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1、关于相互作用与分子识别第一页，讲稿共一百四十三页哦第一节第一节 生物分子间的识别生物分子间的识别n不同生物大分子之间普遍存在的专一结合现象，称分子识不同生物大分子之间普遍存在的专一结合现象，称分子识别。例如胰岛素和其受体，凝血酶与血纤维蛋白原之间。别。例如胰岛素和其受体，凝血酶与血纤维蛋白原之间。n分子识别通过结合部位实现分子识别通过结合部位实现n实现分子识别必须具备以下条件：实现分子识别必须具备以下条件：n两者结合部位的微区构象互补两者结合部位的微区构象互补n结合部位的化学基团形成化学键结合部位的化学基团形成化学键第二页，讲稿共一百四十三页哦（一）（一）分子或亚基的聚合分子或亚基的聚合n不少
2、蛋白质，其分子或亚基能够形成聚合体，例如，不少蛋白质，其分子或亚基能够形成聚合体，例如，胰岛素单体，在溶液中能够发生聚合反应。胰岛素单体，在溶液中能够发生聚合反应。第三页，讲稿共一百四十三页哦n胰岛素浓度越大，高聚体的数量越多。胰岛素浓度越大，高聚体的数量越多。n（二）形成聚合体的主要结合力（二）形成聚合体的主要结合力n疏水作用疏水作用n在胰岛素单体的在胰岛素单体的B B链上，由链上，由ValVal1212、TyrTyr1616、PhePhe2424、PhePhe2525和和TyrTyr2626的疏水侧链形成一个疏水面，两个疏水面可结合成一个的疏水侧链形成一个疏水面，两个疏水面可结合成一个疏水
3、核。疏水核。n氢键氢键n研究表明，胰岛素研究表明，胰岛素B B链链C C末端肽段是伸展构象末端肽段是伸展构象第四页，讲稿共一百四十三页哦第五页，讲稿共一百四十三页哦n在两个在两个C C末端肽段之间，一方的末端肽段之间，一方的Phe24Phe24的的NHNH和和nC=OC=O基分别与另一方的基分别与另一方的Tyr26 Tyr26 的的C=OC=O和和NHNH基形成二个氢键；基形成二个氢键；一方的一方的Tyr26Tyr26的的NHNH和和C=OC=O基分别与另一方的基分别与另一方的Phe24Phe24的的C=OC=O和和NHNH基形成二个氢键。结果形成反平行基形成二个氢键。结果形成反平行-折叠片。
4、折叠片。n酶水解除去酶水解除去B B链链C C端端5 5肽，胰岛素仍保持生物学活性，却不能肽，胰岛素仍保持生物学活性，却不能聚合。这说明，上述反平行聚合。这说明，上述反平行-折叠片是稳定二聚体的重折叠片是稳定二聚体的重要因素。要因素。第六页，讲稿共一百四十三页哦第七页，讲稿共一百四十三页哦第八页，讲稿共一百四十三页哦n（三）蛋白质分子或亚基的聚合方式（三）蛋白质分子或亚基的聚合方式n以不同方式聚合，形成聚合体。以不同方式聚合，形成聚合体。n线性聚合线性聚合n特点：聚合体呈线性，聚合度非常大。特点：聚合体呈线性，聚合度非常大。n蛋白质的生理功能与线性聚合有关，例如杆状的血纤维蛋蛋白质的生理功能与
5、线性聚合有关，例如杆状的血纤维蛋白质分子按末端对末端的方式直接聚合，生成细长的聚合白质分子按末端对末端的方式直接聚合，生成细长的聚合体，同时也侧向聚集，以增加纤维蛋白的厚度，导致血液体，同时也侧向聚集，以增加纤维蛋白的厚度，导致血液凝固。凝固。第九页，讲稿共一百四十三页哦第十页，讲稿共一百四十三页哦环状聚合环状聚合聚合形成环状，有环对称性聚合形成环状，有环对称性第十一页，讲稿共一百四十三页哦n螺旋聚合体螺旋聚合体n聚合体呈螺旋状，例如聚合体呈螺旋状，例如n烟草花叶病毒的壳体蛋白，每圈烟草花叶病毒的壳体蛋白，每圈16.316.3个亚基，个亚基，每个亚基分子量每个亚基分子量13.50013.500
6、，螺距，螺距2.5nm2.5nm，长度，长度300nm300nm，由，由21302130个亚基组成。个亚基组成。第十二页，讲稿共一百四十三页哦第十三页，讲稿共一百四十三页哦肌肉的肌肉的F-F-肌动蛋白是双股螺旋，肌动蛋白是双股螺旋，每圈含每圈含1313个单体，螺距个单体，螺距70nm70nm，单体呈球状。，单体呈球状。第十四页，讲稿共一百四十三页哦第十五页，讲稿共一百四十三页哦n球状聚合体球状聚合体n由许多球状亚基相互聚合组成空心的球体由许多球状亚基相互聚合组成空心的球体n蛋白质分子或亚基之间的聚合有一定基础，即聚合部位蛋白质分子或亚基之间的聚合有一定基础，即聚合部位一定是互补的；一定是互补的
7、；n在聚合时，为了达到一定程度的互补，还要发生单体之间的在聚合时，为了达到一定程度的互补，还要发生单体之间的构象变化（类似与酶与底物相互作用）。构象变化（类似与酶与底物相互作用）。n许多蛋白质的生物学功能与其聚合或解离关系密切。许多蛋白质的生物学功能与其聚合或解离关系密切。第十六页，讲稿共一百四十三页哦第十七页，讲稿共一百四十三页哦n例如，鸡肝乙酰例如，鸡肝乙酰CoACoA羧化酶单体无催化活性，分子量羧化酶单体无催化活性，分子量410,000410,000。加入柠檬酸或磷酸，可引起单体聚合，。加入柠檬酸或磷酸，可引起单体聚合，生成有催化活性的多聚体，分子量生成有催化活性的多聚体，分子量4 41
8、01010106 6n若除去活化剂，加入丙二酰若除去活化剂，加入丙二酰CoACoA或软酯酰或软酯酰CoACoA，则引起，则引起该酶解聚，丧失活力。该酶解聚，丧失活力。第十八页，讲稿共一百四十三页哦第十九页，讲稿共一百四十三页哦（四）分子识别的物理基础（四）分子识别的物理基础n概述概述n识别可分为三个阶段，即扩散、接触并形成化学键。识别可分为三个阶段，即扩散、接触并形成化学键。n扩散扩散n分子热运动引起的由高浓度向低浓度的运动，方向不定，扩散分子热运动引起的由高浓度向低浓度的运动，方向不定，扩散平均距离与时间的平方根相关。平均距离与时间的平方根相关。n对小分子，扩散是一种有效的运动方向；对于大分
9、子，受共存的其对小分子，扩散是一种有效的运动方向；对于大分子，受共存的其它大分子的频繁碰撞而阻滞，扩散速率极小。它大分子的频繁碰撞而阻滞，扩散速率极小。第二十页，讲稿共一百四十三页哦n细胞内发生化学反应的速率极快，一个酶分子平均每秒可催化细胞内发生化学反应的速率极快，一个酶分子平均每秒可催化10001000次反应，分子运动须十分迅速才能满足。次反应，分子运动须十分迅速才能满足。n分子的运动分为三类，即移动运动（从一个位置移动到另一位置）；分子的运动分为三类，即移动运动（从一个位置移动到另一位置）；振动（共价连接的原子相对另一原子的快速往复运动）；旋转。振动（共价连接的原子相对另一原子的快速往复
10、运动）；旋转。n快速分光技术发现：球蛋白每秒绕其轴心作大约快速分光技术发现：球蛋白每秒绕其轴心作大约10106 6次翻滚和旋转次翻滚和旋转（实际是构象变化）。（实际是构象变化）。n运动导致的扩散碰撞速率与扩散分子的浓度成正比。运动导致的扩散碰撞速率与扩散分子的浓度成正比。第二十一页，讲稿共一百四十三页哦分子识别的动力学分子识别的动力学n通过扩散，分子间发生碰撞并形成复合物的过程是可逆的，通过扩散，分子间发生碰撞并形成复合物的过程是可逆的，即结合和解离同时存在，直至达到动态平衡。即结合和解离同时存在，直至达到动态平衡。第二十二页，讲稿共一百四十三页哦n结合速率结合速率=K=KononABAB，解
11、离速率，解离速率=K=KoffoffABAB。达到平衡时，两者相。达到平衡时，两者相等，所以等，所以nK Keqeq为平衡常数，又称亲和常数。亲和常数与结合力反相关，为平衡常数，又称亲和常数。亲和常数与结合力反相关，生物体系的亲和常数一般在生物体系的亲和常数一般在10103 3-10-101212mol/Lmol/L之间，对应的结合能在之间，对应的结合能在17-71KJ/mol17-71KJ/mol，大约有，大约有4-174-17个氢键。个氢键。第二十三页，讲稿共一百四十三页哦分子识别的特征分子识别的特征n专一性作用专一性作用n包括；包括；n酶与底物酶与底物n抗原与抗体抗原与抗体n受体与配体受
12、体与配体n蛋白质与糖链蛋白质与糖链n蛋白质与核酸（多肽链与碱基的直接接触；碱性氨基酸与戊糖骨架蛋白质与核酸（多肽链与碱基的直接接触；碱性氨基酸与戊糖骨架的电荷联系）。的电荷联系）。第二十四页，讲稿共一百四十三页哦n通过通过DNA-DNA-蛋白质相互作用分析，发现了多种结合特异蛋白质相互作用分析，发现了多种结合特异DNADNA序列的蛋白序列的蛋白质结构单元，最常见的是锌指结构，它存在于调节蛋白、质结构单元，最常见的是锌指结构，它存在于调节蛋白、DNADNA和和RNARNA结合蛋白中。结合蛋白中。n锌指结构指至少由三个以上不同结构的、由锌离子稳定的、锌指结构指至少由三个以上不同结构的、由锌离子稳定
13、的、超小结构域组成的蛋白质单元，该单元与超小结构域组成的蛋白质单元，该单元与DNADNA的大沟主要通过的大沟主要通过三个碱基对作用，三个碱基对作用，而锌指结构的连接区则悬于大沟之上，不直接参而锌指结构的连接区则悬于大沟之上，不直接参与与与与DNADNA的结合。的结合。第二十五页，讲稿共一百四十三页哦第二十六页，讲稿共一百四十三页哦第二十七页，讲稿共一百四十三页哦第二十八页，讲稿共一百四十三页哦（四）分子识别过程中的高级结构变化（四）分子识别过程中的高级结构变化n诱导契合学说诱导契合学说第二十九页，讲稿共一百四十三页哦（五）分子识别过程的连续和协调性（五）分子识别过程的连续和协调性n表现在协同完
14、成一个系列代谢反应如图表现在协同完成一个系列代谢反应如图第三十页，讲稿共一百四十三页哦肾上腺素调节糖代谢的过程肾上腺素调节糖代谢的过程第三十一页，讲稿共一百四十三页哦第三十二页，讲稿共一百四十三页哦第二节第二节 分子识别的化学基础分子识别的化学基础n从本质上讲，分子识别是在特异的空间通从本质上讲，分子识别是在特异的空间通过化学键实现的。一般将这种化学作用分过化学键实现的。一般将这种化学作用分成两大类，即强相互作用（共价键）和弱成两大类，即强相互作用（共价键）和弱相互作用（分子间力）。相互作用（分子间力）。第三十三页，讲稿共一百四十三页哦（一）相互作用的化学键（一）相互作用的化学键 键型键型相互
15、作用能相互作用能（KJ/molKJ/mol）实例实例 共价键共价键16.8-46216.8-462R-CHR-CH3 3-OH-OH非非共共价价键键加强离子键加强离子键离子键离子键离子离子-偶极偶极偶极偶极-偶极偶极氢键氢键电荷转移电荷转移疏水作用疏水作用范德华力范德华力约约4242约约2121约约4.2-29.44.2-29.4约约4.2-29.44.2-29.4约约4.2-29.44.2-29.4约约4.24.2约约4.2约约2.1-4.2第三十四页，讲稿共一百四十三页哦共价键结合共价键结合n共价键是有机分子之间最强的作用力，许多底物与受体、药共价键是有机分子之间最强的作用力，许多底物与受
16、体、药物与靶的作用是通过该化学键实现的。物与靶的作用是通过该化学键实现的。n如如-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第三十五页，讲稿共一百四十三页哦第三十六页，讲稿共一百四十三页哦第三十七页，讲稿共一百四十三页哦第三十八页，讲稿共一百四十三页哦第三十九页，讲稿共一百四十三页哦离子键离子键第四十页，讲稿共一百四十三页哦第四十一页，讲稿共一百四十三页哦离子离子-偶极和偶极偶极和偶极-偶极相互作用偶极相互作用n药物和受体分子，由于碳和其它原子（如药物和受体分子，由于碳和其它原子（如N,ON,O等）间电负性的差等）间电负性的差异，导致电子不对称分布，产生电子偶极。例如带有部分正、异，导致电子不对称分布，产生
17、电子偶极。例如带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团。负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团。第四十二页，讲稿共一百四十三页哦n这些电荷分布不均匀的基团，可以与带相反电荷的基这些电荷分布不均匀的基团，可以与带相反电荷的基团形成相互作用，即偶极团形成相互作用，即偶极-离子相互作用；偶极离子相互作用；偶极-偶极偶极间相互作用；前者比范德华力强，后者与范德华力相间相互作用；前者比范德华力强，后者与范德华力相当。当。n这种作用常在药物与受体之间出现。例如局部麻醉药这种作用常在药物与受体之间出现。例如局部麻醉药狄布卡因，解痉药阿托品和乙酰胆碱与各自的受体相狄布卡因，解痉药阿托品和乙酰胆碱
18、与各自的受体相互作用（后图）互作用（后图）第四十三页，讲稿共一百四十三页哦第四十四页，讲稿共一百四十三页哦氢键相互作用氢键相互作用n氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方面有着特殊的重要作用。面有着特殊的重要作用。n在给定的氢键中（在给定的氢键中（X-HY)X-HY)，氢原子一方面与供体原子保持，氢原子一方面与供体原子保持共价连接，另一方面，则与受体原子以离子化的方式结合，可共价连接，另一方面，则与受体原子以离子化的方式结合，可以看成是偶极以看成是偶极-偶极键的一种特例，偶极键的一种特例，H H原子作为一个偶极的正原子作为一
19、个偶极的正极端。极端。第四十五页，讲稿共一百四十三页哦第四十六页，讲稿共一百四十三页哦第四十七页，讲稿共一百四十三页哦n生物体系中最常见的氢键发生在羟基（生物体系中最常见的氢键发生在羟基（-OH-OH）和氨基（）和氨基（-NH-NH2 2)之间，之间，其稳定性递减次序是：其稳定性递减次序是：nOHNOHNOXO OXO NHN-NHO.NHN-NHO.n氢键既可以发生在分子间，也可以发生在分子内。氢键既可以发生在分子间，也可以发生在分子内。分类分类OH/cm-3R（OO)/nm实例实例弱氢键弱氢键中强氢键中强氢键强氢键强氢键32002800-3100700-27000.270.26-0.270
20、.24-0.27H2OR-OH(醇、酚、羧酸醇、酚、羧酸）MH(RCOO)2(酸盐）酸盐）第四十八页，讲稿共一百四十三页哦n单个氢键较弱，多重氢键可大大增强稳定性。单个氢键较弱，多重氢键可大大增强稳定性。n氢键使氢键使DNADNA碱基配对，使蛋白质形成二级结构。蛋白碱基配对，使蛋白质形成二级结构。蛋白质分子暴露的质子供质分子暴露的质子供-受体基团，可与药物分子的质子受体基团，可与药物分子的质子受受-供体基团相互作用。供体基团相互作用。n而药物上的而药物上的-OH-COOH-CO-NH-OH-COOH-CO-NH2 2和和-SH-SH基团，可通过基团，可通过氢键有效地与受体结合。氢键有效地与受体
21、结合。第四十九页，讲稿共一百四十三页哦芳香氢键芳香氢键(平面氢键）平面氢键）n芳环的电子云作为质子受体与一个质子供体所芳环的电子云作为质子受体与一个质子供体所形成的氢键，通常是在酰胺和芳环形成氢键。形成的氢键，通常是在酰胺和芳环形成氢键。n这种氢键在序列特异的蛋白质这种氢键在序列特异的蛋白质-DNA-DNA相互作用相互作用中能代替普通氢键的功能。中能代替普通氢键的功能。第五十页，讲稿共一百四十三页哦电荷转移电荷转移n在给电子分子和受电子分子间，由电荷转移产生的静在给电子分子和受电子分子间，由电荷转移产生的静电引力形成复合物。这种复合物的相互作用常发生于电引力形成复合物。这种复合物的相互作用常发
22、生于药物和受体间。一般的情况是，药物的生物活性中心药物和受体间。一般的情况是，药物的生物活性中心电子密度低，构成了和电子云密度高的受体成键的基电子密度低，构成了和电子云密度高的受体成键的基础，酶的富电子区域则与抑制剂的缺电子区域形成相础，酶的富电子区域则与抑制剂的缺电子区域形成相互作用。互作用。第五十一页，讲稿共一百四十三页哦第五十二页，讲稿共一百四十三页哦疏水相互作用疏水相互作用n是疏水基团聚集所产生的能量效应和熵效应。是疏水基团聚集所产生的能量效应和熵效应。n例如，体液中游离存在的药物和受体，其分子表面、包括非极性部例如，体液中游离存在的药物和受体，其分子表面、包括非极性部位均处于水合状态
23、，当两者位均处于水合状态，当两者邻近邻近结合时，非极性部分的水分子结合时，非极性部分的水分子被排斥，导致体系的混乱度增加，即熵增加。随着这种特异结合完被排斥，导致体系的混乱度增加，即熵增加。随着这种特异结合完成，该非极性分区域稳定化，熵变值减少。成，该非极性分区域稳定化，熵变值减少。n疏水相互作用对于形成药物疏水相互作用对于形成药物-受体复合物非常重要。受体复合物非常重要。n蛋白质分子内也形成分子内疏水键、疏水腔或疏水缝隙，稳定其蛋白质分子内也形成分子内疏水键、疏水腔或疏水缝隙，稳定其空间构象。空间构象。第五十三页，讲稿共一百四十三页哦鸽肝二氢叶酸酶与碳氢化合物取代基杂环鸽肝二氢叶酸酶与碳氢化
24、合物取代基杂环间的疏水作用间的疏水作用第五十四页，讲稿共一百四十三页哦第五十五页，讲稿共一百四十三页哦第五十六页，讲稿共一百四十三页哦范德华引力范德华引力n是原子核吸引另一原子核外电子产生的作用力，非特异性，强是原子核吸引另一原子核外电子产生的作用力，非特异性，强度低且与原子间距离密切相关（度低且与原子间距离密切相关（0.4-0.6nm0.4-0.6nm）。）。n包括色散力、静电力、诱导力。包括色散力、静电力、诱导力。n通过多原子间的相互作用发挥一定作用。通过多原子间的相互作用发挥一定作用。第五十七页，讲稿共一百四十三页哦螯合作用螯合作用n供电子基团与金属离子结合并形成环状结构的化合物；供电供
25、电子基团与金属离子结合并形成环状结构的化合物；供电子体为配位体（主要是子体为配位体（主要是N N、O O、S S）,最稳定的螯合环为五元或六元最稳定的螯合环为五元或六元环，含硫的四元环也较稳定。环，含硫的四元环也较稳定。n体内的配位体有氨基酸、核酸、蛋白质及有机酸等，螯合的离体内的配位体有氨基酸、核酸、蛋白质及有机酸等，螯合的离子一般是子一般是Fe,Mg,Ca,Zn,CoFe,Mg,Ca,Zn,Co等，作为蛋白质辅助因子。等，作为蛋白质辅助因子。n与金属离子的螯合可达到解毒作用，但有的也有毒性。与金属离子的螯合可达到解毒作用，但有的也有毒性。第五十八页，讲稿共一百四十三页哦青霉胺与青霉胺与Cu
26、Cu的螯合物的螯合物第五十九页，讲稿共一百四十三页哦8-8-羟基喹宁羟基喹宁-Fe-Fe螯合物螯合物第六十页，讲稿共一百四十三页哦第六十一页，讲稿共一百四十三页哦（二）分子识别中的立体化学因素（二）分子识别中的立体化学因素n几何异构几何异构n由于双键或脂环等刚性或半刚性结构导致的顺（由于双键或脂环等刚性或半刚性结构导致的顺（Z)Z)反（反（E E）异构现象称）异构现象称为为几何异构几何异构。第六十二页，讲稿共一百四十三页哦n几何异构体中官能团分布与受体药效基团排列相差极大，相互作几何异构体中官能团分布与受体药效基团排列相差极大，相互作用受到影响，理化和生物活性也都有较大差别。用受到影响，理化和
27、生物活性也都有较大差别。n例如，（例如，（Z)-Z)-和（和（E)-E)-己烯雌酚的立体结构和生物活性相差甚远。己烯雌酚的立体结构和生物活性相差甚远。第六十三页，讲稿共一百四十三页哦n反式泰尔酚比其顺式结构异构体的活性强反式泰尔酚比其顺式结构异构体的活性强5-405-40倍。倍。第六十四页，讲稿共一百四十三页哦桂皮酰胺类药物桂皮酰胺类药物n反式反式-抗惊；顺式抗惊；顺式-致惊，中枢兴奋。致惊，中枢兴奋。第六十五页，讲稿共一百四十三页哦光学异构光学异构分子中原子或基团的排列方式不同形成的异构体，有镜像关系，分子中原子或基团的排列方式不同形成的异构体，有镜像关系，除旋光外，理化性质极相似，生物活性
28、的差异主要由受体的选择除旋光外，理化性质极相似，生物活性的差异主要由受体的选择性表现。性表现。第六十六页，讲稿共一百四十三页哦S-(+)S-(+)氟苯丙胺抑制食欲，氟苯丙胺抑制食欲，R-(-)R-(-)无无第六十七页，讲稿共一百四十三页哦麻黄碱：血管收缩；伪麻黄碱：支气管扩张。麻黄碱：血管收缩；伪麻黄碱：支气管扩张。第六十八页，讲稿共一百四十三页哦扑尔敏（扑尔敏（+）-异构体比（异构体比（-）-异构体活性强异构体活性强第六十九页，讲稿共一百四十三页哦n肾上腺素与其受体形成三部分结合，分别是氨基；苯环及两个肾上腺素与其受体形成三部分结合，分别是氨基；苯环及两个酚羟基；侧链醇羟基。酚羟基；侧链醇羟
29、基。D-(-)-D-(-)-肾上腺素的血管收缩作用是肾上腺素的血管收缩作用是L-L-(+)-(+)-异构体的异构体的2020倍倍第七十页，讲稿共一百四十三页哦手性碳原子的数量与光学异构体药物的活性密切相关，例如氯霉手性碳原子的数量与光学异构体药物的活性密切相关，例如氯霉素有素有4 4个光学异构体，只有（个光学异构体，只有（-）(1R;2S)(1R;2S)有显著抗菌活性有显著抗菌活性第七十一页，讲稿共一百四十三页哦构象异构构象异构n分子内各原子及基团因单键旋转导致的空间结构称构象，实际上分子内各原子及基团因单键旋转导致的空间结构称构象，实际上大分子的构象有限，即存在优势构象。大分子的构象有限，即
30、存在优势构象。能为受体识别并与受体结构能为受体识别并与受体结构互补的构象，能产生特定的药理效应。互补的构象，能产生特定的药理效应。n药物的构象直接影响与受体的结合及生理活性。构象对药效的影药物的构象直接影响与受体的结合及生理活性。构象对药效的影响方式多种多种多样，有的只能以一种构象与受体结合发挥药效，响方式多种多种多样，有的只能以一种构象与受体结合发挥药效，如多巴胺；有的则可以多种构象发挥作用，如组胺，以反式作用如多巴胺；有的则可以多种构象发挥作用，如组胺，以反式作用于于H H1 1受体；以扭曲式作用于受体；以扭曲式作用于H H2 2受体；甚至有的以不同的构象产受体；甚至有的以不同的构象产生不
31、同的生理作用。生不同的生理作用。第七十二页，讲稿共一百四十三页哦多巴胺和阿扑吗啡均作用于多巴胺受体，研究发现，对位交叉式多巴胺和阿扑吗啡均作用于多巴胺受体，研究发现，对位交叉式是其优势构象，须多巴胺的是其优势构象，须多巴胺的N N与与O O4 4的距离为的距离为0.78nm0.78nm才能有最大活性。才能有最大活性。10-10-羟基阿扑吗啡也有此距离，所以有活性，而羟基阿扑吗啡也有此距离，所以有活性，而1111，1010，1111二甲氧基二甲氧基衍生物等均无活性。衍生物等均无活性。第七十三页，讲稿共一百四十三页哦第四节第四节 超分子化学与分子识别超分子化学与分子识别n超分子化学是研究分子间通过
32、非共价作用形成功能体系超分子化学是研究分子间通过非共价作用形成功能体系的科学。超分子体系的成员一般称为受体和作用物（或的科学。超分子体系的成员一般称为受体和作用物（或配体），通常，将小分子称为作用物，如阴、阳离子及配体），通常，将小分子称为作用物，如阴、阳离子及中性小分子。中性小分子。n经过精心设计的超分子体系具有分子识别、能量转换、选经过精心设计的超分子体系具有分子识别、能量转换、选择性催化及物质运输等功能，其中分子识别是超分子功能择性催化及物质运输等功能，其中分子识别是超分子功能的基础。的基础。第七十四页，讲稿共一百四十三页哦（一）环糊精及其衍生物与分子识别（一）环糊精及其衍生物与分子识别
33、n环糊精（环糊精（CD)CD)分子由分子由D-D-吡喃葡萄糖通过吡喃葡萄糖通过1 1，4 4糖苷键连接成的环糖苷键连接成的环状结构，分别为状结构，分别为、-环糊精，环糊精，环糊精的空腔内侧有两环糊精的空腔内侧有两圈氢原子及一圈糖，此处糖的氧原子处于圈氢原子及一圈糖，此处糖的氧原子处于C-HC-H键屏蔽下，具键屏蔽下，具有疏水性；外侧边框由于羟基聚集呈亲水性。有疏水性；外侧边框由于羟基聚集呈亲水性。n位于位于CDCD窄口端，指向环外面的伯羟基称为第一面羟基，位于宽窄口端，指向环外面的伯羟基称为第一面羟基，位于宽口处的为仲羟基，称为第二面羟基，第二面羟基有顺时针和逆口处的为仲羟基，称为第二面羟基，
34、第二面羟基有顺时针和逆时针两种指向，该结构可在手性手性化合物的识别起作用。时针两种指向，该结构可在手性手性化合物的识别起作用。第七十五页，讲稿共一百四十三页哦第七十六页，讲稿共一百四十三页哦第七十七页，讲稿共一百四十三页哦环糊精在分子识别中的应用环糊精在分子识别中的应用n环糊精的空腔与尺寸适宜的手性化合物形成包合物，环糊精的空腔与尺寸适宜的手性化合物形成包合物，两者间的分子识别即相互作用。作为环状主体分子，两者间的分子识别即相互作用。作为环状主体分子，对客体的识别有内识别，作用力主要有范德华力，疏对客体的识别有内识别，作用力主要有范德华力，疏水作用力，色散力等；外识别，作用力主要是氢键。水作用
35、力，色散力等；外识别，作用力主要是氢键。环糊精的这种分子识别作用可应用于分析分离、医药、环糊精的这种分子识别作用可应用于分析分离、医药、模拟酶等许多领域。模拟酶等许多领域。第七十八页，讲稿共一百四十三页哦分子识别分子识别第七十九页，讲稿共一百四十三页哦n自组装自组装第八十页，讲稿共一百四十三页哦模拟酶功能模拟酶功能n许多研究发现，环糊精的疏水空腔可包一些酶的底物；许多研究发现，环糊精的疏水空腔可包一些酶的底物；表面亲水性羟基具有孤电子对，也可传递质子。前者相表面亲水性羟基具有孤电子对，也可传递质子。前者相当于酶与底物的结合中心，后者则相当于酶的催化中心。当于酶与底物的结合中心，后者则相当于酶的
36、催化中心。因此，成为模拟研究酶的重要载体之一。通过修饰环糊因此，成为模拟研究酶的重要载体之一。通过修饰环糊精，改善其结构和理化性质，可构筑成不同类型的模拟精，改善其结构和理化性质，可构筑成不同类型的模拟酶。酶。第八十一页，讲稿共一百四十三页哦用环糊精母体设计的水解酶使乙酰对硝基苯酯水解速度增加用环糊精母体设计的水解酶使乙酰对硝基苯酯水解速度增加900900倍，倍，磷酸对硝基苯酯水解速度增加磷酸对硝基苯酯水解速度增加2900-37002900-3700倍倍第八十二页，讲稿共一百四十三页哦第八十三页，讲稿共一百四十三页哦第八十四页，讲稿共一百四十三页哦第八十五页，讲稿共一百四十三页哦第八十六页，讲
37、稿共一百四十三页哦（二）杯芳烃与分子识别（二）杯芳烃与分子识别n杯芳烃是由苯酚与甲醛经缩合反应生成的一类环状低聚物，其命杯芳烃是由苯酚与甲醛经缩合反应生成的一类环状低聚物，其命名习惯写成名习惯写成杯杯nn芳烃芳烃。例如对位由叔丁基取代的环状四聚体。例如对位由叔丁基取代的环状四聚体可写为可写为对叔丁基杯对叔丁基杯44芳烃（芳烃（）第八十七页，讲稿共一百四十三页哦第八十八页，讲稿共一百四十三页哦合成及修饰合成及修饰第八十九页，讲稿共一百四十三页哦杯芳烃的特征：杯芳烃的特征：n具有由亚甲基相连的苯环所构成的空腔；具有由亚甲基相连的苯环所构成的空腔；n有易于导入官能团或用于催化反应的酚羟基；有易于导入
38、官能团或用于催化反应的酚羟基；n有可利用芳香族置换反应进行化学修饰的苯环；有可利用芳香族置换反应进行化学修饰的苯环；通过引入适当取代基，构象能够发生变化，可固定通过引入适当取代基，构象能够发生变化，可固定所需各种构型。所需各种构型。第九十页，讲稿共一百四十三页哦杯芳烃可作为酶模拟物发挥离子载体、分子识别和酶催化等功杯芳烃可作为酶模拟物发挥离子载体、分子识别和酶催化等功能，是继环糊精、冠醚之后的第三类新型主体化合物能，是继环糊精、冠醚之后的第三类新型主体化合物第九十一页，讲稿共一百四十三页哦第九十二页，讲稿共一百四十三页哦分子识别作用分子识别作用n在杯芳烃上引入酯基、酰胺基、羧基和冠醚等，构成人
39、工受体，在杯芳烃上引入酯基、酰胺基、羧基和冠醚等，构成人工受体，可识别各类金属离子，形成稳定配合物，并显示出独特的性能。可识别各类金属离子，形成稳定配合物，并显示出独特的性能。n例如与例如与NaNa+形成形成1 1：1 1配合物配合物第九十三页，讲稿共一百四十三页哦第九十四页，讲稿共一百四十三页哦第九十五页，讲稿共一百四十三页哦第九十六页，讲稿共一百四十三页哦第五节化学物质与核酸的相互作用第五节化学物质与核酸的相互作用n许多分子能与核酸发生相互作用，或干扰其模板功许多分子能与核酸发生相互作用，或干扰其模板功能，或是使其断链，影响其调控和表达。小分子与能，或是使其断链，影响其调控和表达。小分子与
40、核酸的作用，既可作为生物探针，研究其结构与功核酸的作用，既可作为生物探针，研究其结构与功能，还可作为药物，探测细胞癌变或攻击癌的核酸能，还可作为药物，探测细胞癌变或攻击癌的核酸靶。因此，小分子化合物与核酸的特异性相互作用靶。因此，小分子化合物与核酸的特异性相互作用研究有重要学术和应用价值。研究有重要学术和应用价值。第九十七页，讲稿共一百四十三页哦(一）与核酸特异相互作用的小分子一）与核酸特异相互作用的小分子n主要有诱变剂和化学致癌物，多为芳香族烃，入苯并芘等。主要有诱变剂和化学致癌物，多为芳香族烃，入苯并芘等。n化学治疗剂，例如特别是抗肿瘤、抗病毒药物，入顺化学治疗剂，例如特别是抗肿瘤、抗病毒
41、药物，入顺铂、多柔比星。铂、多柔比星。n可作为核酸检测探针，荧光探针、电化学探针，哑啶、可作为核酸检测探针，荧光探针、电化学探针，哑啶、噻吩嗪、喹啉类及金属卟啉类分子。噻吩嗪、喹啉类及金属卟啉类分子。第九十八页，讲稿共一百四十三页哦（二）化学物质的致突变作用（二）化学物质的致突变作用n生命体系的遗传关系一般是：生命体系的遗传关系一般是：DNADNA的变化导致的变化导致DNADNA、mRNAmRNA等变化，引起遗传形状改变。等变化，引起遗传形状改变。DNADNA的变化可能是碱基种类的变化、或是碱基顺序的变化可能是碱基种类的变化、或是碱基顺序的变化，的变化，DNADNA顺序的变化产生基因突变。基因
42、突变是遗传顺序的变化产生基因突变。基因突变是遗传物质的分子水平变化，包括碱基置换、移码、损伤等类型。物质的分子水平变化，包括碱基置换、移码、损伤等类型。第九十九页，讲稿共一百四十三页哦基因突变基因突变 指基因指基因DNADNA序列改变导致的子代遗传信息变化。从化学序列改变导致的子代遗传信息变化。从化学角度讲涉及到少数碱基的置换、缺失或插入。角度讲涉及到少数碱基的置换、缺失或插入。n碱基置换碱基置换nDNADNA中某一碱基被另一碱基所置换引起的遗传变异。中某一碱基被另一碱基所置换引起的遗传变异。n包括包括n转换：转换：即即DNADNA链中的嘌呤被嘌呤或是嘧啶被嘧啶所置换；链中的嘌呤被嘌呤或是嘧啶
43、被嘧啶所置换；n颠换颠换：嘌呤被嘧啶：嘌呤被嘧啶,或是嘧啶被嘌呤所置换。或是嘧啶被嘌呤所置换。第一百页，讲稿共一百四十三页哦引起置换的诱变剂引起置换的诱变剂n定义：可直接与核酸碱基发生化学反应的诱变剂，在体定义：可直接与核酸碱基发生化学反应的诱变剂，在体内和离体时均有作用。内和离体时均有作用。n诱变剂种类多，例如亚硝酸、羟胺和各种烷化剂（硫酸诱变剂种类多，例如亚硝酸、羟胺和各种烷化剂（硫酸二乙酯，甲基磺酸乙酯，二乙酯，甲基磺酸乙酯，N-N-甲基甲基-N-N硝基硝基-N-N-亚硝基亚硝基胍，胍，N-N-甲基甲基-N-N-亚硝基脲，乙烯亚胺，环氧乙酸，氮亚硝基脲，乙烯亚胺，环氧乙酸，氮芥）等。芥）
44、等。第一百零一页，讲稿共一百四十三页哦n作用：它们可与核苷酸发生化学反应，从而引起作用：它们可与核苷酸发生化学反应，从而引起DNADNA复制复制时碱基配对的时碱基配对的转换转换，并在细胞分裂过程中使细胞发生变异。，并在细胞分裂过程中使细胞发生变异。q羟胺只引起羟胺只引起GCA:TGCA:T，q其余都是可使其余都是可使GC=A:TGC=A:T发生互变。发生互变。q能引起能引起颠换颠换的诱变剂很少，只是部分烷化剂才有此功的诱变剂很少，只是部分烷化剂才有此功能（参见下表）。能（参见下表）。第一百零二页，讲稿共一百四十三页哦若干诱变剂的作用机制及诱变功能若干诱变剂的作用机制及诱变功能n诱变因素诱变因素
45、在在DNADNA上的初级效应上的初级效应 遗传效应遗传效应n碱基类似物碱基类似物 掺入作用掺入作用 T=GCT=GC双向转换双向转换n 羟羟 胺胺 与胞嘧啶起反应与胞嘧啶起反应 GCATGCAT的转换的转换n 亚硝酸亚硝酸 A A、G G、C C的氧化脱氨作用的氧化脱氨作用AT=GCAT=GC双向转换双向转换n 交交 联联 缺失缺失n 烷化剂烷化剂 烷化碱基（主要是烷化碱基（主要是G G）AT=GCAT=GC双向转换双向转换n 烷化磷酸基烷化磷酸基 ATTAATTA的颠换的颠换n 丧失烷化的嘌呤丧失烷化的嘌呤 GCCGGCCG的颠换的颠换n 糖糖-磷酸骨架的断裂磷酸骨架的断裂 巨大损伤巨大损伤
46、第一百零三页，讲稿共一百四十三页哦根据化学诱变剂对根据化学诱变剂对DNADNA作用方式，作用方式，分为以下几大类分为以下几大类n烷化剂类烷化剂类n这是一类能与一个或几个核酸碱基发生化学反应，从而这是一类能与一个或几个核酸碱基发生化学反应，从而引起引起DNADNA复制时碱基配对转换而发生遗传变异的化学物复制时碱基配对转换而发生遗传变异的化学物质。主要的有质。主要的有（见后）（见后）第一百零四页，讲稿共一百四十三页哦第一百零五页，讲稿共一百四十三页哦n诱变原理诱变原理n诱变剂的活性烷基，能够攻击诱变剂的活性烷基，能够攻击DNADNA分子中电子云密度极高的分子中电子云密度极高的位点，取代氢原子。位点
47、，取代氢原子。DNADNA中最可能的烷化点是鸟嘌呤的中最可能的烷化点是鸟嘌呤的N7N7、N3N3位，位，胞嘧啶的胞嘧啶的N3N3位等。位等。n取代导致的效果是分子量增大，与核糖的结合链容易水解取代导致的效果是分子量增大，与核糖的结合链容易水解而脱落，形成缺口。修复时易发生错配，引起遗传密码子而脱落，形成缺口。修复时易发生错配，引起遗传密码子改变改变-基因突变。基因突变。第一百零六页，讲稿共一百四十三页哦nG G在正常情况下是酮式，与胞嘧啶在正常情况下是酮式，与胞嘧啶C C配对，烷基化的配对，烷基化的G G常以烯醇式存在，常以烯醇式存在，该形式的该形式的G G不能再与不能再与C C配对，而与配对
48、，而与T T错误配对。错误配对。第一百零七页，讲稿共一百四十三页哦第一百零八页，讲稿共一百四十三页哦碱基类似物诱变剂碱基类似物诱变剂n类似天然碱基，渗入到类似天然碱基，渗入到DNADNA分子中引起变异。分子中引起变异。n例如例如5-5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU5-BU）,5-,5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，5-5-氨基尿嘧啶，氨基尿嘧啶，2-2-氨基嘌呤氨基嘌呤6-6-氯嘌呤，氯嘌呤，8-8-氮嘌呤。氮嘌呤。n主要产生复制错误和渗入错误，造成碱基对的转换，可回复主要产生复制错误和渗入错误，造成碱基对的转换，可回复突变。突变。n5-5-溴尿嘧啶的酮式与鸟嘌呤配对，烯醇式则与胸腺嘧啶配对。溴尿嘧啶的
49、酮式与鸟嘌呤配对，烯醇式则与胸腺嘧啶配对。第一百零九页，讲稿共一百四十三页哦第一百一十页，讲稿共一百四十三页哦移码诱变剂移码诱变剂n嵌入嵌入DNADNA单链的碱基之间或单链的碱基之间或DNADNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称嵌入剂。间，称嵌入剂。n通常为多环平面结构，其长度为通常为多环平面结构，其长度为0.68nm0.68nm，恰好是，恰好是DNADNA单链相邻碱单链相邻碱基距离的基距离的2 2倍。倍。n如果该物质嵌入到新合成的互补链上，就会减少如果该物质嵌入到新合成的互补链上，就会减少1 1个碱基；如果嵌入个碱基；如果嵌入到模板链的两碱基之间，就会时互补链插
50、入一个多余的碱基。两到模板链的两碱基之间，就会时互补链插入一个多余的碱基。两者均造成移码。者均造成移码。第一百一十一页，讲稿共一百四十三页哦第一百一十二页，讲稿共一百四十三页哦第一百一十三页，讲稿共一百四十三页哦n移码诱变剂包括吖啶黄，吖啶橙等吖啶类移码诱变剂包括吖啶黄，吖啶橙等吖啶类化合物。该类化合物插入到化合物。该类化合物插入到DNADNA双螺旋的邻双螺旋的邻近碱基之间，使近碱基之间，使DNADNA链拉长，距离由链拉长，距离由0.340.34增大增大到到0.68nm0.68nm，既可能造成，既可能造成DNADNA链上碱基的添加或链上碱基的添加或缺失，导致突变。缺失，导致突变。第一百一十四页