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1、第三章 多室模型静脉注射第1页，本讲稿共52页 o用单室模型模拟体内过程，在处理方法上虽然简单，但在用单室模型模拟体内过程，在处理方法上虽然简单，但在应用上有其局限性。应用上有其局限性。o这是由于单室模型既然把整个机体看作一个隔室，严格这是由于单室模型既然把整个机体看作一个隔室，严格说来，就必须在药物进入体循环后迅速完成向体内各说来，就必须在药物进入体循环后迅速完成向体内各可分布组织、器官与体液的分布过程，使药物在血浆与可分布组织、器官与体液的分布过程，使药物在血浆与这些组织器官、体液之间立即达到动态平衡的分布状态。这些组织器官、体液之间立即达到动态平衡的分布状态。第2页，本讲稿共52页o实际
2、上，体内各部分的血流速度是不同的，药物随血流实际上，体内各部分的血流速度是不同的，药物随血流进入到各组织、器官与体液时需要一定时间。因此，绝进入到各组织、器官与体液时需要一定时间。因此，绝对符合单室模型的药物是不存在的，但经典的药物动力对符合单室模型的药物是不存在的，但经典的药物动力学为了简化数学处理，有必要把机体中药物分布速度相学为了简化数学处理，有必要把机体中药物分布速度相差不大的组织或体液合并成一个隔室，使机体内的隔室差不大的组织或体液合并成一个隔室，使机体内的隔室数减少到最低限度。数减少到最低限度。第3页，本讲稿共52页o对某些药物而言，在血浆与体内各可分布部对某些药物而言，在血浆与体
3、内各可分布部位间的转运交换都较快，以致使从药物吸收位间的转运交换都较快，以致使从药物吸收入血，到获得分布上的动态平衡只需要较短入血，到获得分布上的动态平衡只需要较短时间，这段时间可以忽略不计。时间，这段时间可以忽略不计。第4页，本讲稿共52页o因此，这类药物可看作近似地符合单室模型因此，这类药物可看作近似地符合单室模型药物动力学，可用单室模型的动力学方法，药物动力学，可用单室模型的动力学方法，近似地处理分析药物的体内动力学过程。近似地处理分析药物的体内动力学过程。第5页，本讲稿共52页o但有不少药物被吸收后，向体内各部位分布速度但有不少药物被吸收后，向体内各部位分布速度的差异比较显著：药物在一
4、部分组织、器官和体的差异比较显著：药物在一部分组织、器官和体液的分布较快，分布时间可忽略不计，则可近似液的分布较快，分布时间可忽略不计，则可近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆一起构成地把这些组织、器官和体液，连同血浆一起构成一个隔室，称为一个隔室，称为“中央室中央室”，第6页，本讲稿共52页o把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分，称为把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分，称为“周边室周边室”，或称为，或称为“外周室外周室”，从而构成，从而构成“双室模型双室模型”，这种在体内形成，这种在体内形成“中央室中央室”与与“周边室周边室”的药物，的药物，称为称为“双室模型药物双室模型药物”。第7
5、页，本讲稿共52页o一般而言，血流丰富，物质交换最方便的一些组织或器一般而言，血流丰富，物质交换最方便的一些组织或器官，如心、肝、脾、肺、肾和血浆等归属于官，如心、肝、脾、肺、肾和血浆等归属于“中央室中央室”；而血流贫乏，不易进行物质交换的组织或器官，如；而血流贫乏，不易进行物质交换的组织或器官，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，属于肌肉、骨骼、皮下脂肪等，属于“周边室周边室”，其它一，其它一些组织或器官的划分，要视药物的特性而定。些组织或器官的划分，要视药物的特性而定。第8页，本讲稿共52页o例如，脑组织血流丰富，但它具有亲脂性的屏障，例如，脑组织血流丰富，但它具有亲脂性的屏障，对于脂溶性药物脑组织
6、属于对于脂溶性药物脑组织属于“中央室中央室”，对于，对于极性药物，它属于周边室。极性药物，它属于周边室。o药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运。因此，周边室的周边室之间药物进行着可逆性的转运。因此，周边室的作用好似一个与中央室相连接的贮库。作用好似一个与中央室相连接的贮库。第9页，本讲稿共52页o 有些药物需要用三室模型来表征，它是二室有些药物需要用三室模型来表征，它是二室模型的扩展即由中央室与两个周边室组成。模型的扩展即由中央室与两个周边室组成。药物以很快的速度分布到中央室（第药物以很快的速度分布到中
7、央室（第1室），室），以较慢的速度进入浅外室（第以较慢的速度进入浅外室（第2室），以很慢室），以很慢的速度进入深外室（第的速度进入深外室（第3室），此处中央室模室），此处中央室模型与二室模型相同型与二室模型相同第10页，本讲稿共52页o浅外室为血流灌注较差的组织，又称组织隔浅外室为血流灌注较差的组织，又称组织隔室，深外室为血流灌注很差的深组织，如骨室，深外室为血流灌注很差的深组织，如骨骼、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那骼、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与药物结合牢固的组织。与二室模型同样，些与药物结合牢固的组织。与二室模型同样，药物消除仅发生在中央室。药物消除仅发生在中央室。第11页
8、，本讲稿共52页o 从理论上讲，药物动力学可以建立任何多从理论上讲，药物动力学可以建立任何多室模型，但从实用角度着四室以上的模型室模型，但从实用角度着四室以上的模型很少见。很少见。第12页，本讲稿共52页第三章第三章 多室模型多室模型第一节第一节 二室模型静脉注射给药二室模型静脉注射给药第13页，本讲稿共52页一、模型的建立一、模型的建立o 双室模型的药物静脉注射后，首先进入中双室模型的药物静脉注射后，首先进入中央室，然后逐渐向周边室转运，在中央室与央室，然后逐渐向周边室转运，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，药物周边室之间药物进行着可逆性的转运，药物在中央室按一级过程的消除，其体内
9、过程模在中央室按一级过程的消除，其体内过程模型如图（型如图（3-1-13-1-1）所示。）所示。第14页，本讲稿共52页图图3-1-1 双室模型静脉注射给药示意图双室模型静脉注射给药示意图中央室Vc,XcX0k12周边室Xp,Vpk21k10第15页，本讲稿共52页o图中，图中，为静脉注射给药剂量；为静脉注射给药剂量；为中央室的为中央室的药量；药量；为周边室的药量；为周边室的药量；为药物从中央室为药物从中央室向周围边室转运的一级速度常数；向周围边室转运的一级速度常数；为药物从为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数：周边室向中央室转运的一级速度常数：为为药物从中央室消除的一级速反常数。药物从中
10、央室消除的一级速反常数。第16页，本讲稿共52页o 从图中可以看出，任一时刻中央室药物动从图中可以看出，任一时刻中央室药物动态变化包括态变化包括:药物从中央室向周边室转运药物从中央室向周边室转运药物从中央室消除药物从中央室消除药物从周边室向中央室返回药物从周边室向中央室返回第17页，本讲稿共52页o周边室药物动态变化包括周边室药物动态变化包括:药物从中央室向周边室转运药物从中央室向周边室转运药物从周边室向中央室返回药物从周边室向中央室返回第18页，本讲稿共52页o假如药物的转运过程均服从一级速度过程，假如药物的转运过程均服从一级速度过程，即药物的转运速度与该室药物浓度（或药量）即药物的转运速度
11、与该室药物浓度（或药量）成正比则各室药物的转运可用下列微分方成正比则各室药物的转运可用下列微分方程组定量描述。程组定量描述。第19页，本讲稿共52页第20页，本讲稿共52页o上述微分方程组采用拉氏变换或解线性方程组等方上述微分方程组采用拉氏变换或解线性方程组等方法可求得：法可求得：（3-1-1）（3-1-2）第21页，本讲稿共52页 o 称为分布速度常数或快配置速度常数；称为分布速度常数或快配置速度常数；称为消除速度常数或称为慢配置速度常数。称为消除速度常数或称为慢配置速度常数。o 和和 分别代表着两个指数项即分布相和消除相分别代表着两个指数项即分布相和消除相的特征，由模型参数（的特征，由模型
12、参数（）构成，可由）构成，可由下式表示：下式表示：第22页，本讲稿共52页（3-1-3）（3-1-4）第23页，本讲稿共52页（3-1-5）（3-1-6）第24页，本讲稿共52页o由于中央室内的药量与血药浓度之间存在如下关由于中央室内的药量与血药浓度之间存在如下关系：系：式中，式中，为中室的表观分布容积，将上式代入（为中室的表观分布容积，将上式代入（3-3-1-11-1）式，得到血药浓度的表达式如下：）式，得到血药浓度的表达式如下：第25页，本讲稿共52页（3-1-73-1-7）第26页，本讲稿共52页o上式中，设上式中，设（3-1-8）（3-1-9）第27页，本讲稿共52页o将（将（3-1-
13、8）和（）和（3-1-9）代入（）代入（3-1-7）式中，得式中，得：（3-1-10）第28页，本讲稿共52页三、参数计算o1 1基本参数的估算基本参数的估算 欲掌握药物在体内的变化规律，首先应了解欲掌握药物在体内的变化规律，首先应了解中央室内药物的量变关系，由（中央室内药物的量变关系，由（3-1-103-1-10）式）式可知，只要确定可知，只要确定 A,B,A,B,这四这四个基本参数值就可以确定药物在中央室个基本参数值就可以确定药物在中央室内的转运规律。内的转运规律。第29页，本讲稿共52页o 根据（根据（3-1-103-1-10）式，若以血药浓度的对数对）式，若以血药浓度的对数对时间作图，
14、即作时间作图，即作 图，将得到一条二图，将得到一条二项指数曲线，如下图所示。项指数曲线，如下图所示。第30页，本讲稿共52页 双室模型静脉注射血药浓度双室模型静脉注射血药浓度-时间关系图时间关系图第31页，本讲稿共52页o 对（对（3-1-103-1-10）式应用残数法进行分析，即）式应用残数法进行分析，即可求出有关参数。可求出有关参数。则（则（3-1-103-1-10）式可简化为：）式可简化为：（3-1-113-1-11）第32页，本讲稿共52页o两边取对数，得：两边取对数，得：（3-1-123-1-12）第33页，本讲稿共52页o以以 作图为一直线，即图（作图为一直线，即图（3-1-13-
15、1-1）中的尾端曲线，直线的斜率为中的尾端曲线，直线的斜率为 ，从斜率，从斜率可求出可求出 值。根据值。根据值可求出消除相的生物值可求出消除相的生物半衰期为：半衰期为：（3-1-133-1-13）第34页，本讲稿共52页o将此直线外推至与纵轴相交，得截距为将此直线外推至与纵轴相交，得截距为 lgB,lgB,由其反对数值即可求出由其反对数值即可求出 B B 。将（将（3-1-103-1-10）式进行整理，得：）式进行整理，得：（3-1-143-1-14）第35页，本讲稿共52页 式中，式中，C C为实测浓度，为实测浓度，为外推浓度为外推浓度 ，为残为残数浓度，即数浓度，即 ，以以 作图得到残数线
16、（见图作图得到残数线（见图3-1-13-1-1中曲线部分）。中曲线部分）。根据残数线的斜率根据残数线的斜率 o 第36页，本讲稿共52页o和截距和截距lgA即可求出即可求出和和其分布相的半衰期可按下式求出：其分布相的半衰期可按下式求出：（3-1-153-1-15）第37页，本讲稿共52页o 因此，根据实验数值采用残数法可求出混杂参因此，根据实验数值采用残数法可求出混杂参数数 ，借助于电于计算机程序，直接，借助于电于计算机程序，直接对对“血药浓度时间血药浓度时间”数据，采用非线性最小二数据，采用非线性最小二乘法回归分析求出以上混杂参数，或模型参数。乘法回归分析求出以上混杂参数，或模型参数。第38
17、页，本讲稿共52页o 应该注意的是：在分布相时间内若取样应该注意的是：在分布相时间内若取样太迟太少，可能看不到分布相而将双室模型太迟太少，可能看不到分布相而将双室模型当成单室模型处理。这一点，在实验设计时当成单室模型处理。这一点，在实验设计时必须慎重考虑。必须慎重考虑。第39页，本讲稿共52页2.模型参数的求法o根据（根据（3-1-103-1-10）式，）式，又因为又因为（3-1-16）第40页，本讲稿共52页o又因为又因为第41页，本讲稿共52页代入（代入（3-1-9）式）式中，得：中，得：（3-1-173-1-17）第42页，本讲稿共52页o由此得出：由此得出：将求出的将求出的 值代入（值
18、代入（3-1-6）式中，可求出中央）式中，可求出中央室的消除速度常数即：室的消除速度常数即：（3-1-18）（3-1-19）第43页，本讲稿共52页（3-1-53-1-5）式）式（3-1-203-1-20）第44页，本讲稿共52页这些药动学模型参数均这些药动学模型参数均求出后，则该药物在体内的药物动力学特征求出后，则该药物在体内的药物动力学特征基本上被我们所掌握，利用基本上被我们所掌握，利用（3-1-103-1-10）可以可以了解单剂量静脉注射给药后任何时间的血药浓度。了解单剂量静脉注射给药后任何时间的血药浓度。第45页，本讲稿共52页第46页，本讲稿共52页第47页，本讲稿共52页第48页，本讲稿共52页第49页，本讲稿共52页第50页，本讲稿共52页第51页，本讲稿共52页第52页，本讲稿共52页