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1、移植免疫医学免疫学课件现在学习的是第1页，共44页医学免疫学3.移植排斥移植排斥免疫应答免疫应答 自体移植自体移植no rejection同种同基因移植同种同基因移植同种异体移植同种异体移植rejection异种移植异种移植*动物品系动物品系*近交系近交系现在学习的是第2页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第3页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第4页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第5页，共44页医学免疫学 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR）供者
2、供者 donordonor 受者受者 recipientrecipient现在学习的是第6页，共44页医学免疫学二、同种异体移植排斥的靶抗原二、同种异体移植排斥的靶抗原 移植排斥本质为免疫排斥移植排斥本质为免疫排斥免疫应答免疫应答是受者T细胞介导的、针对同种异型抗原的应答。针对经典抗原的免疫应答的特征有：抗原特异性 免疫记忆性 区分“自己”和“异己”现在学习的是第7页，共44页医学免疫学1.1.主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原MHCMHC分子分子移植抗原移植抗原排斥：快、强烈排斥：快、强烈“血缘血缘”关系关系单元型遗传单元型遗传现在学习的是第8页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研
3、室现在学习的是第9页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第10页，共44页医学免疫学2.2.次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHSmHS）男性男性H-YH-Y抗原抗原常染色体编码的常染色体编码的mHmH抗原，抗原，HA-1HA-1，HA-5HA-5反应弱反应弱现在学习的是第11页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第12页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第13页，共44页其他参与排斥反应发生的抗原 人类ABO血型抗原 组织特异性抗原：如血管内皮抗原、皮肤抗原医学免疫学现在学习的是第14页，共44页医学免疫学三、同种异
4、体移植排斥反应的机制三、同种异体移植排斥反应的机制 主要由主要由T T介导介导同种异型抗原（同种异型抗原（MHCMHC分子）识别分子）识别本质为免疫应答本质为免疫应答CD8+T MHC-ICD8+T MHC-ICD4+T MHC-IICD4+T MHC-IIAPCAPC现在学习的是第15页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第16页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第17页，共44页医学免疫学*正常免疫应答（识别）正常免疫应答（识别）肽肽TCRMHC此时此时MHC作为抗原提呈分子作为抗原提呈分子现在学习的是第18页，共44页医学免疫学1.1.直接识
5、别（直接识别（direct recognitiondirect recognition）受者受者T T直接识别移植物（供者直接识别移植物（供者APCAPC）表面的）表面的MHCMHC分子分子此时此时MHCMHC本身作为（移植）抗原分子本身作为（移植）抗原分子移植物移植物 X MHC供者供者T受者受者TCR主要激活主要激活Tc特点：反应速度快、强度大特点：反应速度快、强度大为早期急性排斥的重要机制为早期急性排斥的重要机制现在学习的是第19页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第20页，共44页医学免疫学2.2.间接识别（间接识别（indirect recognitionin
6、direct recognition）受者受者T T识别由受者识别由受者APCAPC加工、加工、MHCMHC提呈的提呈的 供者的供者的MHCMHC分子（抗原）分子（抗原）APC “MHC”MHC受者受者T受者受者TCR特点：激活特点：激活CD4 Th反应发生较晚反应发生较晚现在学习的是第21页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第22页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第23页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第24页，共44页医学免疫学四、同种异体排斥反应的类别及机制四、同种异体排斥反应的类别及机制超急排斥超急排斥几分钟几
7、分钟-几小时内发生几小时内发生机制：机制：预存预存AbAb补体补体凝血、出血（血管内凝血）凝血、出血（血管内凝血）现在学习的是第25页，共44页医学免疫学急性排斥急性排斥数天数天1个月内发生个月内发生机制：机制：Th1、Tc（迟发型超敏反应）（迟发型超敏反应）急性间质炎急性间质炎激活的激活的M，NK参与组织损伤参与组织损伤AgAb补体补体血管炎血管炎兼有兼有Th1现在学习的是第26页，共44页Ag致敏致敏TTcPerforin FasL TNF靶细胞靶细胞Th1IL-2、IFN-单个核细胞活化单个核细胞活化组织损伤组织损伤现在学习的是第27页，共44页医学免疫学慢性排斥慢性排斥数周数周-数年（
8、急性排斥转化）数年（急性排斥转化）机制：机制：Th1Th1、MM炎症炎症 非免疫学机制：缺血，神经，血管损伤及感非免疫学机制：缺血，神经，血管损伤及感染染现在学习的是第28页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第29页，共44页医学免疫学五、骨髓移植五、骨髓移植实为多能干细胞移植，易发生实为多能干细胞移植，易发生GVHRGVHR，往往伴免疫缺陷病往往伴免疫缺陷病现在学习的是第30页，共44页医学免疫学六、异种移植六、异种移植易产生超急排斥反应易产生超急排斥反应存在问题：存在问题：“人畜共患病人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解
9、决（前景）：器官克隆、解决（前景）：器官克隆、多能干细胞定向分化培养多能干细胞定向分化培养现在学习的是第31页，共44页种间补体调节蛋白DAF失效引发超急性排斥：血管内皮细胞裂解，同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子和E-选择素激活，造成大量血小板聚积和血栓形成。现在学习的是第32页，共44页医学免疫学七、同种异体排斥反应的防治七、同种异体排斥反应的防治(一一)供者的选择供者的选择1.1.血型血型2.2.检测预存检测预存HLAHLA抗体抗体3.HLA3.HLA配型配型现在学习的是第33页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室4.混合淋巴细胞反应（混合淋巴细胞反应（MLR）现在学习的是第
10、34页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第35页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室现在学习的是第36页，共44页公认规律公认规律：（1 1）供者与受者）供者与受者HLA-AHLA-A和和B B相配位点愈多，移植存活率愈高（相配位点愈多，移植存活率愈高（4 4个中的个中的4 4个或个或3 3个）。个）。HLA-CHLA-C不必相配。不必相配。（2 2）HLA-DRHLA-DR匹配十分重要，因匹配十分重要，因HLA-DRHLA-DR与与DQDQ常连锁不平衡，如果常连锁不平衡，如果DRDR匹配，匹配，DQDQ则能相配。通常不作则能相配。通常不作 HLA-DPHLA
11、-DP定型（定型（DPDP在排斥中的作用尚不清楚）。在排斥中的作用尚不清楚）。（3 3）受者）受者HLA-DRHLA-DR类型对移植物存活影响较大，原因是：类型对移植物存活影响较大，原因是：HLA-DRHLA-DR是免疫应是免疫应答基因，此基因编码分子在诱导答基因，此基因编码分子在诱导T T细胞应答中很重要。细胞应答中很重要。（4 4）欧洲人）欧洲人HLAHLA匹配程度预测较美国高，因欧洲人近交程度高。匹配程度预测较美国高，因欧洲人近交程度高。现在学习的是第37页，共44页(二二)移植物和受者的预处理移植物和受者的预处理1.1.移植物预处理移植物预处理 预先清除骨髓移植物中的预先清除骨髓移植物
12、中的T T细胞细胞2.2.受者预处理受者预处理 置换血浆置换血浆 脾切除脾切除 免疫抑制疗法免疫抑制疗法医学免疫学现在学习的是第38页，共44页(三三)免疫抑制疗法免疫抑制疗法1.1.免疫抑制药物免疫抑制药物2.2.清除预存抗体清除预存抗体3.3.其他免疫抑制方法其他免疫抑制方法:脾切除，照射脾切除，照射医学免疫学现在学习的是第39页，共44页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室免疫抑制免疫抑制现在学习的是第40页，共44页 抗抗CD3CD3抗体抗体 最常用的抗体（移植中）机制是：通过活化补体抑制T细胞（CDC破坏T细胞）通过与T细胞结合使其易被吞噬细胞吞噬.抗抗CD25CD25（IL-2RI
13、L-2R的的a a链）抗体链）抗体 其作用机制为阻断IL-2与其受体结合，正在开发研制中。医学免疫学现在学习的是第41页，共44页(四四)移植后的免疫监测移植后的免疫监测淋巴细胞百分比和功能免疫分子水平医学免疫学现在学习的是第42页，共44页器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题(一一)诱导同种移植耐受：最理想的方法诱导同种移植耐受：最理想的方法封闭同种反应性封闭同种反应性TCRTCR：给受者输入大剂量的根据供者MHC分子多态性区顺 序合成的多肽或供者可溶性MHC分子，以诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受。阻断共刺激信号：阻断共刺激信号：给受者输入大量的可溶性CTLA-4以阻断移植物细胞的B7家族与受者T细胞CD28分子相互作用，诱导T细胞无能。阻断CD40CD40L，CD2LFA-3等辅助刺激信息的传递，诱导T细胞无能（正在试验中）。医学免疫学现在学习的是第43页，共44页供者特异性输血供者特异性输血过继输注过继输注TregTreg过继输注或诱导未成熟过继输注或诱导未成熟DCDC定向调控定向调控ThTh阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润现在学习的是第44页，共44页