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1、固令与前列腺癌骨转移第1页，共26页，编辑于2022年，星期六中国前列腺癌发病趋势第2页，共26页，编辑于2022年，星期六 新诊断的前列腺癌患者中，约有新诊断的前列腺癌患者中，约有20%合并骨转移。在前列合并骨转移。在前列腺癌疾病的发展过程中，至少有腺癌疾病的发展过程中，至少有65%75%的患者将发生的患者将发生骨转移骨转移 国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达骨转移却较常见，甚至高达50%-85%前列腺癌骨转移第3页，共26页，编辑于2022年，星期六固令在前列腺癌中的应用激素依赖性患者伴随ADT治疗，预防、减少骨
2、质疏松激素抗拒性患者减少包括骨痛在内的骨相关事件（SREs）第4页，共26页，编辑于2022年，星期六固令治疗固令治疗ADT引起的骨质疏松引起的骨质疏松Eur J Cancer Suppl.2005;3:246图2 激素依赖前列腺癌患者接受每月注射固令1500mg治疗（安慰剂对照）骨密度（BMD）相对于基线的改变。接受固令治疗6个月后患者BMD显著改善（P2h6mg iv 2h4 mg iv 15min第14页，共26页，编辑于2022年，星期六不同分类双膦酸盐安全性双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐不含氮不含氮不含氮不含氮含氮含氮含氮含氮口服口服口服口服口服口服口服口服静脉静脉静脉静脉颌骨坏死
3、颌骨坏死颌骨坏死颌骨坏死肾功能损害肾功能损害肾功能损害肾功能损害消化道反应消化道反应消化道反应消化道反应（腹泻）（腹泻）（腹泻）（腹泻）(食道炎食道炎食道炎食道炎)眼部损害眼部损害眼部损害眼部损害急性发热急性发热急性发热急性发热注：注：-几乎无不良反应，几乎无不良反应，-有不良反应，有不良反应，-有明显不良反应有明显不良反应MIMS疾病用药指南2008第15页，共26页，编辑于2022年，星期六双膦酸盐药物的毒性报告(Australian Report April 2004)产品产品产品产品商品名商品名商品名商品名处方数处方数处方数处方数不良反应不良反应不良反应不良反应比例（比例（比例（比例（
4、%）不含氮类不含氮类不含氮类不含氮类氯膦酸氯膦酸氯膦酸氯膦酸固令固令固令固令62,00062,00010100.020.02含氮类含氮类含氮类含氮类阿仑膦酸阿仑膦酸阿仑膦酸阿仑膦酸福善美福善美福善美福善美（OTCOTC）5,049,0005,049,0008668660.020.02帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸阿可达阿可达阿可达阿可达6,6006,6002232233.383.38伊替膦酸伊替膦酸伊替膦酸伊替膦酸DidrocalDidrocal（未上市）（未上市）（未上市）（未上市）260,000260,0001241240.050.05利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸利塞膦酸ActonelAct
5、onel（未上市）（未上市）（未上市）（未上市）456,000456,0001061060.020.02唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸择泰择泰择泰择泰31631630309.499.49替鲁膦酸替鲁膦酸替鲁膦酸替鲁膦酸SkelidSkelid（未上市）（未上市）（未上市）（未上市）13,00013,0005 50.040.04Australian Adverse Drug ReactionsBulletin Vol.23 No.2,April 2004固令的不良反应发生率与OTC一致，远优于其它处方药双膦酸盐第16页，共26页，编辑于2022年，星期六为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？不
6、含氮不含氮 BP(eg,固令固令)结合力低结合力低离解较高离解较高重结合低重结合低骨骨基质内扩散较多基质内扩散较多含氮类含氮类 BP(eg,zoledronate)结合力高结合力高离解低离解低重结合多重结合多骨基质内聚集明显骨基质内聚集明显BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRussell et al,2003.双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图第17页，共26页，编辑于2022年，星期六含氮类双膦酸盐对肾功能的影响含氮类双膦酸盐对肾功能的影响在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)Kidne
7、y Int.2003 Jul;64(1):281-9.血清肌酐变化第18页，共26页，编辑于2022年，星期六氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性基线血清肌酐水平基线血清肌酐水平基线血清肌酐水平基线血清肌酐水平治疗组治疗组治疗组治疗组肾功能下降比例肾功能下降比例肾功能下降比例肾功能下降比例（CcrCcr增加增加增加增加40umol/L)40umol/L)正常正常（=120umol/L)=120umol/L)固令组固令组4/100(4.0%)4/100(4.0%)安慰剂安慰剂6/102(5.9%)6/102(5.9%)不正常不正常(120umol/L)(120um
8、ol/L)固令组固令组2/83(2.4%)2/83(2.4%)安慰剂安慰剂3/92(3.3%)3/92(3.3%)Pecherstorfer et al J Nuc med 1993;34:1039-1044第19页，共26页，编辑于2022年，星期六含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应颌骨坏死颌骨坏死报道病例报道病例静脉制剂静脉制剂帕米磷酸盐帕米磷酸盐唑来磷酸盐唑来磷酸盐口服制剂口服制剂阿伦磷酸盐阿伦磷酸盐高风险！高风险！第20页，共26页，编辑于2022年，星期六ONJ发生机制发生机制由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易发生骨坏死由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易
9、发生骨坏死。其。其中下颌骨坏死占绝大多数中下颌骨坏死占绝大多数(约约23以上以上)，上颌骨占，上颌骨占14，还有部分病例同时累及上、下颌骨。，还有部分病例同时累及上、下颌骨。BPs作用于血管内皮细胞作用于血管内皮细胞抑制内皮细胞分化诱导凋亡抑制内皮细胞分化诱导凋亡内皮细胞损害后血栓的形成内皮细胞损害后血栓的形成营养骨的终小动脉发生闭塞营养骨的终小动脉发生闭塞形成缺血性骨坏死形成缺血性骨坏死(avascular osteonecrosis)第21页，共26页，编辑于2022年，星期六BPs致致ONJ的特点的特点1）时间越长，发病率越高。）时间越长，发病率越高。2）BPs种类与种类与ONJ关系密切
10、。关系密切。3）停药不可逆）停药不可逆Dimopoulos:202例多发性骨髓瘤应用例多发性骨髓瘤应用BPs发生发生ONJ时间时间39个月个月,未发生未发生28个月。使用唑来磷酸个月。使用唑来磷酸1年发生率年发生率1，4年发生率年发生率14Dimopolulos MA,Kastritis E,Anagnostopoulos A,et al.Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates:evidence of increased risk after treatmen
11、t with zoledronic acidJ.Haematologica,2006,91(7):968-971.2004年国际骨髓瘤基金开展调查：年国际骨髓瘤基金开展调查：1203名患者，唑来磷酸名患者，唑来磷酸引发的引发的ONJ发病率为发病率为10，帕米磷酸，帕米磷酸ONJ的发病率的发病率4（P0.002），唑来膦酸引发），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕米膦酸。的危险性显著高于帕米膦酸。而氯膦酸盐（固令）没有发现而氯膦酸盐（固令）没有发现ONJ的报道的报道Durie BG,Katz M,Crowley J.Osteonecrosis of the jaw and bisphospho
12、nates J.N Engl J Med,2005,353(1):99-102.第22页，共26页，编辑于2022年，星期六双膦酸盐双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率应用后下颌骨坏死的发生率1203 patients(904 MM,299 BC)in survey.Incidence of ONJ(6.2%)and suspected ONJ(6.4%)Durie et al,2004.第23页，共26页，编辑于2022年，星期六国内发生的颌骨坏死国内发生的颌骨坏死 初发病时，右下颌骨骨组织坏死伴死初发病时，右下颌骨骨组织坏死伴死骨形成骨形成经抗炎治疗显示右下颌骨骨组织经抗炎治疗显示右下颌骨骨组
13、织缺损缺损半年后复查半年后复查X光片仍为右下颌骨骨光片仍为右下颌骨骨组织缺损组织缺损图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44个月，拔牙后出现颌骨坏个月，拔牙后出现颌骨坏死。死。第24页，共26页，编辑于2022年，星期六前列腺癌治疗期间注意事项n n前列腺癌是一种慢性疾病，长期生存已经成为现实，而生活质量日益得到重视。n n前列腺癌长期治疗要求药物有优秀的安全性n n固令的安全性已经在上市后固令的安全性已经在上市后10余年中得到不断的证实n n临床药学中讲到“能口服不肌肉注射，能肌肉注射不静脉能口服不肌肉注射，能肌肉注射不静脉注射注射”的经典给药原则就是基于安全的考虑。第25页，共26页，编辑于2022年，星期六谢谢！谢谢！第26页，共26页，编辑于2022年，星期六