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1、第三十七章 胰岛素与口服降血糖药第1页，本讲稿共38页 糖糖 尿尿 病病 型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛细胞发生细胞介导细胞发生细胞介导的自身免疫性损伤而引起的自身免疫性损伤而引起胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏与遗传因素有关，胰岛素抵与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷抗和胰岛素分泌缺陷胰胰岛素相对缺乏岛素相对缺乏大约占大约占95%，分为肥胖和非肥胖两，分为肥胖和非肥胖两种类型。种类型。胰岛素依赖型胰岛素依赖型非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素控制饮食、运动控制饮食、运动控制饮食、运动控制饮食、运动口服降血糖药口服降血糖药第2页，本讲稿共38页妊娠期糖尿病：指
2、在妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常。其它特殊类型的糖尿病。第3页，本讲稿共38页 糖尿病并发症糖尿病并发症 糖尿病的并发症几乎涉及到了人体的各个脏糖尿病的并发症几乎涉及到了人体的各个脏器，有人称之为器，有人称之为“百病之源百病之源”。糖尿病的并发症。糖尿病的并发症多由长期的高血糖、高血脂、血液高凝高粘、内多由长期的高血糖、高血脂、血液高凝高粘、内分泌失调，高胰岛素血症，动脉硬化以及微血管分泌失调，高胰岛素血症，动脉硬化以及微血管病变引起的。病变引起的。常见的并发症有：糖尿病酮症酸中毒、非酮症性常见的并发症有：糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病性心脏病、高渗
3、性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病性心脏病、糖尿病性脑血管病变、糖尿病性足病（肢端坏疽）、糖尿病性脑血管病变、糖尿病性足病（肢端坏疽）、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变以及糖尿病引起的多种感染。病变以及糖尿病引起的多种感染。第4页，本讲稿共38页酮症酸中毒：糖尿病酮症酸中毒多发生于胰岛素依赖型糖尿病未经治疗、治疗中断或存在应激情况时。糖尿病病人胰岛素严重不足，脂肪分解加速，生成大量脂肪酸。大量脂肪酸进入肝脏氧化，其中间代谢产物酮体在血中的浓度显著升高，而肝外组织对酮体的利用大大减少，导致高酮体血症和尿酮体。由于酮体是酸性物质，致使
4、体内发生代谢性酸中毒。第5页，本讲稿共38页非酮症高血糖-高渗性昏迷(NKHHC)是型糖尿病的并发症,死亡率超过50%.往往发生在症状性高血糖持续一段时间之后,液体摄入不足以阻止高血糖诱导的渗透性利尿引起的严重脱水.第6页，本讲稿共38页糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒-系不同原因引起血乳酸持续增高和ph减低(7.8mmol/L 或者餐后2小时血糖11.1mmol/L 血清C肽测定：反映胰岛细胞分泌胰岛素的功能血浆胰岛素（IRI）测定：主要用于糖尿病的诊断与分型。糖化血红蛋白（HbAIC）:了解过去34周的血糖水平。第8页，本讲稿共38页糖尿病的治疗：综合治疗措施糖尿病的治疗：综合治疗措
5、施 注意饮食注意饮食 体育锻炼体育锻炼 药物治疗药物治疗第9页，本讲稿共38页 第一节第一节 胰岛素胰岛素(Insulin,Ins)(Insulin,Ins)药用胰岛素药用胰岛素:动物胰腺提取动物胰腺提取人工合成：用人工合成：用DNADNA重组技术，以细菌为母重组技术，以细菌为母体而合成体而合成第10页，本讲稿共38页药理作用：药理作用：代谢作用代谢作用1 糖糖:加速葡萄糖的氧化与酵解加速葡萄糖的氧化与酵解,降低血糖降低血糖2 脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解3 蛋白质蛋白质：增加氨基酸的转运，核酸，蛋增加氨基酸的转运，核酸，蛋 白质合成，抑制蛋白质分解白质合成，抑
6、制蛋白质分解4 离子转运：促进离子转运：促进K+进入细胞内进入细胞内第11页，本讲稿共38页脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖氨基酸氨基酸甘油三酯甘油三酯脂肪组织脂肪组织糖原糖原肝脏肝脏 蛋白质蛋白质肌肉肌肉胰岛素对代谢的影响胰岛素对代谢的影响第12页，本讲稿共38页作用机制作用机制胰岛素通过与其受体（胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用结合而发挥作用Ins-R由二个由二个a亚单位及二个亚单位及二个亚单位组成的蛋白亚单位组成的蛋白复合物，复合物，a亚单位在胞外，亚单位在胞外，亚单位为跨膜蛋白，其亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位为胰岛素结合亚单位为
7、胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起部位，胰岛素与其结合后迅速引起亚单位的磷亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。白磷酸化，最终产生生物效应。第13页，本讲稿共38页-S-S-S-S-胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体ATP蛋白质蛋白质 ADP磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应第14页，本讲稿共38页体内过程体内过程口服无效口服无效;皮下注射吸收快，皮下注射吸收快，t 1/2 910min，作用，作用可维持数小时。可维持数
8、小时。主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。第15页，本讲稿共38页胰岛素制剂分类胰岛素制剂分类：短效短效：正规胰岛素（正规胰岛素（regular insolin)半慢胰岛素锌混悬液半慢胰岛素锌混悬液 semilante insolin中效中效：低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素Lante insolin,慢胰岛素锌混悬液慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insolin,长效长效：精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素Prot
9、amine zinc insolin,特慢胰岛素锌混悬液特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insolin第16页，本讲稿共38页临床应用临床应用1 是是I型糖尿病治疗的主要药物型糖尿病治疗的主要药物2 II型糖尿病经饮食控制或服用型糖尿病经饮食控制或服用 口服降血糖药没能控制者口服降血糖药没能控制者3 各种急性或严重并发症的糖尿病各种急性或严重并发症的糖尿病4 合并重度感染、妊娠、心肌梗死、大手术、严重合并重度感染、妊娠、心肌梗死、大手术、严重创伤等各型糖尿病创伤等各型糖尿病5 细胞内缺钾和高血钾症细胞内缺钾和高血钾症第17页，本讲稿共38页不良反应不良反应：1 过敏反应：过敏反应：荨
10、麻疹、血管神经性水肿等，人胰岛素和高纯度制剂有利于减少过敏反荨麻疹、血管神经性水肿等，人胰岛素和高纯度制剂有利于减少过敏反应。应。2 低血糖：低血糖：过量所致，病人出现饥饿、不安、心慌、出汗、面色苍白、头痛、震颤、过量所致，病人出现饥饿、不安、心慌、出汗、面色苍白、头痛、震颤、严重者出现低血糖惊厥、胰岛素休克等严重者出现低血糖惊厥、胰岛素休克等口服糖水或口服糖水或IV高渗葡萄糖。高渗葡萄糖。3 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（耐受性耐受性）：）：急性型：急性型：每日用量大于每日用量大于200单位时即为急性耐受，单位时即为急性耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所引起，可能与血中具有可由创伤，感染，手术
11、，情绪激动所引起，可能与血中具有 抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增加有关。慢性型：慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4 局部刺激：注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等局部刺激：注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩等第18页，本讲稿共38页第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药 糖尿病为一慢性疾病，需长期用药，糖尿病为一慢性疾病，需长期用药，胰岛素必须注射给药，使用不方便。口胰岛素必须注射给药，使用不方便。口服降糖药口服有效，使用方便，但作用服降糖药口服有效，使
12、用方便，但作用弱且慢，对重症糖尿病不能完全代替胰弱且慢，对重症糖尿病不能完全代替胰岛素。口服降糖药可分为四类，即胰岛岛素。口服降糖药可分为四类，即胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类和糖甙水素增敏剂、磺酰脲类、双胍类和糖甙水解酶抑制剂。解酶抑制剂。第19页，本讲稿共38页 胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：罗格列酮罗格列酮磺酰脲类：磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860)格列本脲格列本脲(优降糖）格列吡嗪优降糖）格列吡嗪 甲磺吡脲甲磺吡脲双胍类：双胍类：甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）苯乙双胍（苯乙福明苯乙双胍（苯乙福明)葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药:阿卡波糖阿卡波糖第20页，
13、本讲稿共38页胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及心血型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。减缓血管病变、肾病的发生率，管并发症均有明显疗效。减缓血管病变、肾病的发生率，提倡尽早合并应用。提倡尽早合并应用。罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮曲格列酮(troglitazone)第21页，本讲稿共38页药理作用药理作用：1 降低血糖降低血糖 并改善胰岛素抵抗，主要通过增并改善胰岛素抵抗，主要通过增 加肌肉加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，及
14、脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平2 纠正脂肪代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂纠正脂肪代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力3 改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能 可增加胰岛面积、密度，可增加胰岛面积、密度，减少胰岛细胞死亡。减少胰岛细胞死亡。4 防治防治II型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症 抑制血小板聚集，抗抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化。动脉粥样硬化。第22页，本讲稿
15、共38页作用机制作用机制：竟争性激活过氧化物酶竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体增埴体受体（PPAR),PPAR),调节胰调节胰岛素反应性基因的转录岛素反应性基因的转录通过以下途径改善胰岛素抵抗通过以下途径改善胰岛素抵抗1活化活化PPAR与几种核蛋白体形成杂化二与几种核蛋白体形成杂化二聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高和改善胰岛素敏感性和改善胰岛素敏感性第23页，本讲稿共38页2 增加胰岛素信号传递增加胰岛素信号传递3 降低脂肪细胞瘦素降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏和肿瘤坏 死因子的表
16、达死因子的表达4 改善胰岛素改善胰岛素B细胞功能细胞功能5 增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转质合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运运第24页，本讲稿共38页磺酰脲类：磺酰脲类：均具有磺酰脲结构均具有磺酰脲结构第第一一代代：甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲：D860，弱弱，短短，T1/2约为约为5小时，维持时间小时，维持时间6-12小时。小时。氯氯磺磺丙丙脲脲：长长，T1/2约约为为35-40小小时，维持时间时，维持时间36小时。小时。第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪第三代：格列齐特（达美康）、格列喹
17、酮第三代：格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等：作用强，副作用少。（糖适平）等：作用强，副作用少。第25页，本讲稿共38页磺酰脲类药理作用：磺酰脲类药理作用：1 降血糖降血糖 可降正常人血糖，可降正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对胰岛功能尚存的病人有效，而对而对I型及严重糖尿病人则无作用。型及严重糖尿病人则无作用。2 抗利尿作用抗利尿作用 格列本脲、格列本脲、氯磺丙脲氯磺丙脲 具有抗利尿作用。具有抗利尿作用。3 对凝血功能的影响对凝血功能的影响 这是第三代磺酰脲类的特点。这是第三代磺酰脲类的特点。减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成，恢
18、复纤溶酶原活性。原活性。第26页，本讲稿共38页作用机制：作用机制：药物药物+磺酰脲受体磺酰脲受体 阻滞偶联的阻滞偶联的ATP敏感的敏感的钾通道钾通道 钾外流减少钾外流减少 细胞膜去极化细胞膜去极化 电电压依赖性钙通道开放压依赖性钙通道开放 外钙内流增加，胞外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用内游离钙增加，触发胞吐作用 胰岛素释放增加胰岛素释放增加也可也可抑制胰高血糖素的分泌或增加靶细胞膜上胰抑制胰高血糖素的分泌或增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力岛素受体数目和亲和力第27页，本讲稿共38页 细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类+-ATP-ADPcAMPCa
19、2+PCa2+磷酸化磷酸化+K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素第28页，本讲稿共38页临床应用临床应用糖尿病：非肥胖型、胰岛功能尚未完全丧失且经饮食糖尿病：非肥胖型、胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的轻、中度控制无效的轻、中度II型糖尿病人。格列本脲和型糖尿病人。格列本脲和格列美脲适用于空腹血糖较高者。格列齐特、格格列美脲适用于空腹血糖较高者。格列齐特、格列喹酮能预防微血管病变。格列喹酮为糖尿病合列喹酮能预防微血管病变。格列喹酮为糖尿病合并肾病首选。并肾病首选。尿崩症；只用氯磺丙脲，可减少尿量，与氢氯噻嗪尿崩症；只用氯磺丙脲，可减少尿量，与氢氯噻嗪配伍可提高疗效。配伍可提高疗效。第29页，本
20、讲稿共38页不良反应：不良反应：胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛，胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛，黄疸和肝损害黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血贫血持久性低血糖（用药过量所致）持久性低血糖（用药过量所致）老年病人、肝、肾功能不良者易发生老年病人、肝、肾功能不良者易发生第30页，本讲稿共38页药物相互作用药物相互作用 磺磺酰酰脲脲类类与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高与与其其他他药药物物血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物竞竞争争，药物游离型增多，引起低血糖。药物游离型增多，引起低血糖。与肝药酶抑制剂同用与肝药
21、酶抑制剂同用作用时间延长。作用时间延长。与肾小管竟争性排泌药同用与肾小管竟争性排泌药同用半衰半衰期延长。期延长。第31页，本讲稿共38页双胍类：双胍类：苯乙双胍（降糖灵）和二甲苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍（降糖片）双胍（降糖片）机理机理 1、加速外周组织对葡萄糖的利用；、加速外周组织对葡萄糖的利用；2、抑制肠道对葡萄糖的吸收；、抑制肠道对葡萄糖的吸收；3、提高靶组织对胰岛素的敏感性；、提高靶组织对胰岛素的敏感性；4、抑制胰高血糖素的释放和抑制胰岛素拮、抑制胰高血糖素的释放和抑制胰岛素拮抗物的作用。抗物的作用。第32页，本讲稿共38页特点特点 1、对对正正常常人人无无降降糖糖作作用用，也也不不刺
22、刺激激细细胞释放胰岛素；胞释放胰岛素；2、对胰岛功能缺乏者仍有作用；、对胰岛功能缺乏者仍有作用；3、能增加胰岛素和磺酰脲类的作用。、能增加胰岛素和磺酰脲类的作用。第33页，本讲稿共38页用途用途 用于轻症用于轻症II型糖尿病，尤其是肥胖及型糖尿病，尤其是肥胖及单用饮食控制无效者。单用饮食控制无效者。II型糖尿病肥胖型型糖尿病肥胖型伴高脂血症、高密度脂蛋白水平低。伴高脂血症、高密度脂蛋白水平低。二甲双胍是二甲双胍是II型糖尿病儿童病人的唯型糖尿病儿童病人的唯一的非胰岛素降糖药。一的非胰岛素降糖药。不良反应不良反应 较磺酰脲类多见，胃肠道反应、低血较磺酰脲类多见，胃肠道反应、低血糖症状、酮尿及乳酸
23、血症，死亡率较高。糖症状、酮尿及乳酸血症，死亡率较高。第34页，本讲稿共38页胰岛素胰岛素 D860 降糖灵降糖灵 降降糖糖作作用用正常人正常人 作用较强作用较强 有作用有作用 几无明显作用几无明显作用 糖尿病者糖尿病者 作用强快短作用强快短 作用明显作用明显 作用明显作用明显 胰岛功能胰岛功能丢失者丢失者 有效有效 无效无效 有效有效 作用方式作用方式补充补充促使胰岛促使胰岛素释放素释放促使组织利用促使组织利用葡萄糖和抑制葡萄糖和抑制糖吸收糖吸收用法用法注射注射 口服口服 口服口服 不良反应不良反应 低血糖、休低血糖、休克、过敏反克、过敏反应应 胃肠道反胃肠道反应、肝损应、肝损害、粒细害、粒
24、细胞减少胞减少 胃肠道反应、胃肠道反应、低血糖、酮尿、低血糖、酮尿、乳酸血症乳酸血症 第35页，本讲稿共38页葡萄糖甙酶抑制剂葡萄糖甙酶抑制剂 阿波卡糖阿波卡糖：新型口服降糖药。：新型口服降糖药。机机制制：1、-葡葡萄萄糖糖苷苷酶抑抑制制剂，竞竞争争性性抑抑制制糖糖甙甙水水解酶，减少碳水化合物水解为葡萄糖；解酶，减少碳水化合物水解为葡萄糖；2、延迟并减少葡萄糖的吸收。、延迟并减少葡萄糖的吸收。用用途途：适适用用于于各各型型糖糖尿尿病病。餐餐后后血血糖糖升升高高伴伴餐餐前前血血糖糖轻轻度度升升高高首首选选。糖糖尿尿病病合合并并肝肝病病。肥肥胖型糖尿病患者。胖型糖尿病患者。不良反应：细菌酵解产气增
25、加不良反应：细菌酵解产气增加肠道多气、腹痛、腹泻，肠道多气、腹痛、腹泻，少数低血糖反应。少数低血糖反应。第36页，本讲稿共38页餐时血糖调节剂瑞格列奈 作为第一个餐时血糖调节剂1998年上市，是一种促胰岛素分泌剂。对餐时和餐后血糖有显著控制作用；服用方便，效果温和。主要用于2型糖尿病，尤其适用于老年糖尿病患者。第37页，本讲稿共38页双双 胍胍 类类葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制药酶抑制药胰岛素胰岛素增敏药增敏药 作作用用机机制制促进摄取、减少吸促进摄取、减少吸收、减少糖异生收、减少糖异生增加增加insulin与受体结与受体结合能力合能力抑制小肠葡萄糖抑制小肠葡萄糖抑制小肠葡萄糖抑制小肠葡萄糖苷酶，延
26、缓淀粉苷酶，延缓淀粉苷酶，延缓淀粉苷酶，延缓淀粉分解为葡萄糖分解为葡萄糖分解为葡萄糖分解为葡萄糖增加肌肉脂增加肌肉脂肪组织对胰肪组织对胰岛素敏感性岛素敏感性临临床床应应用用轻度轻度轻度轻度型糖尿病，肥型糖尿病，肥型糖尿病，肥型糖尿病，肥胖者胖者胖者胖者中重度（合用胰岛素中重度（合用胰岛素中重度（合用胰岛素中重度（合用胰岛素或磺酰脲类）或磺酰脲类）或磺酰脲类）或磺酰脲类）轻、中度轻、中度型糖尿型糖尿病病应用磺酰脲类或应用磺酰脲类或胰岛素疗效不佳胰岛素疗效不佳其他降血糖其他降血糖其他降血糖其他降血糖药疗效不佳药疗效不佳药疗效不佳药疗效不佳的的的的型糖尿型糖尿型糖尿型糖尿病（尤其是病（尤其是病（尤其是病（尤其是有胰岛素抵有胰岛素抵有胰岛素抵有胰岛素抵抗者抗者抗者抗者第38页，本讲稿共38页