引起可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐的动物犬，雪貂的呕吐的动物犬，雪貂的呕吐的动物犬，雪貂的呕吐 MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺是多巴胺是多巴胺D2D2D2D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2D2D2D2受体无关受体无关受体无关受体无关 揭

24、示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂的对抗药物导受体拮抗剂的对抗药物导受体拮抗剂的对抗药物导受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制致的呕吐的作用机制致的呕吐的作用机制致的呕吐的作用机制 第63页，此课件共95页哦5-HT3受体受体 5-5-5-5-羟基色胺（羟基色胺（羟基色胺（羟基色胺（5-HT5-HT5-HT5-HT）具有多种生理功能）具有多种生理功能）具有多种生理功能）具有多种生理功能 神经递质神经递质神经递质神经递质 自身活性物质自身活性物质自身活性物质自身活性物质 3

25、3 3 3个亚型个亚型个亚型个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同受体受体受体受体-配基亲和力配基亲和力配基亲和力配基亲和力受体的化学结构受体的化学结构受体的化学结构受体的化学结构细胞内转导机制细胞内转导机制细胞内转导机制细胞内转导机制 第64页，此课件共95页哦先导化合物先导化合物以以5-HT5-HT，和，和，和，和Metoclopramine为先导为先导为先导为先导 吲哚环结构吲哚环结构苯甲酰胺类苯甲酰胺类第65页，此课件共95页哦苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或

26、同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramine第66页，此课件共95页哦咔唑酮的母核咔唑酮的母核 吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研

27、究的初步工作 成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法 第67页，此课件共95页哦2，药理作用及应用，药理作用及应用强效强效强效强效 5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine有效剂量的有效剂量的有效剂量的有效剂量的1%1%1%1%高选择性高选择性高选择性高选择性对对对对5-HT15-HT15-HT15-HT1、5-HT25-HT25-HT25-HT2、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺

28、素1,21,21,21,2、1111、胆碱、胆碱、胆碱、胆碱、GABAGABAGABAGABA、组胺、组胺、组胺、组胺H1H1H1H1、H2H2H2H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 第68页，此课件共95页哦癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT5-HT5-HT5-HT释放

29、，通过释放，通过释放，通过释放，通过5-5-5-5-HT3HT3HT3HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 OndansetronOndansetronOndansetronOndansetron可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防

30、和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 第69页，此课件共95页哦3，基本药效结构，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心碱性中心碱性中心碱性中心 第70页，此课件共95页哦验证验证较强的拮抗较强的拮抗5-HT35-HT3受体的作用受体的作用支持模型支持模型 第71页，此课件共95页哦第三节促动力药第三节促动力药Prokinetics第72页，此课件共95页哦一，简介一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道

31、动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病大多是常见病 第73页，此课件共95页哦二，第一代促动力药二，第一代促动力药甲氧氯普胺甲氧氯普胺第74页，此课件共95页哦临床应用临床应用中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排

32、空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效 大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺D2D2受体和受体和受体和受体和5-HT35-HT3受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2D2受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂

33、实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂的作用的作用的作用的作用 第75页，此课件共95页哦不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）状）常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 第76页，此课件共95页哦三，第二代促动力药三，第二代促动力药多潘立酮多潘立酮第77页，此课件共95页哦作用特点作用特点较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使

34、张力恢复正常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用 治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine相似相似相似相似 用于促进胃动力及止吐，对

35、反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳 第78页，此课件共95页哦四，第三代促动力药四，第三代促动力药西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利第79页，此课件共95页哦光学活性光学活性2 2 2 2个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外消药用其顺式的两个外消药用其顺式的两个外消药用其顺式的两个外消旋体旋体旋体旋体第80页，此课件共95页哦吸收与代谢吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应在

36、肝脏里发生首过效应代谢产物：代谢产物：去烃基和氧化去烃基和氧化 第81页，此课件共95页哦作用机制作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺受体，组胺H1和和H2受体，阿片受体等。受体，阿片受体等。u新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的5-HT45-HT4受体而起作用。受体而起作用。第82页，此课件共95页哦作用特点作用特点CisaprideCisapride可选择性地刺激肠

37、肌间神经丛的乙酰胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少受体拮抗剂强，选择性高，少有有MetoclopramineMetoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。第83页，此课件共95页哦合成合成第84页，此课件共95页哦辉煌的记录辉煌的记录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，该品已载入英年，该品已载入

38、英国药典和欧洲药典。国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美元。亿美元。第85页，此课件共95页哦不良反应监测不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QTQTQTQT间隔间隔间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但

39、危及生命的心室心律失常 至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386386例，其中例，其中125125例死亡例死亡 第86页，此课件共95页哦新的新的“必利必利”促动力药促动力药ItoprideItopride在在在在3030倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致QTQT间期延长和室性心律失常，间期延长和室性心律失常，间期延长和室性心律失常，间期延长和室性心律失常，代谢不依赖代谢不依赖代谢不依赖代谢不依赖P450P450Mosa

40、prideMosapride不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利第87页，此课件共95页哦第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases第88页，此课件共95页哦病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的

41、研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 第89页，此课件共95页哦“保保肝肝药药物物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝药保肝药物物”，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论的临床研究结论 第90页，此

42、课件共95页哦联苯双酯联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物第91页，此课件共95页哦发现发现现代药学方法现代药学方法研究中药五味子的基础上研究中药五味子的基础上得到得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士第92页，此课件共95页哦寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单

43、体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%0.08%。第93页，此课件共95页哦第94页，此课件共95页哦作用特点作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应远期疗效不巩固远期疗效不巩固远期疗效不巩固远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升但继续服药仍有效但继续服药仍有效但继续服药仍有效但继续服药仍有效 第95页，此课件共95页哦