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1、第十章 抗过敏药和抗溃疡药第1页，此课件共54页哦过敏性疾病（包括哮喘、寻麻疹等）和消过敏性疾病（包括哮喘、寻麻疹等）和消化道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两化道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两类疾病都与体内的活性物质组胺类疾病都与体内的活性物质组胺（Histamine）有很大关系。）有很大关系。第2页，此课件共54页哦H1受体分别在受体分别在支气管和胃肠道平滑肌支气管和胃肠道平滑肌以及其他广泛组织和器官以及其他广泛组织和器官中。当中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩和痉挛，毛细受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩和痉挛，毛细血管扩展，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应
2、。血管扩展，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。目前发现的组胺受体有目前发现的组胺受体有3个亚型个亚型H1受体受体H2受体受体H3受体受体H2受体主要分布在受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜。当被分子兴奋时，激。当被分子兴奋时，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷（cAMP）与钙离子激活胃壁细）与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。第3页，此课件共54页哦一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和邻近效一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和邻近效应细胞之间的局部化学递质。现在认为组胺为一种广应细胞
3、之间的局部化学递质。现在认为组胺为一种广泛地存在于人体组织中的自身活性物质泛地存在于人体组织中的自身活性物质（Autacoids）。）。L-组胺酸在组胺酸在L-组氨酸脱羧酶的催化组氨酸脱羧酶的催化下，脱羧生成组胺。下，脱羧生成组胺。第4页，此课件共54页哦第一节第一节 抗过敏药（抗过敏药（Antiallergic drugs）（组胺（组胺H1受体拮抗剂）受体拮抗剂）1933年法国巴斯德研究所的年法国巴斯德研究所的Bovet在动物试验中发现哌罗在动物试验中发现哌罗克生（克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉）对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用，引起世界各国的研究兴趣
4、，进行了大量挛有保护作用，引起世界各国的研究兴趣，进行了大量结构改造和构效关系的研究。结构改造和构效关系的研究。第5页，此课件共54页哦pA2：是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的指标，其意义是能使激动剂提高到原来的2倍时，可产生与原来浓度相同效应所需的拮抗剂摩尔浓度的负对数(-log(B)。pA2的值越大说明拮抗剂的作用越强。pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的浓度负对数即拮抗参数，pA2=-logB第6页，此课件共54页哦目前临床上应用的目前临床上应用的H1受体拮抗剂化学结构可大受体拮抗剂化
5、学结构可大致分成六大类：致分成六大类：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。类、哌啶类等。第7页，此课件共54页哦一乙二胺类一乙二胺类 经过对经过对哌罗克生哌罗克生的哌啶环简化为二甲氨基，苯并二氧六的哌啶环简化为二甲氨基，苯并二氧六环由苯基苄基氨基代换得到芬苯扎胺（环由苯基苄基氨基代换得到芬苯扎胺（Phenbenzamine）。）。第8页，此课件共54页哦进一步确定得到乙二胺类进一步确定得到乙二胺类H1受体受体拮抗剂的一般模式结构。拮抗剂的一般模式结构。第9页，此课件共54页哦药物名称 Ar Ar 芬苯扎胺Phenbenzamine 美吡
6、拉敏Mepyramine 美沙芬林Methaphenilene 美沙吡林Methapyrilene 西尼二胺Thenyldiamine 其它乙二胺类抗组胺药物其它乙二胺类抗组胺药物 第10页，此课件共54页哦将乙二胺类的两个氮原子分别构成杂环，仍为有效的抗组将乙二胺类的两个氮原子分别构成杂环，仍为有效的抗组胺类药物。如克立咪唑（胺类药物。如克立咪唑（Clemizole）安他唑啉）安他唑啉（Antazoline）和亚那利定）和亚那利定(thenalidine)。第11页，此课件共54页哦第12页，此课件共54页哦二氨基醚类二氨基醚类 从结构上分析，把乙二胺类药物结构中的从结构上分析，把乙二胺类药
7、物结构中的替换便得到氨基醚类药物。替换便得到氨基醚类药物。第13页，此课件共54页哦第14页，此课件共54页哦在这些药物中，结构中的在这些药物中，结构中的立体异构立体异构对抗组胺作用起到一对抗组胺作用起到一定影响。苯环上的定影响。苯环上的取代基在对位取代基在对位，才具有对，才具有对H1受体的受体的拮抗作用。拮抗作用。第15页，此课件共54页哦Synthesis of DiphenhydramineSynthesis of Diphenhydramine第16页，此课件共54页哦三丙胺类三丙胺类第17页，此课件共54页哦Synthesis of Chlorpheniramine第18页，此课件共
8、54页哦四三环类四三环类 如果把如果把H1受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团Y连接起来就得到三环类连接起来就得到三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。Y可以是可以是碳原子，或一个杂原子，或一个乙烯基，或一个碳碳原子，或一个杂原子，或一个乙烯基，或一个碳原子和一个杂原子。原子和一个杂原子。第19页，此课件共54页哦第20页，此课件共54页哦赛庚啶（赛庚啶（Cyproheptadine），它是用），它是用CH=CH置置换了吩噻嗪环上的硫原子，用换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化的碳原子置换杂化的碳原子置换环上的氮原子后得到的。环上的氮原子后得到的。S和和CH=CH的置换
9、是生的置换是生物电子等排置换方式。物电子等排置换方式。S和和CH=CH大小相似大小相似，故能，故能得相似活性。得相似活性。第21页，此课件共54页哦 近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总外层电子，还应在分子大小、形状（键角、仅应具有相同总外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pKa、化学反应性、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这（代谢相
10、似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不尽全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相些参数不尽全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。如具有相似脂水分配系近，并与生物活性存在相关性。如具有相似脂水分配系数的生物电子等排体，称数的生物电子等排体，称等疏水性等排体等疏水性等排体。具有相近电。具有相近电性效应参数的称性效应参数的称等电性等排体等电性等排体。具有相近立体效应参数。具有相近立体效应参数的称的称等立体性等排体等立体性等排体。第22页，此课件共54页哦Metabolism of CyproheptadineMetabolism of Cyproheptadine
11、 第23页，此课件共54页哦Synthesis of CyproheptadineSynthesis of Cyproheptadine第24页，此课件共54页哦四非镇静四非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）经典的经典的H1受体拮抗剂均具有较大脂溶性基团，易于通受体拮抗剂均具有较大脂溶性基团，易于通过血脑屏障进入大脑中枢，产生某些中枢系统的过血脑屏障进入大脑中枢，产生某些中枢系统的抑制和抑制和镇静镇静作用；从作用；从1980年开始，发现了对中枢神经系统渗年开始，发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些
12、药透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典物在化学结构上已与经典H1受体拮抗剂有所不同。受体拮抗剂有所不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。第25页，此课件共54页哦化学名为化学名为-4-(1,1-二甲基乙基二甲基乙基)苯基苯基-4-(羟基羟基二苯基甲基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。哌啶丁醇。第26页，此课件共54页哦Metabolism of TerfenadineMetabolism of Terfenadine 第27页，此课件共54页哦化学名为化学名为1-(4-氟苯基氟苯基)甲基甲基-N-1-2-(4-甲甲氧苯基氧苯基)-乙基乙
13、基-4-哌啶基哌啶基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-胺。商品名息斯敏（胺。商品名息斯敏（Hismanal）第28页，此课件共54页哦五五H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 大多数乙二胺类、氨基醚类、丙胺类等大多数乙二胺类、氨基醚类、丙胺类等H1受体拮受体拮抗剂的结构可用下面通式表示：抗剂的结构可用下面通式表示：第29页，此课件共54页哦第30页，此课件共54页哦H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 第31页，此课件共54页哦第二节第二节 抗溃疡药抗溃疡药（Antiullcer drugs）消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发
14、病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃分泌的黏液对胃自身保护能力，含胃液分泌过多，相对超过了胃分泌的黏液对胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡。有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡。H2受体受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡，成为治疗学和药物学的新起点。定程度治愈消化道溃疡，成为治疗学和药物学的新起点。一结构类型（一结构类型（Structure types）按化学结构不同，可将组胺按化学结构不同，可将组胺H2受体拮抗剂分成二大类：受体拮抗剂分成二大类：含柔性连结
15、链类和含柔性连结链类和二二元芳环或芳杂环类。元芳环或芳杂环类。第32页，此课件共54页哦(一一)含柔性连结链类含柔性连结链类 含柔性连结链的组胺含柔性连结链的组胺H2受体拮抗剂通式受体拮抗剂通式 第33页，此课件共54页哦化学名为化学名为N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-4-咪唑基咪唑基)甲基甲基硫基硫基乙基乙基-N-氰基胍。又名甲氰咪胍。氰基胍。又名甲氰咪胍。第34页，此课件共54页哦第35页，此课件共54页哦第36页，此课件共54页哦Synthesis of CimetidineSynthesis of Cimetidine第37页，此课件共54页哦化学名为化学名为N-甲基甲基-
16、N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸乙烯二胺盐酸盐，盐，N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine monohydrochloride。又名甲硝呋胍，。又名甲硝呋胍，呋喃硝胺。呋喃硝胺。第38页，此课件共54页哦雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成 第39页，此课件共54页哦第40页，此课件共54页哦第41页，此课件共54页哦(二二)二元芳环或芳杂环类二元芳环或芳杂环类 第42页，此课件共5
17、4页哦第43页，此课件共54页哦二二.组胺组胺H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系(Structure-Activity Relationships of Histamine H2-Receptor Antagonists)H2受体拮抗剂碱性的芳环结构平面的极性基团H2受体第44页，此课件共54页哦（一）极性基团（一）极性基团第45页，此课件共54页哦（二）药效基团的连结（二）药效基团的连结第46页，此课件共54页哦第三节第三节 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）H+、K+-ATP酶-质子泵 In 1972 In 1977，George Sachs
18、Self-study第47页，此课件共54页哦奥美拉唑（Omeprezole）第48页，此课件共54页哦奥美拉唑的合成第49页，此课件共54页哦2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑的合成第50页，此课件共54页哦第51页，此课件共54页哦Summary掌握组胺与二个受体作用所导致的生理掌握组胺与二个受体作用所导致的生理反应。反应。重点掌握重点掌握H1受体拮抗剂类型及各类型的受体拮抗剂类型及各类型的结构特点。结构特点。掌握重要掌握重要H1受体拮抗剂的合成。受体拮抗剂的合成。第52页，此课件共54页哦1.1.目前临床上应用的目前临床上应用的H H1 1受体拮抗剂化学结构可大致受体拮抗剂化学结构可大致分成几大类分成几大类2.2.写出乙二胺类写出乙二胺类H H1 1受体拮抗剂的一般模式结构及受体拮抗剂的一般模式结构及H H1 1受受体拮抗剂的构效关系体拮抗剂的构效关系 3.3.按化学结构不同，可将组胺按化学结构不同，可将组胺H H2 2受体拮抗剂分成几受体拮抗剂分成几大类？大类？4.4.合成扑尔敏。合成扑尔敏。Qs？第53页，此课件共54页哦THE END花粉过敏花粉过敏 第54页，此课件共54页哦