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1、磺酰脲类降糖药的合成现在学习的是第1页，共46页本次报告框架磺酰脲类药物的发现磺酰脲类药物的作用机理代表药物代表药物的合成路线简评现在学习的是第2页，共46页磺脲类药物的发现 磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942年，Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺类药物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移除胰腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现的，这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在磺胺类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，再次表明了磺胺
2、类药物的胰腺依赖性降糖作用。现在学习的是第3页，共46页1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。1956年，推出了第一代磺脲类降糖药甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。现在学习的是第4页，共46页作用机理 磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子通道（KATP）促进胰岛细胞释放胰岛素实现降糖作用。细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物通过与调节亚基（
3、SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰岛素释放入血。在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。现在学习的是第5页，共46页 该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构，但各自取代基R不同。由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用，后者决定作用强度和持续时间。现在学习的是第6页，共46页第一代磺酰脲类药物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲类降糖药氯磺丙脲格列苯脲格列吡嗪第三代磺酰脲类降
4、糖药格列美脲现在学习的是第7页，共46页第一代磺脲类降糖药 第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消失。现在学习的是第8页，共46页第一代磺脲类降糖药 第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适当等不良反应，导致目前临床上极少使用。
5、现在学习的是第9页，共46页甲苯磺丁脲英文名称：TolbutamideCAS号:64-77-7分子式：C12 H18 N2 O3 S 为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。现在学习的是第10页，共46页第二代磺酰脲类降糖药 第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强100倍。此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变，糖尿病
6、早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。现在学习的是第11页，共46页第二代磺酰脲类降糖药 第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己基侧链。第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。现在学习的是第12页，共46页格列苯脲英文名称：GlibenclamideCAS号：10238-21-8分子式：C23H28ClN3O5S 在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期
7、约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由于其主要经肾脏代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。现在学习的是第13页，共46页第二代磺酰脲类药物 随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式，代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪，格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。现在学习的是第14页，共46页格列吡嗪英文名：GlipizideC
8、AS号:29094-61-9分子式C21H27N5O4S格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。现在学习的是第15页，共46页格列齐特（达美康）英文名称：Gliclazide分子式：C15H21N3O3SCAS号:21187-98-4达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。此外，达美康恢可显著减低血小板
9、粘附于血管壁及减低ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。现在学习的是第16页，共46页第三代磺酰脲类降糖药 第三代磺酰脲类降糖药以格列美脲为代表，因其相对分子质量小，能与受体，配体迅速结合与解离。与第二代磺脲类药物对比，其结合速度快2.53倍，而解离速度快8-9倍。因此能更快，更有效地刺激胰岛素分泌，同时低血糖的发生率明显低于第二代磺脲类药物。不仅如此，格列美脲还有增加胰岛素敏感性的作用现在学习的是第17页，共46页 非磺酰脲类降糖药 利用电子等排体取代磺酰脲类结构的研究，促成了非磺酰脲类的类似药物的发现。这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽然不同，但有类似的机制。通过阻断胰腺细胞
10、上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。与磺酰脲类不同的是，该类药物在胰腺细胞上另有其结合位点。，如20世纪90年代末上市的瑞格列奈。现在学习的是第18页，共46页代表药物的合成甲苯磺丁脲的合成格列苯脲的合成格列吡嗪的合成格列美脲的合成瑞格列奈的合成现在学习的是第19页，共46页甲苯磺丁脲的合成结构分析 由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。由两种酰胺拆分方式得到不同的路线现在学习的是第20页，共46页甲苯磺丁脲的合成结构推断1：现在学习的是第21页，共46页co21.DBU（二氮杂二环，催）,THF,20 min,rt2.PPh3,
11、15 min,rt产率 71%1.K2CO3,15 min,100C;rt2.HCl,S:H2O,30 min,60C产率75%路线一现在学习的是第22页，共46页 评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。熔融状态，无需溶剂 来源：Facile one-pot synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2:synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L.Dwyer,b Neville D.Ems
12、lie,b Raymond C.Hunt,bBarend C.B.Bezuidenhoudtca Department of Chemistry,University of Cape Town,Rondebosch 7701,South Africa现在学习的是第23页，共46页路线推导2现在学习的是第24页，共46页方法二S:MeCN,5 min,refluxR:HCl,S:H2O,1 h,rt,pH 2.3-2.5产率 84%现在学习的是第25页，共46页来源：4-Dimethylaminopyridiniumcarbamoylidesasstableandnonhazardoussubs
13、titutesofarylsulfonylandheteroarylisocyanatesDepartmentofChemicalTechnologyofDrugsMedicalUniversityofGdansk评价绿色化学，第一步反应在不同温度产生不同产物，有副产物副产物：现在学习的是第26页，共46页格列吡嗪的合成结构分析现在学习的是第27页，共46页格列吡嗪的合成合成分析1乙氧酰氯现在学习的是第28页，共46页格列吡嗪的合成方法一1.R:Et3N,S:CH2Cl2,rt -10C;-10-5C产率 78%S:i-BuC(=O)Me,4 h,reflux现在学习的是第29页，共46页探讨
14、评价：产率较高，低温对反应装置要求较高。来源 Novel intermediate and a process forthe preparation of glipizidePatent InformationApr 03,2009IN 2007KO00444AShailendra;Shrivastava,Dhananjai;Singh,Girij P.Assignee Lupin Limited,India2009现在学习的是第30页，共46页合成分析2现在学习的是第31页，共46页方法二R:ClSO3H,S:CH2Cl2,2 h,5CR:NH3,S:H2OR:NaOH,S:Me2CO,3
15、h,20-25C产率 33%现在学习的是第32页，共46页来源 PreparationofN-(4-b-(5-Methylpyrazine-2carboxamido)ethylbenzenesulfonyl)-N-cyclohexylurea评价 产率较低 反应条件要求不高现在学习的是第33页，共46页改进：提高最后一步产率NaOMe,DMSO产率：92%来源Improved process for the preparation of benzenesulfonylureas used as second-generation oral hypoglycemic agents现在学习的是第3
16、4页，共46页格列美脲的合成合成分析现在学习的是第35页，共46页格列美脲的合成PhMe,30min,reflux;产率82%PhMe,5h,reflux产率 87%1.R:ClSO3H,5 h,80C2.R:NH3,S:H2O,10 h,rt产率 78%1.R:K2CO3,S:Me2CO,6 h,reflux2.8 h,reflux;3.R:HCl,S:H2O,pH 1-2产率 75%现在学习的是第36页，共46页评价：反应条件不苛刻，收率高。但原料昂贵。双（三氯甲基）碳酸酯 10g 800多来源Synthesisof3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-2-4-(t
17、rans-4-methylcyclohexyl)aminocarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-oxo-1Hpyrrole-1-carboxamide(glimepiride)现在学习的是第37页，共46页瑞格列奈的合成合成分析1现在学习的是第38页，共46页瑞格列奈的合成方法一overnight,rtTHF,18 h,80C产率 8%HCl,H2O，产率 63%NaCl,H2O,4 h,60C产率 88%现在学习的是第39页，共46页评价：过程中有格氏反应，无水无氧条件。反应步骤多，产率较低，有立体选择性反应来源：Preparationandformulati
18、onof(S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butylaminocarbonylmethylbenzoicacid现在学习的是第40页，共46页改进：不用格氏反应1.S:PhMe R:Et3N2.R:KF,S:PhMe见附注1见附注2附注31 S:EtOH,rt 60C2 R:NaCl,S:H2O,4 h,60C.3 R:HCl,S:H2O,60C;overnight,现在学习的是第41页，共46页附注1：1 S:PhMe,rt2 R:Et3N,rt3 S:EtOH,rt4 C:Ti(OPr-i)4,rt5 C:Ni,r
19、t 50C6 R:H2,20 h,50C,压力200 bar7 C:Ni,52 h,50C,压力200 bar;50C rt附注2：1 S:H2O,rt2 R:HCl,S:H2O3 C:TiCl4,C:Carbon,rt.4 R:H2,rt 50C,压力 5 bar;附注3 1 S:MeCN,rt2 R:PPh3,rt3 R:Et3N,rt4.R:I2,20 h,rt现在学习的是第42页，共46页评价：反应过程复杂，需要催化剂种类较多。有副产物产生见附注1来源 Preparation and formulation of(S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinop
20、henyl)-3-methyl-1-butylaminocarbonylmethylbenzoic acid现在学习的是第43页，共46页展望 磺酰脲类药物应用至今已近60年，它们因降血糖作用肯定，是目前应用很广且价廉物美的一类降血糖药物，堪称口服降血糖药物领域中的“常青树”。对磺酰脲类药物的合成工艺进行深入研究很有必要。现在学习的是第44页，共46页小结 通过本次作业，我们提高了文献检索的能力，熟悉了对scifinder、百链等检索工具的使用，初步了解了磺酰脲类降糖药的合成。收获颇多。在讨论的过程中，我们的合作意识得到了增强，实践能力得到了锻炼。衷心感谢李老师给我们这一个学习的机会。现在学习的是第45页，共46页谢谢大家！谢谢大家！现在学习的是第46页，共46页