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1、第七章酰化反应第1页，本讲稿共60页第七章 酰化 (Acidylation,Acylation)第2页，本讲稿共60页n一、定义及重要性n二、酰化试剂及其活泼性第3页，本讲稿共60页一、定义及重要性一、定义及重要性 有机化合物分子中与有机化合物分子中与碳碳原子、原子、氮氮原子、原子、氧氧原子或原子或硫硫原子相连的氢原子相连的氢被酰基取代被酰基取代的反应叫做的反应叫做酰化酰化反应。反应。1、定义、定义第4页，本讲稿共60页硫酸硫酸硫酰基硫酰基砜基砜基羰基羰基碳酰基碳酰基（羧基）（羧基）碳酸碳酸甲酰基（醛基）甲酰基（醛基）甲酸甲酸乙酰基乙酰基乙酸乙酸苯磺酰基苯磺酰基苯甲酰基苯甲酰基 酰基酰基指的是
2、从含氧的无机酸和有机酸的分子中除指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。去一个或几个羟基后剩余的基团。第5页，本讲稿共60页2、重要性、重要性n对有机化合物的结构修饰和前体药物对有机化合物的结构修饰和前体药物n活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团n羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护。第6页，本讲稿共60页二、二、酰化试剂及其活泼性酰化试剂及其活泼性n（1）羧酸）羧酸n RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH 2H2O（2 2）酸酐：）酸酐：CO2(碳酸酐碳酸酐)CO(甲酸酐甲酸酐)1、常用酰化剂、常用酰化剂便宜，易水解掉，常用于保
3、护性便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰化酰化活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或活性较低的氨基或-OH。(CH3CO)2O(乙酐乙酐)第7页，本讲稿共60页n（3 3）酰氯）酰氯n（4 4）羧酸酯）羧酸酯 ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5n（5 5）酰胺）酰胺碳酸二酰碳酸二酰氯（光气）氯（光气）三聚氯氰三聚氯氰DMF（6 6）其他）其他双乙烯酮双乙烯酮乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯第8页，本讲稿共60页u2、不同类型酰化试剂的活性、不同类型酰化试剂的活性1+2+3+u 亲电取代反应酰化酰氯 酸酐 羧酸 酯 酰胺亲电酰化反应亲电酰化反
4、应亲核酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应自由基酰化反应 反反应应类类型型第9页，本讲稿共60页 因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以1+最大。酸酐与酸相比，前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基，因此，2+3+,酸酐比羧酸活泼。第10页，本讲稿共60页n 在脂族酰化剂中，其反应活性随烷基碳链的增长而减弱。n 因此，只有在向氨基氮原子或羟基氧原子上引入低碳酰基时才能用羧酸作酰化剂。例如，甲酸、乙酸、草酸(乙二酸)等。在引入长碳链的酰基时，需要使用活泼的羧酸酰氯作酰化剂，或加入活化剂或缩水剂等。n当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，活性降低。n因此，在引入芳羧酰基时
5、也要用活泼的芳羧酰氯作酰化剂或加入活化剂或缩水剂等。第11页，本讲稿共60页 当脂链上或芳环上有吸电子基时酰化剂的活性增强，而有给电子基时则活性减弱。由弱酸构成的酯也可以作为酰化剂，但是它的活性比羧酸还弱。一些特殊的酯有较强的酰化能力。由强酸构成的酯，例如硫酸二甲酯和苯磺酸甲酯，则是烷化剂，而不是酰化剂，因为酯分子中烷基碳原子上的正电荷较多。第12页，本讲稿共60页一些特殊的酰胺及某些具有强吸电子基团的酮类也可用作酰化剂第13页，本讲稿共60页n一、N-酰化的目的酰化的目的n二、反应历程反应历程n三、胺类结构对反应的影响三、胺类结构对反应的影响n四、用不同酰化试剂的四、用不同酰化试剂的N-酰化
6、反应酰化反应第14页，本讲稿共60页一、一、N-酰化的目的酰化的目的u 过渡性酰化过渡性酰化u 永久性酰化永久性酰化改变化合物的性质：如药物性质（磺胺嘧啶）、染料色光和牢度（色酚AS）稍过量稍过量NaOH稀溶液中水解稀溶液中水解第15页，本讲稿共60页过渡性N-酰化要考虑：酰氨基对下一步反应具有良好的效果；酰化剂价格低廉；酰化反应容易进行，收率高，质量好；酰氨基易水解。二、反应历程二、反应历程+亲电取代第16页，本讲稿共60页第17页，本讲稿共60页三、胺类结构对反应的影响三、胺类结构对反应的影响n无位阻胺无位阻胺 有位阻胺有位阻胺n脂胺脂胺 芳胺芳胺n伯胺伯胺 仲胺仲胺 胺类被酰化的相对反应
7、活性：u即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应性越活泼。第18页，本讲稿共60页u对于芳胺，环上有给电子基时，碱性增加，芳胺的反应活性增加。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。u对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。四、用不同酰化试剂的四、用不同酰化试剂的N-酰化反应酰化反应n1、羧酸：如乙酸酸：如乙酸（1 1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）；）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）；（2 2）反应可逆）反应可逆第19页，本讲稿共60页增加酸用量脱去反应生成水高温熔融脱水法反应精馏脱水法溶剂共沸蒸馏脱水法化学脱水法措施uDCC
8、DCC脱水法脱水法(二环己基碳化二亚胺二环己基碳化二亚胺)第20页，本讲稿共60页n （1 1）酰化活性较高；）酰化活性较高；n （2 2）反应温度较低（）反应温度较低（20209090，乙酐水解慢）；，乙酐水解慢）；n （3 3）酰化剂过量较少（）酰化剂过量较少（5 51010）；）；n （4 4）反应不可逆。）反应不可逆。2、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐第21页，本讲稿共60页如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺第22页，本讲稿共60页 3、酰氯、酰氯吡啶，三乙
9、胺，吡啶，三乙胺，N,N-N,N-二甲基苯胺等缚酸二甲基苯胺等缚酸剂剂第23页，本讲稿共60页n（1 1）酰化能力强；）酰化能力强；n（2 2）反应不可逆；）反应不可逆；n（3 3）温度低（）温度低（00或更低）；或更低）；n（4 4）酰化剂用量少；）酰化剂用量少；n（5 5）反应需加缚酸剂。）反应需加缚酸剂。n三聚氯氰三聚氯氰(三聚氰酰氯）酰化三聚氰酰氯）酰化第24页，本讲稿共60页n（1）酰化活性很高；）酰化活性很高；n（2）有剧毒。）有剧毒。4、光气（碳酰氯）、光气（碳酰氯）第25页，本讲稿共60页脲类化合物脲类化合物异氰酸酯异氰酸酯氨基甲酰氯氨基甲酰氯氨基甲酸酯氨基甲酸酯第26页，本讲
10、稿共60页5、烯酮烯酮(98%)(89%)第27页，本讲稿共60页n（1）酰化活性高；）酰化活性高；n（2）酰化剂成本高；）酰化剂成本高；n（3）酰化收率高，产品质量好；）酰化收率高，产品质量好；n（4）乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。）乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。第28页，本讲稿共60页第29页，本讲稿共60页一、用羧酸的酯化一、用羧酸的酯化二、用酸酐的酯化二、用酸酐的酯化三、酯交换（用酯的酯化）三、酯交换（用酯的酯化）第30页，本讲稿共60页 醇或酚分子中的醇或酚分子中的羟基氢原子羟基氢原子被被酰基酰基取代而生成酯取代而生成酯的反应，叫做的反应，叫做O-O-酰化酰化反应，也叫做反应，也
11、叫做酯化酯化反应。反应。羧酸；酸酐；酯羧酸；酸酐；酯（酯交换）（酯交换）一、用羧酸的酯化一、用羧酸的酯化用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯活性比较：活性比较：伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇;醇醇酚酚第31页，本讲稿共60页p 质子酸催化质子酸催化下的双分子历程下的双分子历程p Lewis酸催化下的反应历程酸催化下的反应历程p酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化下的反应历程催化下的反应历程采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加速反应，提高收率采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加速反应，提高收率采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加速反应，提高收率采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加
12、速反应，提高收率n1、反应历程、反应历程第32页，本讲稿共60页n（1）用过量的低级醇）用过量的低级醇n（2）从反应混合物中蒸出水）从反应混合物中蒸出水n（3）从反应混合物中蒸出酯）从反应混合物中蒸出酯2、反应特点、反应特点可逆可逆3、提高酯收率的方式、提高酯收率的方式第33页，本讲稿共60页镇痛药盐酸呱替啶的合成镇痛药盐酸呱替啶的合成第34页，本讲稿共60页局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第35页，本讲稿共60页n 酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱催化剂，酸的催化作用比碱强。催化剂，酸的催化作用比碱强。二、用酸酐的酯化二、
13、用酸酐的酯化第36页，本讲稿共60页u Lewis酸催化酸催化 u H+催化催化1、催化反应机理、催化反应机理第37页，本讲稿共60页u碱催化碱催化无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂去酸剂有机碱：吡啶，有机碱：吡啶，Et3N 第38页，本讲稿共60页羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐、三氟乙酸混合酸酐、羧酸羧酸-磺酸混合酸酐、磺酸混合酸酐、羧酸羧酸-磷酸混合酸酐、磷酸混合酸酐、羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。多取代苯甲酸混合酸酐等。2、常见的混合酸酐：常见的混合酸酐：复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用混合混合酸酐酸酐代替
14、。代替。混合酸酐:适用于立体位组较大的羧酸的酯化.第39页，本讲稿共60页羧酸-磺酸混合酸酐第40页，本讲稿共60页羧酸-取代苯甲酸混合酸酐第41页，本讲稿共60页酸酐作为酰化试剂的例子：第42页，本讲稿共60页例2：乙酰基水杨酸甲酯的合成第43页，本讲稿共60页三、酯交换（用酯的酯化）三、酯交换（用酯的酯化）n1、酯醇交换法（最常用）、酯醇交换法（最常用）2、酯酸交换法、酯酸交换法n3、酯酯交换法、酯酯交换法第44页，本讲稿共60页第45页，本讲稿共60页n C-C-酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反应应。n主要用于制备主要用于制备芳酮芳酮，芳醛芳醛和和
15、芳羧酸芳羧酸。一、傅氏酰基化反应制芳酮一、傅氏酰基化反应制芳酮 二、二、C-C-羧化反应羧化反应 三、三、C-C-甲酰化制芳醛甲酰化制芳醛第46页，本讲稿共60页一、傅氏酰基化反应制芳酮一、傅氏酰基化反应制芳酮1.酰化剂：酸酐或酸氯酰化剂：酸酐或酸氯2.催化剂：酸性催化剂催化剂：酸性催化剂AlCl33.反应历程：亲电取代反应反应历程：亲电取代反应Friedel-Crafts反应，亲电质点：反应，亲电质点：第47页，本讲稿共60页u影响因素影响因素 酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯第48页，本讲稿共60页n 第49页，本讲稿共60页第50页，本讲稿共60页邻对位定位基
16、对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2,-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）芳杂环第51页，本讲稿共60页n立体效应 nCCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.催化剂的影响催化剂的影响 溶剂的影响溶剂的影响第52页，本讲稿共60页u以酰氯为酰化剂以酰氯为酰化剂 每每mol酰氯理论消耗酰氯理论消耗1molAlCl3，实际上过量实际上过量1050。n不同酰化剂的应用不同酰化剂的应用第53页，本讲稿共60页u以酸酐作酰化剂以
17、酸酐作酰化剂总反应方程式：总反应方程式：第54页，本讲稿共60页二、二、C-羧化反应羧化反应1、水杨酸及其衍生物水杨酸及其衍生物 2、2,3酸酸第55页，本讲稿共60页三、三、C-甲酰化制芳醛甲酰化制芳醛 1、Vilsmeier反应反应芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺二取代甲酰胺及氧氯化磷及氧氯化磷处理得到醛类的反应称处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。芳香环的甲酰化反应最普通的方法。机机理理第56页，本讲稿共60页第57页，本讲稿共60页99.5%84%第58页，本讲稿共60页2、Reimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢环氢被甲酰基取代的反应，叫做被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。第59页，本讲稿共60页第60页，本讲稿共60页