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1、基于网络药理学分析黄芪和枸杞子在糖尿病视网膜病变中的作用暨RIG-I与糖尿病视网膜病变的相关性博士研究生：指导教师：摘 要糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病并发症中较为恶劣的一种，会使患者的视力受到较大的影响，玻璃体会存在积血症状，甚至有可能使患者的视网膜牵拉性脱离，使患者完全失去实力。在生活水平日益提高的今天，DR却越来越常见，这种情况使许多眼科专家对其进行了深入的探讨。本文主要有两个内容，文献综述，网络药理学和实验成果。其中前者在收集整合相关领域研究成果的基础上，全面详细地介绍了中医学治疗DR方法的演进，具体内容有：截至目前业内专家对DR发病原理的
2、介绍，治疗DR的实战经验和改进建议，并论述现代医学对于中药对DR治疗机制的研究进展，包括不同单药以及不同中药复方治疗DR的机制研究。网络药理学部分利用网络药理学及国家专利公布公告网站揭示DR新药研发的规律及黄芪和枸杞子在DR中的作用机制。借助国家专利数据库得到使用率高于同类的中药，进而借助中药系统药理学数据库(TCMSP)获得黄芪和枸杞子的化学成分及其潜在靶标。使用DrugBank数据库、OMIM数据库、DisGeNET数据库、NCBI Gene数据库、GeneCard数据库收集与DR相关的靶基因。利用String数据库分别建立了DR-黄芪、DR-枸杞子共同目标蛋白相互作用网络。通过基因本体论
3、(GO)和京都基因基因组百科全书(KEGG)通路富集分析，进一步探讨黄芪、枸杞子治疗DR的机制及治疗效果。利用Cytosscape软件构建活性组分-作用靶标和蛋白-蛋白质相互作用(PPI)网络的网络图。结果显示从国家专利数据库中筛选出49项治疗DR的专利中药复方，最终分析得出黄芪和枸杞子出现频次最高。随后分别从黄芪、枸杞子中筛选出20种和45种有效成分，以及65个和63个已鉴定的与DR的靶点重叠，黄芪和枸杞子的潜在靶点有59个重合的地方。经过具体的研究，发现kaempferol、quercetin、isorhamnetin以及formononetin与AKT1、VEGFA、CASP3、IL-6
4、、NOS 3、PTGS2等靶标具有良好的结合活性。GO富集分析显示这些靶点与不同氧气含量甚至不含氧环境下它的变化、氧气含量变低时它的变化、加入脂多糖时它的变化、活性氧代谢机制、血管的诞生和成熟等存在一定的联系。Kegg通路富集分析提示，黄芪与枸杞子的潜在靶点在AGE-RAGE信号通路，细胞衰老通路富集。实验研究部分利用ELISA对9例行玻璃体切割的PDR患者的玻璃体进行检测，并与行玻璃体切割的黄斑前膜及孔源性视网膜脱离患者比较。旨在观察两组患者RIG-I蛋白差异，为防治DR提供新的诊疗思路。结果显示PDR患者与对照组相比，RIG-I表达增加（P0.05）。随后有利用免疫荧光技术对大鼠视网膜石蜡
5、切片进行检查，糖尿病造模成功后3月视网膜组织切片荧光显著强于正常同月龄大鼠及糖尿病造模成功2月大鼠。研究表明，RIG-I与DR有明显的相关性。关键词：黄芪 枸杞子 糖尿病视网膜病变 网络药理学 RIG-IIIAnalysis of the role of Radix Astragali and Fructus Lycii in DR based on Network PharmacologyThe relationship between RIG-I and DRName:Supervisor:ABSTRACTDiabetic retinopathy (DR) is one of the se
6、rious complications of diabetes. It often leads to decreased vision, visual field defects, vitreous hemorrhage, and even traction retinal detachment and eventually blindness in severe cases. With the improvement of the quality of life, the prevalence of DR continues to increase, which has attracted
7、increasing attention from ophthalmologists.This paper consists of two parts: literature review, network pharmacology and experimental research.The literature review systematically expounds the research process of DR through the collation and analysis of the literature, including the ancient and mode
8、rn doctors discussion on the etiology and pathogenesis, the experience of syndrome differentiation and treatment, and the research on related topical therapies. It also discusses the research progress of modern medicine on the mechanism of traditional Chinese medicine for DR. , Including the study o
9、f the mechanism of different single drugs and different Chinese herbal medicines in the treatment of DR.The network pharmacology part uses network pharmacology and the national patent publication announcement website to reveal the law of DR new drug research and development and the mechanism of acti
10、on of astragalus and wolfberry in DR. The Chinese national patent database is used to screen the most frequently used traditional Chinese medicines, and the chemical components of Astragalus and Lycium barbarum and their potential targets are obtained from the Traditional Chinese Medicine System Pha
11、rmacology Database (TCMSP). Use DrugBank database, OMIM database, DisGeNET database, NCBI Gene database, GeneCard database to collect target genes related to DR. Using the String database, the DR-Astragalus and DR-Lycium barbarum common target protein interaction network were established respectivel
12、y. Through gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genomics (KEGG) pathway enrichment analysis, further explore the mechanism and therapeutic effect of Astragalus and Lycium barbarum in the treatment of DR. Cytosscape software was used to construct a network diagram of the active component-targ
13、et and protein-protein interaction (PPI) network. The results showed that 49 patented Chinese medicine compounds for the treatment of DR were selected from the national patent database. The final analysis showed that Astragalus and Lycium barbarum appeared the most frequently. Subsequently, 20 and 4
14、5 active ingredients were screened from Astragalus and Lycium barbarum respectively, as well as 65 and 63 identified targets that overlap with DR. Astragalus and Lycium barbarum have 59 potential targets that are the same. The network analysis results showed that quercetin, kaempferol, formononetin
15、and isorhamnetin have good binding activity with AKT1, VEGFA, CASP3, IL-6, NOS 3, PTGS2 and other targets. GO enrichment analysis shows that these targets are related to the response to oxygen content, the response to hypoxia, the response to the decrease of oxygen content, the response to lipopolys
16、accharide, the metabolic process and regulation of reactive oxygen species, and the regulation of apoptosis signaling pathways It is related to the regulation of angiogenesis and development. Kegg pathway enrichment analysis indicated that the potential targets of Astragalus and Lycium barbarum were
17、 enriched in AGE-RAGE signaling pathway and cellular senescence pathway.In the experimental research part, the vitreous body of 9 patients with PDR who underwent vitrectomy was tested by ELISA, and compared with patients with pre-macular membrane and rhegmatogenous retinal detachment underwent vitre
18、ctomy. It aims to observe the difference of RIG-I protein between the two groups of patients and provide new diagnosis and treatment ideas for the prevention and treatment of DR. The results showed that the expression of RIG-I increased in PDR patients compared with the control group (P0.05). Later,
19、 immunofluorescence technology was used to examine the paraffin sections of the retina of rats. The fluorescence of the retinal tissue sections in 3 months after the successful model of diabetes was significantly stronger than that of normal rats of the same month and 2 months after the successful m
20、odel of diabetes. Studies have shown that RIG-I has a clear correlation with DR.KEYWORDS:Astragalus;Lycium barbarum;Diabetic retinopathy;Network pharmacology;RIG-Iiii目 录摘要 IABSTRACT i目录 1第一章 文献综述 4第一节 糖尿病视网膜病变的中医研究进展 4 1.1 病名范畴与历史沿革 41.2 病因病机 41.3 病变脏腑 51.4 治疗 61.5 实验研究 81.6 小结 9参考文献 10 第二节 糖尿病视网膜病变
21、现代医学研究进展 142.1 糖尿病视网膜病变的危险因素 142.2 发病机制 162.3 临床表现、诊断及分期 212.4 预防与治疗 222.5 总结 24参考文献 24 第三节 网络药理学的研究 413.1 网络药理学概述 413.2 网络药理学方法 413.3 中医药与网络药理学 443.4 网络药理学在中医药研究中存在问题及其对策 46参考文献 47前言 49第二章 基于网络药理学分析黄芪与枸杞子在糖尿病视网膜病变中的作用 51 第一节 基于国家专利的中药复方调治糖尿病视网膜病变用药规律研究 511.1 材料与方法 511.2 结果 511.3 小结 52 第二节 黄芪和枸杞子化学成
22、分检索和筛选 542.1 材料与方法 542.2 结果 542.3 小结 88 第三节 黄芪和枸杞子活性成分-靶点-糖尿病视网膜病变网络的构建 893.1 材料与方法 893.2 结果 903.3 小结 97 第四节 黄芪和枸杞子活性成分-靶点-糖尿病视网膜病变网络的构建 994.1 材料与方法 994.2 结果 994.3 小结 104 第五节 讨论 105 参考文献 111第三章 RIG-I与糖尿病视网膜病变的相关性 117 第一节 研究背景 117 第二节 材料与方法 118 2.1 研究对象 118 2.2 实验方法 119 第三节 结果 119 3.1 两组患者一般资料比较 119
23、3.2 两组ELISA结果比较 120 3.3 免疫荧光 120 第四节 讨论 121 第五节 小结 121 参考文献 121第一章 文献综述第一节 糖尿病视网膜病变的中医研究进展1.1 病名范畴与历史沿革在古代文献中很早就有关于糖尿病引起的复杂视力障碍的记录，例如，在河间六书消渴总论中有这样的片段，消渴一症会转变为“雀目或内障”。但是，过去没有明确记录该疾病的名称。根据视力障碍和意识情况的严重等级，DR大致属于 “视瞻昏渺”、“云雾移睛”或“暴盲”这一类。证治准绳记录的内容包括 “视瞻昏渺”、“血灌瞳神”等。其中前者被这样描述： “目内外别无症证候，然自视昏渺蒙昧不清也，致害各异”。据信该疾
24、病的外眼没有异常，并且视力的下降原因在于正气亏虚。而云雾移晴的情况为患者视线中会看到类似棉絮的东西，且在视线中不断移动，这种情况和如今名为“飞蚊症”相差不远。而血灌瞳神的情况为患者的眼睛看不到正常的黑色，而是呈鲜红色，且颜色较深。其病因为患者的血目中的血液流通受阻，因此在瞳神附近扩散，这种情况在西医中被命名为玻璃体出血/前段出血。此外，暴盲是一种眼内疾病，其症状为患者眼部看起来并没有什么问题，但是其中一到两只眼睛的视力却突然衰弱，严重者会导致视力完全丧失。它类似于西方医学中视网膜中央动脉阻塞、急性神经炎和视网膜脱离等。1.2 病因病机李红1等人认为DR是从阴虚到气虚、阴虚到阴阳两虚的逐渐转变，
25、机制是慢性阴虚、血虚、气虚，阴阳损伤，阴虚致淤。张梅芳2等都认为该病的发病机制是阴虚内热，阴阳与气阴皆虚，且致病因素中还包括血瘀。冯明清3认为发病原因在于虚与瘀，虚归结为气、血、阴、阳不足，瘀为淤血。阴虚燥热：精血津液属于阴，视觉良好，取决于精血津液滋养。阴不足会导致视力丧失和视力模糊。阴虚会导致内热，虚火旺盛导致血分。张怀安4则提出，DR的部分症状的病因在于阴虚燥热。姚芳蔚5则提出DR的发病时间大部分处于糖尿病晚期，一般情况下其病因在于阴虚即伴随而生的肾水枯竭，阴虚火炎，迫血妄行，溢于清窍，所以才会发生眼底出血，又由于血通行不畅化为水而发生渗出。气阴两虚：长期的消渴会导致热气内增损伤津液，津
26、液亏损难以承载人体内的其，使得气虚且阴虚。前者会导致目无所养，视线不清；后者会导致人体内血液变得混乱，进而加重气虚并导致眼底出血的症状出现。钱秋海6等专家提出，气阴两亏是DR的根源。阴阳两虚：谢学军及其他专家7提出，倘若阴阳本源一致，且人体一直处于阴虚的状态，那么将导致阳气有限，进而导致阴阳两虚的征兆。目居上位，是七窍中的关键所在，精血津液需要靠阳气进行推动，如此才可上输至眼部进而发挥滋养之效。因此，阴阳损伤和阳气不足会加剧眼损伤，并促进DR的出现及加重。痰瘀互阻：李华8及其他专家提出，DR的产生离不开痰瘀的作用。文小敏9及其他专家同样提出DR发病主要是由于瘀血。DR的主要病理产物是痰浊、瘀血
27、，其原由可以归纳为两个方面：虚和实：由于虚引起的痰和瘀：气虚，阴虚和阳虚可导致痰和瘀。尹翠梅10认为DR源于气阴两虚，气虚刺激而虚弱，血流缓慢而停滞。阴不足、津液缺乏，血液粘稠，血液流动涩而停滞，从而导致瘀；再者脾气虚弱，湿气产生聚集为痰。痰液淤滞会阻塞血液流动，血液流动不顺畅并导致血瘀；血瘀会导致经脉阻塞，导致湿气聚集为痰。代丽娟11认为，肾阳不足，脾气虚弱，体液化痰。阳虚会引起内寒，内寒会导致血液凝结，并导致精疲力竭的静脉闭合并导致血液淤积。 因实而引起的痰和气滞：因实而引起的痰和气滞的原因如下：第一：慢性病、抑郁、肝气不足、气滞、血液循环不良、水和液体代谢受到影响，形成痰浊，血瘀内聚。此
28、外金匮要略水气病脉证并治第十四提出，“血不利则为水”，表明血液成瘾可引起水合作用和内痰。长期的瘀血会转化为热或者消渴引起的燥热，也可将体内津液转化为瘀；痰液阻塞和经络虚弱会诞生淤血。同时，糖尿病病人往往都在经历 “体内的痰湿”的困扰，并且痰浊和血瘀常常是相互的因果关系，或者是由于痰浊导致血瘀，或者由于血瘀导致痰浊形成趋势。痰液和血液的相互阻塞意味着气、血和体液不会到达眼睛，眼睛会失去营养，从而导致头昏眼花；痰浊侵犯眼睛混浊可引起视网膜水肿和渗出；长期痰浊会增加血液厚度。简而言之，痰液和血瘀的相互阻塞会导致视网膜频繁出血和肿胀，严重的情况下会进一步扩大，最坏的结果是视网膜脱落、患者完全丧失视力。
29、1.3 病变脏腑素问提到： “肾者主水，承五脏六腑之精且藏之”，它表明眼睛视觉与肾脏有紧密的联系。素问金匮真言论篇第四提到，“东方青色，入通且藏井于肝，然开窍于目”。可以看出，眼部的健康离不开肝血的滋润。若肝血欠缺，那么将使肝肾阴虚更甚，虚火内生，上炎于目，灼中血络，热迫血行，即出现所谓的视网膜出血的症状。宛维12及其他专家提出肝肾如果处于不健康的状态，那么阴损将会导致阳损，进而导致目窍失养，这便是DR的病因；而心与脾若不健康，那么便会导致瘀积，进而导致目络阻滞，使得DR的病情进一步加重。若脾的状态良好，那么大量的精气将上注至眼部，进而使眼部保持良好的状态。而如果脾气虚弱，运化和输布水谷则有所
30、欠缺，使得脏腑精气不足，眼睛失去滋润而导致视线模糊。另外，如果脾气亏虚，那么清阳浊阴失调，多得痰湿，不利清窍，也会导致患者视线模糊。易细香13及其他专家提出DR的根本病因在于脾气虚，使得身体滋生痰瘀，诱发病状。综合分析这些理论，可以看出病状的背后是人体的虚导致的，即人体气血阴阳因有所不足，进而导致痰瘀积生。虚与实体现在整个病理过程中，肝肾脾都参与其中。1.4 治疗谢学军7提出，在阴虚、气阴/阴阳两虚相关证候的完善的过程中，DR的可能性越来越高，从开始的单纯型转变成增殖型种类。患者如果阴阳两虚，其视网膜可能会进一步恶化，导致增生性DR。李志英14及其他专家经过实践得出如下结论：阴阳两虚、血瘀证和
31、气虚证DM患者的DR发病率显着超过了气阴两虚证，同时受到了具体病程影响。单纯型大部分是气阴两虚证，增殖期大部分是血虚气滞证以及阴阳两虚证。在糖尿病患者患病时间增加的过程中，DR严重程度越来越高，其中医证候也随之改变。中华医学会糖尿病分会以血瘀、气郁以及痰浊的三类影响因子的转化特征总结糖尿病的主要发病机制的演变。 DR的不同阶段具有不同类型的综合征，许多医生根据DR的阶段采用相应的治疗手段。高静15把DR的发展历程分成三段，并提出，DR的致病原理在于气阴两虚或阴虚燥热、阴阳两虚，其中，均有血液淤积的影响，其症状随时间推移而越发突出。在DR的早期，患者应服用自拟滋阴止血汤（牡丹皮、墨旱莲、玄参等）
32、，滋补肝肾、清热凉血，中晚期给予自拟滋养明目汤（刘寄奴、生地黄、赤芍、牡丹皮、桔梗、甘草、三棱、红花、茯苓、丹参、黄芩、枸杞子、莪术、菊花、石决明、沙参、玉竹、陈皮），活血散瘀、养阴明目，在服用两个月后有效比例超过了百分之九十八，具有十分突出的作用。何文清16结合DR不同阶段表现出来的症状，期进行养阴清热（知母、 天花粉、生地黄、玄参、葛根、山药、山楂、丹皮、赤芍、 三七粉），期予益气养阴、凉血化瘀（石膏、知母、天花粉、生地黄、玄参、葛根、山药、山楂、丹皮、赤芍、三七粉），期予益气健脾、化浊散癖的治法（党参、黄芪、陈皮、法半夏、茯苓、神曲、山楂、苡、白术、泽泻、丹参、川芎、葛根、甘草），观察3
33、个月，总有效率82.8%。王琴17使用气阴两用法，促进血液循环，改善视力，以治疗气阴两虚导致的DR，治疗组（同时使用杞菊地黄丸浓缩丸以及盐酸二甲双胍片）与对照组（皮下注射诺和灵30R给予）各治疗55例，为期3个月，结果表明，治疗组DR患者的血糖水平和血流动力学治疗组明显改善，总有效率高于对照组。李卓等18认为，中药在糖尿病视网膜病变的预防和早期治疗方面具有独特的优势，并选择了80例经诊断为DR病的气虚阴虚综合征患者，平均分为对照组与治疗组。前者使用肠激肽原酶的肠溶片，后者使用中药明目汤，为期52周，结果表明：治疗组治疗症状和病因，具有突出作用。孙蓉19在处理气虚阴虚导致玻璃体积血的病情时，选择
34、清亮饮，这一药房可以优化血液状况，提高血液吸收能力，以达到治疗DR的目的。方朝晖等20将77例肝肾阴虚导致的DR患者分到对照组与治疗组中，进行为期一年的治疗，前者使用复方血栓通胶囊，后者使用黄芪、女贞子、人参等药材。疗程结束后，前者的56.76的有效率远远低于后者的80%，复方血栓通胶囊治疗效果令人满意。姜春晓等21将63例肝肾虚阴的DR患者随机分为对照组与治疗组中，进行为期半年的治疗，前者使用血塞通片，后者使用麦冬、沙苑子、茯苓以及枸杞子等药材，以西药控制血糖在一定范围内。疗程结束后，前者的70.97的有效率远远低于后者的93.75%，说明改治疗组合对于相应症状有突出的作用。臧乐红及其他专家
35、22把80余例肝肾亏虚的DR患者平均分到对照组与治疗组中，进行为期一个季度的治疗，前者使用芪明颗粒，后者使用羟苯磺酸钙。疗程结束后，后者中患者的身体条件得到了有效改良，相比于前者有较大的的优势。谭辉及其他专家23对滋养肝肾进行了探索，促进血液循环和改善视力的由人参，薄荷，枸杞，决明子，牛角，黄芪，西洋参，唾液，地龙，蒲黄等组成的补肾活血明目汤对DR的主要疗效。治疗三个月后，治疗组在多个角度的表现超过了对照组，取得了令人满意的效果。刘菊及其他专家24提出，真武汤能够温补阳气、消除淤积，对老年DR有显著的作用。 60例2型糖尿病合并阴阳两虚的老年患者被随机分为对照组（传统西药）30例和观察组（传统
36、西药加振武煮加减号）30例。进行一个季度后发现：观察组的视力和眼底病相比对照组较突出，血浆的内皮素的等级也有所改善。杨英武等25认为，在DR晚期，阴阳不足，一般情况下会导致血瘀与水滞。把四十例阴阳两虚的DR患者分到对照组与治疗组中，进行为期一个半月的治疗，前者借助西药调整血糖值，后者中西医结合，使用西药和中药汤剂。疗程结束后，后者中患者的视力得到了有效提高，相比于前者有较大的的优势。刘涛26以中医辨证论治为基础对DR患者进行分类，建立了观察组与对照组，进行为期2月的治疗后，后者中患者的视力得到了有效提高，相比于前者有较大的的优势。且在后续半年的跟踪记录中，后者的复发情况也较少。1.5 实验研究
37、活血解毒方包括黄连、三七和鬼箭羽等中药。姚青等27发现，该处方可以显着改善DR大鼠的视网膜血流动力学参数，增加视网膜毛细血管的血流量和灌注，并抑制毛细血管内皮细胞的增殖。活血解毒汤能极大地抑制视网膜毛细血管和内皮细胞的增殖。通过干扰Ras / Raf-1 / ERK信号转导途径，可导致视网膜中VEGF表达下调，从而抑制血管生成，从而改善DR 28。另外，活血解毒方可改善糖尿病小鼠的视网膜功能，它还降低了TGF-2mRNA和Smad2mRNA的表达，并干扰TGF- / Smads信号转导途径来调节基质代谢，从而减少了MMP-9，MMP-2和IV与胶原蛋白相关表达的下调29。菩人丹超微粉是由苦瓜、
38、人参、丹参、制首乌、葛根和水蛭制成的传统中草药方剂。董志军等30-31的研究表明，处方可以调节TNF-和VEGF的表达，减少视网膜微血管渗漏和病理性血管生成，特别是阻断AGE / RAGE / NF-B信号通路32，它对视网膜毛细血管损伤具有保护作用。同时，它还可以通过减少ICAM-1表达的调节，对糖尿病引起的炎性视网膜损伤起到保护作用33。另外，菩人丹超微粉增加凋亡基因Bcl-2的表达，降低凋亡基因Bax的表达，抑制caspase 3的活化，抑制视网膜神经元的凋亡，并对视网膜神经组织起到保护作用34。通脉糖眼明胶囊由黄芪、熟地黄、枸杞、女贞子、丹参、三七、决明子、鸡冠花等组成。它可以控制DR
39、大鼠的血糖水平，降低血液粘度，并改善眼睛循环、血液供应35。对于老年大鼠的DR，该胶囊可以增加大鼠血清中谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽和SOD的水平，降低MDA含量，并可以显著防止视网膜神经节细胞层神经元数量的减少，抑制衰老引起的视网膜脂质过氧化，可防止老年大鼠视网膜神经元凋亡，并对衰老引起的小鼠视网膜损伤具有保护作用36。芪黄明目胶囊由中药如赤芍、黄芪、生地黄和决明子组成。王宏涛37发现该胶囊可以抑制DR小鼠视网膜中VEGF，Flt-1和Flk-1 mRNA和蛋白的表达，并干扰VEGF-VEGFR信号转导途径，从而抑制DR。其治疗DR的效果与粘附分子ICAM-1，VCAM-1，E-选择素的表达
40、减少和NF-B的下调密切相关38-39。复方血栓通由四种中药组成：三七，黄芪，丹参和玄参。它对STZ诱导的糖尿病小鼠的视网膜微血管具有显着的保护作用，可防止视网膜细胞的丢失，减少非细胞血管的数量，减少VEGF和ICAM-1的表达，并提高VEGF的表达水平。 PEDF。它还可以降低醛酶活性，降低全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集40。高血糖症通过氧化应激损害视网膜，并增加VEGF和iNOS的表达。该处方通过改善上述机制对高血糖引起的视网膜氧化应激损伤具有保护作用41。步长脑心通是由川芎、赤芍、鸡血藤、桂枝、桑枝、地龙、全蝎和水蛭等制成。实验研究表明，该配方可以降低db / db小鼠的空腹血糖，抑制小鼠眼睛的收缩，例如光敏层、外核/丛状层，并抑制caspase-3及其mRNA，MMP-