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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。中草药改善胰岛素抵抗的机理研究进展-中草药改善胰岛素抵抗的机理研究进展作者：刘海龙指导老师：第五永长副主任医师提要：目的：对近年来改善胰岛素抵抗（IR）的中草药的作用机制研究进展进行综述。方法：查阅国内期刊近年来相关文献资料，对其进行分析归纳。结果：实验研究表明中草药对改善胰岛素抵抗有确切疗效，已经进入到分子水平。结论：现代研究表明，多种中草药活性成分能通过不同的作用机制，改善IR达到降糖的目的。关键词：胰岛素抵抗中草药作用机理综述-糖尿病（DM）是一种临床常见病、多发病。随着人们生活水平的提高、人口老
2、龄化和工作压力加大，DM发病率呈逐年上升趋势。DM属于祖国医学消渴病范畴。首见于素问.奇病论，其认为五脏虚弱，过食肥甘，情志失调是引起消渴的原因，而内热是其主要病机1。现代医学认为糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。糖尿病分1型、2型、妊娠糖尿病和其他特殊类型的糖尿病四种类型，而2型糖尿病发病机制主要为胰岛素抵抗（IR）2。IR指胰岛素作用的靶细胞对胰岛素作用的敏感性降低，它是2型糖尿病的主要特征。中草药在改善2型糖尿病胰岛素抵抗方面具有副作用小，作用温和持久等特点。近年来，中草药在改善2型糖尿病胰岛素抵抗机理方面取得了较大进展，中草药的改善胰岛素抵抗的作用机理研究已经进入到
3、了分子水平。通过查阅相关文献资料，现将近几年的有关中草药改善胰岛素抵抗的机理研究进展综述如下：1对胰岛素受体后的影响受体后水平IR指的是胰岛素与受体结合后，信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程，包括信号传递、放大，蛋白质-蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化，以及酶促级联反应等诸多效应器的异常。胰岛素受体后缺陷是IR的主要机制之一，中草药作用途径很多。1.1对相关炎症及细胞因子的作用研究发现许多中草药如枸杞、黄芪、葛根等均能影响肿瘤坏死细胞因子分化，增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖降解从而改善IR。研究发现枸杞中的枸杞多糖（LBP）是具有较强生物活性的大分子复合物。侯庆宁等3观察了枸杞多糖对T2DM
4、大鼠血糖、胰岛素、血脂及血清TNF水平的影响。TNF是由激活的单核巨噬细胞和脂肪细胞分泌的一种具有多种生物学功能的细胞因子，它除了能激活中性粒细胞，介导内毒素性休克外，近年来还发现它是导致IR的重要因素。实验结果表明LBP各剂量组血清TNF水平较糖尿病对照组有所下降，LBP能降低T2DM大鼠血糖水平，增强组织器官对胰岛素的敏感性，改善糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱及IR；近年来研究表明，黄芪中的黄芪多糖（APS）具有改善IR的作用，它可以调节糖脂代谢，促进肿瘤坏死细胞因子分化，因此广泛运用于T2DM、肥胖和代谢综合征等代谢相关性疾病的防治。刘毅等4实验研究发现APS对前脂肪细胞的生长表现为增殖趋势且呈
5、现一定的剂量时间依赖性，其作用与TZD类药物罗格列酮相似。APS使前脂肪细胞分化相关基因PPAR和C/EBPmRNA与蛋白的表达明显增加，从而增强组织器官对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；与空白对照组相比，差异有统计学意义，提示APS增加脂肪细胞分化过程中脂质的堆积的机制可能与其促进PPAR和C/EBPmRNA与蛋白质表达有关；炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10及CRP等通过与脂肪组织内分泌、免疫系统相互作用，在胰岛素抵抗的产生中起到了重要调节作用。郝钰等8发现黄连素能抑制IL-1和TNF激活的内皮细胞与多形核白细胞的粘附，拮抗这两种细胞因子的作用。高志强等9利用高
6、果糖饲养诱导的大鼠IR模型观察到黄连素降低了IR大鼠TNF-mRNA的表达。这些结果表明，黄连素抗炎作用可能是改善IR的作用机理之一。1.2影响胰岛素受体后的信号传导胰岛素与胰岛素受体结合，催化胰岛素受体底物-1(IRS-1)的说个酪氨酸残基发生磷酸化，主要通过IRS-1-PI3K-PKB信号通路将信息往下游传导，继而使细胞内的葡萄糖转运4向细胞膜移位，使细胞的葡萄糖摄入增加。刘敏等5研究发现黄芪多糖能显著增加胰岛素抵抗大鼠已经降低的蛋白激酶B(PKB)丝氨酸磷酸化水平，部分恢复受损胰岛素信号传导，进而明显改善胰岛素抵抗。葛根治疗糖尿病位居用药频率之首，可见它治疗糖尿病有很好的效果。葛根素为葛
7、根中活性部分异黄酮化合物的主要成分，国内大量药理学实验及临床实践已证实其具有降低血糖、减少甘油三脂提高高密度脂蛋白、清除氧自由基、改善微循环等多种作用。葛根素能加强胰岛素信号通路蛋白（PKB）传导，减轻高血糖高胰岛素血症，提高胰岛素敏感性。潘晓微等6研究发现，葛根素能明显增强3T3-L1细胞过氧化物酶体增殖物激活受体mRNA的表达。黄冬梅等7采用补肾通脉汤(黄芪、何首乌、肉苁蓉、丹参、三七、生地等)对高脂饲料诱导的大鼠肌肉和脂肪组织在胰岛素刺激后的胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化水平及其变化进行检测，结果显示，该方能有效改善胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸磷酸化水平，从而改善肌肉和脂肪组织中
8、胰岛素受体信号的传达，从而改善IR，降低2型糖尿病大鼠血糖。1.3增加肝糖原的合成，促进葡萄糖的利用汪何10采用益气养阴活血化瘀法(当归、丹参、黄芪、泽泻、三七、桃仁、鬼箭羽)治疗2型糖尿病，胰岛素敏感指数明显增高，与对照组相比有明显差异，其机理可能主要通过改善肝细胞的IR，是肝糖原的合成增多，输出减少；改善外周组织的微循环，促进了外周组织细胞对葡萄糖的摄取、糖原的合成。郝一彬等11研究发现血糖平(黄芪、天花粉、山茱萸、山药、丹参等)可以显著降低四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖水平(P0.01)，且有剂量和时间的依赖性，明显增加肝糖原含量(P0.01).陈淑英等12观察五子衍宗丸可明显降低STZ致糖尿病
9、大鼠血糖(P0.05),提高肝糖原含量，促进肝糖原恢复至正常水平，其作用优于降糖灵(P0.05)，提示其改善IR机制与增加肝脏细胞对糖的吸收、加速糖原合成有关。谢林海等13研究表明消渴平(人参、地骨皮等)对实验性糖尿病小鼠血糖水平有明显的降低作用(P0.05)，病理结果显示可明显减轻胰岛细胞空泡样改变和增生性改变，认为其作用机制可能不在于促进INS分泌，而是增强组织呼吸，促进葡萄糖酵解，提高能量代谢。1.4其它刘孟宇等14研究发现生芪颗粒可降低胰岛素抵抗大鼠血清ET-1、Ang及AT1的免疫组化表达，保护内皮细胞，直接起到治疗胰岛素抵抗和预防胰岛素抵抗引起的各种疾病的作用。2对胰岛素受体前的影
10、响受体前IR是指INS抗体形成干扰INS与其受体的结合，INS基因突变致INS分子结构异常，INS降低加速，内源性或外源性INS拮抗激素过多(如糖皮质激素、甲状腺激素、生长激素、肾上腺素等)等而致减弱INS的生物效应。章小平等15观察发现参丹健胰丸可以改善2型糖尿病模型大鼠的糖耐量；降低2型糖尿病模型大鼠的血胰岛素水平；增加2型糖尿病大鼠的敏感性，从而改善IR。张慎枢16观察到中药增敏汤可增强胰岛细胞对血糖的感知能力，增强INS的作用，减少INS的过多分泌，减轻胰岛细胞的负担，以利于胰岛细胞再生，在降血糖方面与胰岛素增敏剂罗格列酮有同效作用。3增加靶细胞葡萄糖转运蛋白的含量葡萄糖转运蛋白是细胞
11、转运葡萄糖的载体。葡萄糖转运体-4(GLUT-4)主要存在于脂肪和肌组织中，其主要功能是负责胰岛素增高时使葡萄糖转运吸收增加，对维持血糖内稳态有着重要作用。GLUT-4的表达减少可以产生胰岛素抵抗。邹文俊等17研究显示：IR和糖尿病模型大鼠骨骼肌GLUT4mRNA表达显著减少，骨骼肌细胞GLUT-4蛋白表达显著减少。后者与正常对照组相比，减少约31%.采用葛根素100mg腹腔注射4周，显示GLUT-4转运至细胞膜增加，上调约1.18倍。用山茱萸乙醇提取液给糖尿病模型大鼠灌胃，连续给药一个月。显示糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4mRNA表达明显上调；GLUT4蛋白的表达变化与其mRNA表达变化一致，提
12、示其有改善胰岛素抵抗的作用。4结语近年来，随着科学技术的发展，许多中草药改善糖尿病胰岛素抵抗的作用机理的研究已经取得了可喜的进展，实验研究已经进入到细胞分子水平。初步揭示了中医药改善IR是多途径、多环节、多靶点、多方面的综合协调作用，对于T2DM胰岛素抵抗的复杂机制，中草药主要通过增强机体对胰岛素的敏感性来改善T2DM胰岛素抵抗，以下几种途径抑制胰岛素拮抗物质的分泌；促进肝糖原合成、抑制糖原分解；促进外周组织对葡萄糖的利用；增加胰岛素受体数目，提高其亲和力；增强胰岛素信号传递，提高机体对胰岛素的反应性，促进葡萄糖的降解；中草药的抗炎作用。但由于许多中草药的成分复杂，作用靶点分散，现有实验研究明
13、确地揭示其确切机制尚有难度，仍需进一步深入探讨。糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，其防治又是一个非常复杂的过程18。所以许多中草药改善胰岛素抵抗的作用机制还不是十分清楚，对其的研究还处在初步探索阶段，还有很大的研究潜力，这就需要我们广大医药工作者艰苦卓绝的努力，攻克重重难关，给糖尿病患者带来更多的福音。参考文献1周仲瑛.中医内科学M。北京：中国中医药出版社，2003,427.2陆再英,钟南山.内科学M.第七板。北京：人民卫生出版社，2010,770771.3侯庆宁,郑华,戈延茹.改善胰岛素抵抗的中药活性成分及其作用机制研究进展J.中国中药杂志，2010,35(4):532.4刘毅.
14、黄芪多糖对3T32L1前脂肪细胞增殖和分化的影响J.中西医结合学报.2007,7(4):421.5刘敏,欧阳静萍,吴钶,等.黄芪多糖对KK-ay小鼠骨骼肌蛋白激酶B丝氨酸磷酸化的影响J.武汉大学学报：医学版,2006,27(2):135139.6潘晓微,李强,钱定良.葛根素对3T3-L1细胞mRNA表达的影响J.放射免疫学杂志,2009,22(2):1767黄冬梅,陆付耳,黄光英.补肾通脉方对胰岛素抵抗大鼠胰岛素信号传导的影响J.中国中西医结合杂志,2003,23(9):684686.8郝钰,邱全英.黄连素对淋巴细胞和血管内皮细胞及胰岛素抵抗的影响J.中国新药杂志,2003,12(7):526
15、528.9高志强,徐丽君,刘文军,等.黄连素对胰岛素抵抗大鼠肝脏葡萄糖激酶及其调节蛋白的影响J.世界华人消化杂志,2007,16(8):12.10汪何,益气养阴活血化瘀中药对治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的影响研究J.中医药学刊,2004,22(7):12821283.11郝一彬,梁月琴,王峰.血糖平对改善大鼠胰岛素抵抗作用机理的研究J.中国中西医结合杂志,2003,14(9):680682.12陈淑英,李育浩,吴清和,等.五子衍宗丸对链脲佐菌素所致的糖尿病胰岛素抵抗大鼠的影响J.新中医,2007,7(1):7.13谢林海,朱路佳.消渴平改善胰岛素抵抗作用机理研究J.中成药,2006,40(3):23.14刘孟宇,李勇.生芪颗粒对胰岛素抵抗糖尿病大鼠AT1、Ang、ET-1的影响J.河南中医,2008,28(1):2730.15章小平,方朝晖.参丹健胰丸改善2型糖尿病胰岛素抵抗的机理研究J.中医药临床杂志,2004,16(6):543545.16张慎枢.增敏汤对2型糖尿病胰岛素抵抗的治疗作用研究J,中华临床新医学杂志,2004,4(10):867868.17邹文俊,白红艳,高小平.中药葛根改善胰岛素抵抗的机理实验研究J.中国药学刊,2004,22(1):167168.18陆再英,钟南山.内科学M.第七板。北京：人民卫生出版社，2010,770.