第1章药物毒理学基础2课件.ppt

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1、第1章药物毒理学基础2第1页，此课件共77页哦第第2节节 药物毒性作用及其机制药物毒性作用及其机制第2页，此课件共77页哦l药物可对机体的结构及功能产生毒性作用药物可对机体的结构及功能产生毒性作用l其机制的研究具有重要意义其机制的研究具有重要意义l预测毒性强弱预测毒性强弱l设计低毒药物设计低毒药物l建立拮毒措施建立拮毒措施第3页，此课件共77页哦l药物毒性作用强度与终毒物药物毒性作用强度与终毒物(ultimate toxicant)有作用部位的浓度及作用时间有作用部位的浓度及作用时间有关有关l终毒物终毒物:与机体与机体靶分子发生作用并影响其靶分子发生作用并影响其结构功能变化的化学物质结构功能变

2、化的化学物质,包括原形药包括原形药,代代谢物谢物第4页，此课件共77页哦一一 从给药部位到靶组织从给药部位到靶组织第5页，此课件共77页哦药物药物到达到达与靶作用与靶作用细胞功能紊乱细胞功能紊乱,损伤损伤修复紊乱修复紊乱毒毒性性作作用用ABC1234步步骤骤途途径径第一期第一期:潜在期潜在期第6页，此课件共77页哦一、从给药部位到靶组织一、从给药部位到靶组织终毒物：终毒物：与内源性靶分与内源性靶分子起作用，并导致结构子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用或功能改变的毒性作用化学物质；化学物质；原型药物，药物代谢产物原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生或药物在生物转化中产生的活性氧。的

3、活性氧。第7页，此课件共77页哦二二 终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应第8页，此课件共77页哦二二 终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应反应类型反应类型1 非共价结合非共价结合2 共价结合共价结合3 去氢反应去氢反应4 电子转移电子转移5 酶反应酶反应靶分子属性靶分子属性1 反应性反应性2 易感性易感性3 关键功能关键功能结果结果功能紊乱功能紊乱结构破坏结构破坏终终毒毒物物靶靶分分子子第二期第二期:继发阶段继发阶段第9页，此课件共77页哦第10页，此课件共77页哦(一一)毒性反应的类型毒性反应的类型l1 非共价结合非共价结合:由于非极性相互作用由于非极性相互作用,结果可逆结果可逆l

4、2 共价结合共价结合:具有非离子和阳离子的药物可与机体具有非离子和阳离子的药物可与机体大分子形成大分子形成 共价键共价键,结果不可逆结果不可逆l3 去氢反应去氢反应l4 电子转移电子转移l5 酶反应酶反应第11页，此课件共77页哦1 1、非共价键结合、非共价键结合氢键和离子键形成氢键和离子键形成终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用道和某些酶相互作用士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛阻断），佛波酯与蛋白激酶波酯与蛋白激酶C C结合结合因为键能相对低，通常是可逆的因为键能相对低，通常是可逆的(一一)毒性反应

5、的类型毒性反应的类型第12页，此课件共77页哦2 2、共价键结合：、共价键结合：从根本上改变生物大分子；从根本上改变生物大分子；具有不可逆性；具有不可逆性；3、氢的吸引：、氢的吸引：4R-SHR-SHR-S-S-RR-S-S-R血红蛋白血红蛋白Fe2+血红蛋白血红蛋白Fe3+5、酶反应：、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶(一一)毒性反应的类型毒性反应的类型第13页，此课件共77页哦靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质；也靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质；也可以是小分子：膜脂质；一般不是高能化合可以是小分子：膜脂质；一般不是高能化合物：物：ATP和辅酶和辅酶A靶分

6、子是：靶分子是：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶 受体：吗啡与阿片受体受体：吗啡与阿片受体 离子通道：河豚毒素与钠离子通道离子通道：河豚毒素与钠离子通道 DNA:黄曲霉素与黄曲霉素与DNA。（二）靶分子属性（二）靶分子属性第14页，此课件共77页哦l特征特征l反应性反应性l易感性易感性l关键功能关键功能l靶与毒性是否有关靶与毒性是否有关l能与靶结合并影响其功能能与靶结合并影响其功能l在靶位达一定浓度在靶位达一定浓度l在机制上与所发生的毒性与靶点变化有关在机制上与所发生的毒性与靶点变化有关(二二)靶细胞属性靶细胞属性第15页，此课件共77页哦1、靶分子功能障碍、靶分子

7、功能障碍吗啡阿片受体吗啡阿片受体 激活激活佛波酯蛋白激酶佛波酯蛋白激酶C 激活激活阿托品胆碱能阿托品胆碱能M受体受体 阻断阻断筒剑毒胆碱能筒剑毒胆碱能N受体受体 阻断阻断士的宁甘氨酸受体士的宁甘氨酸受体 阻断阻断河豚毒素钠离子通道河豚毒素钠离子通道 阻断阻断长春碱微管蛋白长春碱微管蛋白 防碍聚合防碍聚合松胞菌素肌动蛋白松胞菌素肌动蛋白 解聚解聚（三）靶分子的毒物效应（三）靶分子的毒物效应第16页，此课件共77页哦2、靶分子结构破坏：、靶分子结构破坏：与与DNA分子形成加成物分子形成加成物 黄曲霉素与黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。造成复制时核苷酸错配。阿霉素与阿霉素与DNA：嵌入：嵌入

8、DNA双螺旋结构。双螺旋结构。通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥 第17页，此课件共77页哦3、新抗原形成、新抗原形成氟烷：肝炎样综合征；氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物药物蛋白加成物 药源性狼疮药源性狼疮 药源性粒细胞缺乏药源性粒细胞缺乏第18页，此课件共77页哦三细胞功能失调导致的毒性三细胞功能失调导致的毒性第19页，此课件共77页哦靶靶分分子子的的作作用用细胞细胞调节调节细胞细胞维持维持基因表基因表达失调达失调细胞活细胞活动失调动失调内部维内部维持损伤持损伤外部维外部维持损伤持损伤不适当的不适当的 细胞分裂细胞分裂:肿瘤肿瘤,致畸致畸 凋亡凋亡:组

9、织退化组织退化,致畸致畸 蛋白合成蛋白合成:过氧化物酶增加过氧化物酶增加不适当的不适当的 神经系统神经系统:惊厥惊厥,感觉异常感觉异常 心血管系统心血管系统:心律失常心律失常 呼吸系统呼吸系统:喘气喘气损伤损伤 ATPATP合成合成 Ca+Ca+调节调节 膜功能膜功能出血出血 出血出血 血栓血栓第20页，此课件共77页哦(一一)毒性源细胞调节紊乱毒性源细胞调节紊乱l1 基因表达失调基因表达失调l转录失调转录失调l信号转导失调信号转导失调l信号产生失调信号产生失调l2 细胞活动失调细胞活动失调l电兴奋细胞失调电兴奋细胞失调l其它细胞活动失调其它细胞活动失调第21页，此课件共77页哦1 1、基因表

10、达失调：、基因表达失调：（1 1）转录失调：）转录失调：转录转录:DNAmRNA转录因子转录因子外源药物外源药物/毒物毒物配基活化配基活化在极量或发育的关键在极量或发育的关键时期引起配基活化转时期引起配基活化转录因子介导的毒性。录因子介导的毒性。（一）毒物源性细胞调节紊乱（一）毒物源性细胞调节紊乱第22页，此课件共77页哦（2）信号转导失调：）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统干扰细胞内信号传导系统例：药物毒性作用引起的凋亡例：药物毒性作用引起的凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡 第23页，此课件共77页哦垂体：促甲状腺激素垂体：促甲状

11、腺激素 TSH下丘脑：促甲状腺激素释放激素下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH甲状腺：甲状腺激素甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈负反馈负反馈氨基连三唑、氨基连三唑、乙烯硫脲、乙烯硫脲、苯巴比妥苯巴比妥降低降低刺激刺激刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿、甲状腺肿瘤甲状腺肿瘤刺激刺激负负反反馈馈负反馈负反馈（3）信号产生失调）信号产生失调第24页，此课件共77页哦2、细胞活动失调：、细胞活动失调：药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。任何步骤影响细胞活动。1）电兴奋细胞活动失调）电兴奋细胞活动失调神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌神经细胞、骨骼肌、心肌

12、、平滑肌第25页，此课件共77页哦神经递质水平改变神经递质水平改变 酰肼：降低酰肼：降低GABA合成合成引起惊厥引起惊厥 利血平：去甲肾上腺素、利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺羟色胺和多巴胺递质耗竭递质耗竭 有机磷：乙酰胆碱酶抑制有机磷：乙酰胆碱酶抑制乙酰胆碱堆积乙酰胆碱堆积激活胆碱受体激活胆碱受体第26页，此课件共77页哦 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死严重的粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取抑制去甲肾上腺素摄取血管血管a a受体过度兴奋受体过度兴奋第27页，此课件共77页哦 苯丙胺的毒性反应苯丙胺的毒性反应心肌梗死心肌梗

13、死抑制去甲肾上腺素摄取、抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放增强去甲肾上腺素释放血管血管a a受体过度兴受体过度兴奋奋第28页，此课件共77页哦药物药物-神经递质受体相互作用神经递质受体相互作用GABA受体受体激动激动巴比妥类巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制镇静、麻醉、中枢抑制第29页，此课件共77页哦药物药物-信号传导相互作用信号传导相互作用电压门控电压门控Na通道通道 利多卡因利多卡因/普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉局部麻醉 抑制抑制 心动过缓心动过缓第30页，此课件共77页哦药物药物-信号终端相互作用信号终端相互作用钠钠-钾钾ATP酶酶洋地黄洋地黄细胞内钠离子细胞内钠离子钠钠-钙共转运体介

14、导钙共转运体介导细胞内钙离子细胞内钙离子第31页，此课件共77页哦2）非电兴奋细胞活动失调：）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞腺体细胞外分泌细胞：外分泌细胞：有机磷农药中毒有机磷农药中毒M受体受体流泪、流泪、多汗、支气管分泌增加。多汗、支气管分泌增加。阿托品：阻断上述症状，出现相阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。反作用，如高温。第32页，此课件共77页哦内分泌细胞：内分泌细胞：b胰岛细胞胰岛细胞磺酰脲类磺酰脲类b b胰岛细胞膜钾离子通道胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪二氮嗪抑制抑制激活激活细胞膜去极化细胞膜去极化/超极化超极化钙离子通道激活钙离子通道激活/激活受阻激活受阻胰岛素分泌胰岛素分泌

15、/低血糖低血糖胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少+由磺胺由磺胺类药物类药物的低血的低血糖副作糖副作用研发用研发 药物的药物的副作用；副作用；胰岛素胰岛素瘤的治瘤的治疗疗第33页，此课件共77页哦1、细胞内维持改变、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变合成改变氟乙酸盐：氟乙酸盐：氰化物：氰化物：（2）细胞内钙持续上升）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。肌细胞钙超载是调亡的前提。（二）细胞维持的毒性表现（二）细胞维持的毒性表现第34页，此课件共77页哦 2、细胞外维持改变、细胞外维持改变药物

16、可以干预提供其他细胞、组织和整个药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。器官支持的细胞。肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。第35页，此课件共77页哦四四 修复或错误修复修复或错误修复第36页，此课件共77页哦四修复或错误修复四修复或错误修复 分子层面：分子层面：蛋白、脂质、蛋白、脂质、DNA 细胞组织层面：细胞组织层面：调亡和增生调亡和增生毒性发展的第四步：不适当的修复毒性发展的第四步：不适当的修复第37页，此课件共77页哦（一）分子修复（一）分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以被还原逆转；蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以被还原逆转；脂质修复

17、：磷脂酶脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂肪酸为脂正常水解过氧化脂肪酸为脂正常酸肪酸肪 DNA修复：修复：（1）直接修复）直接修复 （2）切除修复）切除修复 （3）重组修复。重组修复。第38页，此课件共77页哦l不多见不多见,外周神经损伤的一种方式外周神经损伤的一种方式l外周神经损伤外周神经损伤,巨噬细胞吞噬碎片巨噬细胞吞噬碎片,激活雪激活雪旺氏细胞增生旺氏细胞增生,分泌神经营养因子分泌神经营养因子(二二)细胞修复细胞修复第39页，此课件共77页哦（二）、细胞修复（二）、细胞修复细胞细胞不能修复：不能修复：成熟神经元和中枢神经轴突成熟神经元和中枢神经轴突能修复：能修复：外周神经轴突和其他细胞外周

18、神经轴突和其他细胞修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂修复：巨噬细胞清除死亡细胞；余下的活细胞分裂取代丢失细胞。取代丢失细胞。第40页，此课件共77页哦（三）、组织修复（三）、组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。、凋亡：损害细胞的主动清除。2、增生：组织的再生、增生：组织的再生 （1）有丝分裂补充缺失的细胞；）有丝分裂补充缺失的细胞；（2）细胞外成型片的取代。蛋白质、）细胞外成型片的取代。蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖 3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：第41页，此课件共77页哦3、组织损伤的副作用：、组织损伤的副作用：（1）炎症：微循环改变和炎症细

19、胞聚集是炎症的标）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。（2）改变蛋白合成：急性期蛋白）改变蛋白合成：急性期蛋白（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、）无显著特点的反应：发热、嗜睡、休克样状态、可的松释放。休克样状态、可的松释放。第42页，此课件共77页哦（四）、修复不全导致的毒性（四）、修复不全导致的毒性 分子修复机制分子修复机制无效；无效；分子损伤不可分子损伤不可逆逆细胞损伤细胞损伤细胞坏死细胞坏死细胞凋细胞凋亡亡细

20、胞增细胞增殖殖细胞外基质细胞外基质增殖增殖损伤终止损伤终止纤维化纤维化修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。1、组织坏死、组织坏死第43页，此课件共77页哦2、纤维症、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。征的病理状态。修复不全是纤维症的主要因素。修复不全是纤维症的主要因素。细胞损伤激发大量细胞损伤激发大量 细胞增生细胞增生 和和 细胞外基质细胞外基质 生成。细胞外基质生成如果没有生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。终止，就发展为纤维症。第44页，此课件共77页哦药物

21、纤维症药物纤维症肝纤维症肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肝硬变：长期饮酒和肝毒物；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；心脏纤维症：阿霉素；心脏纤维症：阿霉素；多脏器纤维症：离子化射线；多脏器纤维症：离子化射线；第45页，此课件共77页哦加成形成加成形成氧化修饰氧化修饰螺旋断裂螺旋断裂毒物毒物DNA损害损害有有无无严重严重后果后果无明显无明显后果后果3、致癌、致癌（1 1）DNADNA修复失败修复失败DNA修复失败修复失败可遗传的可遗传的改变，即改变，即突变突变蛋白表达蛋白表达及功能改及功能改变有无变有无第46页，此课件共77页哦增殖周期增殖周期 G0期期 G1期期 S期

22、期 G2期期M期期 3、致癌、致癌（2）调亡失败：）调亡失败：癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。调调亡亡DNA修复失败修复失败P53蛋白增蛋白增加加失败失败肿瘤肿瘤第47页，此课件共77页哦非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物细细胞胞存存活活细细胞胞死死亡亡肿瘤细胞转化肿瘤细胞转化肿瘤肿瘤DNA自然损伤自然损伤DNA复制复制突变突变致癌蛋白致癌蛋白活化活化抑癌蛋白抑癌蛋白失活失活肿瘤细胞克隆增殖肿瘤细胞克隆增殖修复修复修复修复静默静默第48页，此课件共77页哦遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物细细胞胞存存活活细细胞胞死死亡亡肿瘤细

23、胞转化肿瘤细胞转化肿瘤肿瘤DNA损伤损伤DNA复制复制突变突变致癌蛋白致癌蛋白活化活化抑癌蛋白抑癌蛋白失活失活细胞克隆增殖细胞克隆增殖修复修复修复修复静默静默第49页，此课件共77页哦第第3节节 新药的注册新药的注册第50页，此课件共77页哦（一）新药的定义一）新药的定义新药新药未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）已已上上市市药药品品改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径的的，按按照照新新药药管管理理（药药品品注注册管理办法）册管理办法）新药管理范畴新药管理范畴国国内内外外均均未未曾曾上上市市的的创创新新药药(NCEs、首首次

24、次作作为为药药用用的的物物质质)；国国外外已已上上市市但但未未曾曾在在我我国国境境内内上上市市的的药药品品(即即仿仿制制药药品品)；新新复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者一、新药定义和注册分类一、新药定义和注册分类第51页，此课件共77页哦（二）新药的分类（二）新药的分类1.新药分类的定义新药分类的定义新新药药管管理理的的品品种种范范畴畴差差别别很很大大，创创新新药药和和已已上上市市药药品品改改变变剂剂型型相相比比，差差别别很很大大。若若都都按按照照同同一一模模式式进进行行研研究究和和审审批批，显显然然不不合合适适.为为保保证证新新药药

25、质质量量，同同时时提提高高新新药药研研制制的的投投入入和和产产出出的的效效率率，我我国国采采用用对对新新药药进进行行分分类类审审批批管管理理的的办办法法。分分类类审审批批管管理理。即即先先对对新新药药进进行行分分类类（三三大大类类），再再对对各各类类新新药药申申请请注注册册所提交资料分门别类作出规定所提交资料分门别类作出规定中药、天然药物注册：中药、天然药物注册：10类类化学药品注册：化学药品注册：6类，属新药范围类，属新药范围5类类生物制品注册：生物制品注册：15类，属新生物制品类，属新生物制品14类类第52页，此课件共77页哦2.中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类(1)未在国内上

26、市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂(2)未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、动动物物、矿矿物物等等药药用用植植物物制制成成的的制制剂剂(3)中药材的代用品中药材的代用品(4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂(5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂(7)未在国

27、内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂(10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂改变国内已上市销售药品工艺的制剂第53页，此课件共77页哦3.新化学药品注册分类新化学药品注册分类(1)未在国内上市销售的药品未在国内上市销售的药品通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂天天然然物物质质中中提提取取或或者者通通过过发发酵酵提提取取的的新新的的有有效效单单体体及

28、及其其制剂制剂用用拆拆分分或或者者合合成成等等方方法法制制得得的的已已知知药药物物中中的的光光学学异异构构体体及及其其制剂制剂由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物新的复方制剂新的复方制剂 (2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品第54页，此课件共77页哦(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售的原料药及其制剂已在国外上市销售的原料药及其制剂已在国外上市销售的复方制剂已在国外上市销售的复方制剂改变给药途径并已在国外上市销售的制剂改变给

29、药途径并已在国外上市销售的制剂(4)改改变变已已上上市市销销售售盐盐类类药药物物的的酸酸根根、碱碱基基(或或者者金金属属元元素素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂，但不改变其药理作用的原料药及其制剂(5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂第55页，此课件共77页哦4.治疗用新生物制品注册分类治疗用新生物制品注册分类(1)未在国内上市销售的生物制品未在国内上市销售的生物制品(2)单克隆抗体单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品变态反应原制品(5)由由人人的的、动动物物的

30、的组组织织或或者者体体液液提提取取的的，或或者者通通过过发发酵制备的具有生物活性的多组分制品酵制备的具有生物活性的多组分制品(6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品由已上市销售的生物制品组成新的复方制品(7)已已在在国国外外上上市市销销售售但但尚尚未未在在国国内内上上市市销销售售的的生生物物制品制品(8)含未经批准菌种制备的微生态制品含未经批准菌种制备的微生态制品第56页，此课件共77页哦(9)与与已已上上市市销销售售制制品品结结构构不不完完全全相相同同且且国国内内外外均均未未上上市市销销售售的的制制品品(包包括括氨氨基基酸酸位位点点突突变变、缺缺失失，因因表表达达系系统统不不同同而而产生

31、、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(10)与与已已上上市市销销售售制制品品制制备备方方法法不不同同的的制制品品(如如采采用用不不同同表达系统、宿主细胞等表达系统、宿主细胞等)(11)首首次次采采用用DNA重重组组技技术术制制备备的的制制品品(如如以以重重组组技技术术替替代代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)(12)国国内内外外尚尚未未上上市市销销售售的的由由非非注注射射途途径径改改为为注注射射途途径径给给药药，或者由局部用药改为全身给药的制品或者由局部用药改为全身给药的制品(13)改改变变已

32、已上上市市销销售售制制品品的的剂剂型型但但不不改改变变给给药药途途径径的的生生物物制制品品(14)改变给药途径的生物制品改变给药途径的生物制品(不包括第不包括第12项项)第57页，此课件共77页哦（一）临床前研究内容（一）临床前研究内容1文献研究文献研究：药品名称和命名依据，立题目的与依据：药品名称和命名依据，立题目的与依据2药药学学研研究究：原原料料药药工工艺艺研研究究，制制剂剂处处方方及及工工艺艺研研究究，确确证证化化学学结结构构或或组组份份的的试试验验，药药品品质质量量研研究究，药药品品标标准准起起草草及及说说明明，样样品品检检验验，辅辅料料的的来来源源及及质质量量标标准准，稳稳定定性性

33、试试验验、包包装装材料和容器质量标准等材料和容器质量标准等3药药理理研研究究：一一般般药药理理试试验验，主主要要药药效效学学试试验验，动动物物药药代代动力学试验等动力学试验等4毒毒理理研研究究：急急性性毒毒性性试试验验，长长期期毒毒性性试试验验，过过敏敏性性、溶溶血血性性和和局局部部刺刺激激性性试试验验、致致突突变变试试验验、生生殖殖毒毒性性试试验验、致致癌毒性试验，依赖性试验等癌毒性试验，依赖性试验等二二 药物的临床前研究药物的临床前研究第58页，此课件共77页哦（二）临床前研究要求（二）临床前研究要求安安全全性性评评价价研研究究必必须须执执行行药药物物非非临临床研究质量管理规范床研究质量管

34、理规范(GLP)从从事事药药物物R&D机机构构须须有有与与其其研研究究相相适适应应的的条条件件，应应保保证证所所有有试试验验数数据据和和资资料料真真实性实性药药物物临临床床前前研研究究应应参参照照有有关关技技术术指指导导原则进行原则进行第59页，此课件共77页哦第60页，此课件共77页哦（三）药品命名及原则（三）药品命名及原则药品名称和命名依据药品名称和命名依据是药品注册的内容之一是药品注册的内容之一存在问题存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂的，

35、心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律如心脉宁是降血脂的，心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律失常的，而心得安是治疗高血压的。一字之差，易造成处方、配方、失常的，而心得安是治疗高血压的。一字之差，易造成处方、配方、使用时的误差甚至事故使用时的误差甚至事故新药必须按命名原则命名新药必须按命名原则命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化的要求药品名称应符合科学化、系统化和简单化的要求 第61页，此课件共77页哦1药品名称药品名称化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中药材名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中

36、药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品名称包括通用名、汉语拼音、英文名生物制品名称包括通用名、汉语拼音、英文名 药药品品通通用用名名称称(generic name)，又又称称为为药药品品法法定定名名称称(official name)，即即列列入入国国家家药药品品标标准准的的药药品品名名称称。已已经经作作为为药药品品通用名称的，不得作为药品商标使用通用名称的，不得作为药品商标使用药药品品商商品品名名称称(brand name)，又又称称专专利利名名(proprietary name)，系系已已经经工工商商行行政政管管理理部部门门批批准准注注册册

37、，受受其其保保护护，并并为为该药品的专用商品名称该药品的专用商品名称第62页，此课件共77页哦 2药品命名原则药品命名原则 （1）药药品品名名称称读读音音：应应清清晰晰易易辨辨，全全词词不不宜宜过过长长，应应避避免免与与目前已经使用的药品相似目前已经使用的药品相似（2）同同类类药药效效药药物物：名名称称力力求求以以适适当当方方法法显显示示这这一一关关系系；凡凡易易令令病病人人从从解解剖剖学学、生生理理学学、病病理理学学和和治治疗疗学学角角度度猜猜测测药药效效的名称，不应采用的名称，不应采用我我国国药药典典收收载载的的中中文文药药品品名名称称均均为为法法定定名名称称；英英文文名名除除另另有有规规

38、定定外外，均均采采用用国国际际非非专专利利药药名名(INN)。有有机机药药物物化化学学名名称称根根据据中中国国化化学学学学会会编编撰撰的的有有机机化化学学命命名名原原则则命命名名，母母体体的的选选定定原原则则上上与与美美国国化化学学文文摘摘 (chemical abstract，CA)系系统统一一致致。外外国国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译都不能采用的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译都不能采用 第63页，此课件共77页哦药品命名的基本方式药品命名的基本方式以以学学名名或或来来源源命命名名；以以简简化化的的化化学学名名命命名名；以以译译音音命命名名；以以译译音音、译译意意混混合合命命

39、名名；也也有有将将药药品品与与疗疗效效相联系的商品名相联系的商品名3有机化学药品的命名有机化学药品的命名 (1)有有统统一一的的通通俗俗名名，尽尽量量采采用用：如如甘甘油油，不不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷(2)化化学学名名比比较较短短(一一般般不不超超过过五五个个字字)，采采用用化化学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等第64页，此课件共77页哦(3)化学名比较长化学名比较长 采采用用化化学学基基团团简简缩缩命命名名：要要考考虑虑与与拉拉丁丁名名称称尽尽量量对对应应，并并防防 止止 所所 定定 名名 称称 得得 出出 和和 该该 药药 品品 不不 同

40、同 的的 结结 构构，如如 氯氯 丙丙 嗪嗪(chlorpromazine)中中文文名名与与拉拉丁丁名名相相对对应应，也也反反映映了了一一些些化化学学基基团团，因因“嗪嗪”没没标标明明什什么么“嗪嗪”，不不能能通通过过中中文文名名划划出出结结构构，故故此此名名简简而而好好。但但乙乙胺胺嘧嘧啶啶(pyrimethamine)，中中文文名名与与拉拉丁丁名名虽虽相相近近，也也反反映映了了一一些些化化合合基基团团，但但通通过过“乙乙胺胺嘧嘧啶啶”可可划划出出不不同同结结构构的的化化合合物物，故不是个理想药名故不是个理想药名 采采用用化化学学基基团团与与音音译译结结合合命命名名：优优点点是是与与拉拉丁丁

41、名名较较有有联联系系，字字数数 易易 控控 制制，如如 苯苯 巴巴 比比 妥妥(phenobarbital)、苯苯 妥妥 英英 钠钠(phenytoinscdium)第65页，此课件共77页哦采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum)采采 用用 音音 译译 命命 名名：时时 应应 尽尽 量量 用用 通通 俗俗 字字，如如 地地 塞塞 米米 松松(dexamethasone)、可待因、可待因(codeine)(4)同同类类药药品品系系统统性性：如如磺磺胺胺类类药药、一一般般用用“磺磺胺胺XX”(磺磺胺胺间间甲甲氧氧嘧嘧啶啶)；抗抗生生素素

42、类类，常常用用“XX霉霉素素”，而而头头孢孢菌菌素素类类往往往往用用“头头孢孢XX”；半半合合成成的的抗抗生生素素，尚尚需需在在前前面面加加化化学学基基团团字字头头，并注意简短而有区别，如并注意简短而有区别，如“氨苄青霉素钠氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠苯唑青霉素钠”等等(5)盐盐类类或或酯酯类类药药物物：将将酸酸名名放放在在前前面面，碱碱或或醇醇名名放放在在后后面面如如盐盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等第66页，此课件共77页哦 4中成药的命名中成药的命名 (1)根据实际剂型命名，剂型名列于后根据实际剂型命名，剂型名列于后(2)如如为为单

43、单味味成成药药，采采用用药药材材名名与与剂剂型型结结合合命命名名，如如益益母母草草膏，胡蜂酒膏，胡蜂酒(3)复方中成药，可采用复方中成药，可采用1)方方内内主主要要药药材材名名称称缩缩合合命命名名，名名称称一一般般不不超超过过五五个个字字，如如参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成 2)主主要要药药材材名名与与功功效效结结合合命命名名，此此命命名名法法过过去去较较常常见见，如如桑桑菊菊感感冒片。冒片。3)以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散关关于于中中药药材材、无无机机化化学学药药品品、动动植植物

44、物提提取取的的药药品品及及各各类类制制剂剂(包括复方制剂包括复方制剂)的命名方法，尚有许多具体要求的命名方法，尚有许多具体要求第67页，此课件共77页哦（一）基本要求（一）基本要求须经须经SFDA批准后实施批准后实施临床试验临床试验(clinical trials)；须执行；须执行药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(GCP)（二）临床研究分类分期（二）临床研究分类分期生物等效性试验（生物等效性试验（bioequivalence trials）临床试验：临床试验：I、II、III、IV期期申申请请新新药药注注册册应应进进行行I、II、III期期临临床床试试验验，有有些些情况可进行情

45、况可进行II期和期和III期，或期，或III期临床试验期临床试验三、药物的临床研究三、药物的临床研究第68页，此课件共77页哦I:初初步步的的临临床床药药理理学学及及人人体体安安全全性性评评价价试试验验。观观察察人人体体对对于于新新药药的的耐耐受受程程度度和和药药代代动动力力学学，为为制制定定给给药药方案提供依据。方案提供依据。I期试验组人数为期试验组人数为2030例例II:治治疗疗作作用用初初步步评评价价阶阶段段。目目的的是是初初步步评评价价药药物物对对目目标标适适应应证证患患者者的的治治疗疗作作用用和和安安全全性性，也也包包括括为为III期期临临床床试试验验研研究究设设计计和和给给药药剂剂

46、量量方方案案的的确确定定提提供供依依据据。研研究究设设计计可可根根据据具具体体研研究究目目的的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数要求采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数要求100例例第69页，此课件共77页哦III:治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般为有足够样本物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般为有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数为量的随机盲法对照试验。

47、病例数为300例例IV:新新药药上上市市后后由由申申请请人人自自主主进进行行的的应应用用研研究究阶阶段段。目目的的是是考考察察在在广广泛泛使使用用条条件件下下药药物物的的疗疗效效和和不不良良反反应应；评评价价在在普普通通或或者者特特殊殊人人群群中中使使用用的的利利益益与与风风险险关关系系，改改进进给给药药剂剂量量等。病例数为等。病例数为2000例例第70页，此课件共77页哦生物等效性试验生物等效性试验生生物物等等效效性性Bioequivalence:药药学学等等效效制制剂剂或或可可替替换换药药物物在在相相同同试试验验条条件件下下，服服用用相相同同剂剂量量，其其活活性性成成分吸收程度和速度的差异

48、无统计意义分吸收程度和速度的差异无统计意义通通常常意意义义的的生生物物等等效效性性是是指指用用生生物物利利用用度度（F）研研究究方方法法，以以药药代代动动力力学学参参数数为为终终点点指指标标，根根据据预预先先确定的等效标准和限度进行的比较研究确定的等效标准和限度进行的比较研究生生物物等等效效性性和和F值值:是是评评价价制制剂剂质质量量的的重重要要指指标标。在在临临床床试试验验过过程程中中，通通过过生生物物等等效效性性试试验验可可验验证证同同一一药药物物不不同同时时期期产产品品的的前前后后一一致致性性，如如早早期期和和晚晚期期的的临临床床试试验验用用药药品品，临临床床试试验验用用药药品品（尤尤其

49、其是是用用于于确确定定剂剂量量的的试试验验药药）和拟上市药品和拟上市药品第71页，此课件共77页哦生物等效性分类生物等效性分类药学等效性药学等效性(Pharmaceutical equivalence)两两药药品品含含相相同同量量的的同同一一活活性性成成分分，有有相相同同剂剂型型，符符合合同同样样或或可可比比较较的的质质量量标标准准，则则可可认认为为它它们们是是药药学学等等效效。药药学学等等效效制制剂剂不不一一定定意意味味着着生生物物等等效效，因因为为辅辅料料不不同同或或生生产产工工艺艺差差异异可可导导致致药药物物溶溶出出或或吸吸收收加加快快或或减慢减慢治疗等效性治疗等效性(Therapeut

50、ic equivalence)两两制制剂剂含含相相同同活活性性成成分分，并并且且临临床床上上显显示示具具有有相相同同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效第72页，此课件共77页哦保障受试者安全保障受试者安全临临床床研研究究机机构构和和临临床床研研究究者者有有义义务务采采取取必必要要措措施施，保保障障受受试试者者安安全全。密密切切注注意意药药物物不不良良反反应应，按按规规定定进进行行报报告告和和处处理理。出出现现大大范范围围、非非预预期期的的药药物物不不良良反反应应，或或确确证证临临床床试试验验药药物物有有严严重重质质量量问问题题，SFDA或或省省级级药药