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1、 Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.内分泌科论文内分泌论文：胰腺神经内分泌肿瘤的诊断治疗【关键词】胰腺;肿瘤;治疗胰腺神经内分泌肿瘤是一类少见的胰腺肿瘤,年发病率仅为12/10万,约占胰腺肿瘤的2% 3%,在尸检中的发现率为04% 15%。过去,胰腺神经内分泌肿瘤统称为胰岛细胞瘤,胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤、胰多肽瘤、生长激素释放因子瘤、神经降压素瘤等均属神经内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤具有以下生物学特性:均起源于以胰腺小管的多能干细胞;具有共同的生化特点,均能
2、产生激素类物质,含有神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素、嗜铬粒蛋白A(CgA)等神经内分泌细胞的标志物,具有以上生化特点的细胞也称为APUD(amine precursoruptake ar-id decarboxylation)细胞;病理特征相同;恶性程度低、生长缓慢,具有共同的治疗原则;与多发性内分泌腺瘤病关系密切(MEN-1),部分病例具有家族性。1胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的分类类通常按有无无特异性性内分泌泌紊乱综综合征将将胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤分为功功能性和和无功能能性两类类:无功功能的神神经内分分泌肿瘤瘤在血液液和组织织切片的的免疫反反应亦显显示激素素水平升升高,只只是浓度度不
3、足以以引起症症状。WWHO根根据肿瘤瘤的分化化程度和和生物学学行为,将消化化系统神神经内分分泌肿瘤瘤分为44类:高高分化神神经内分分泌瘤;高分化化神经内内分泌癌癌;低分分化神经经内分泌泌癌;混混合型内内-外分分泌癌。国国内有学学者效仿仿肺神经经内分泌泌癌的分分类方法法,将胰胰腺神经经内分泌泌癌分为为典型类类癌、不不典型类类癌和小小细胞癌癌3类。上上述几种种分类方方法与胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤临临床特点点均较吻吻合。22胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤的诊诊断2. 1临床表表现功能性胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤的典典型表现现为类癌癌综合征征、Cuushiing综综合征、胃胃泌素综综合征等等;无功功能性胰胰腺
4、神经经内分泌泌肿瘤表表现为腹腹部肿块块,腹痛痛,腹部部不适,消瘦等等。2. 2影像学学检查CT表现缺缺乏特异异性,平平扫表现现为胰腺腺低密度度肿块,增强常常显示不不均匀强强化;MMRI显显像的情情况类似似,也难难以与其其它类型型的胰腺腺肿瘤相相鉴别。内镜超声是是所有影影像学检检查中敏敏感性最最高的,文献报报道11内镜镜超声对对胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的诊断断敏感性性达800% 90%,内镜镜超声可可清晰显显示直径径小于11厘米的的胰腺肿肿瘤,多多表现为为边界清清晰的低低回声肿肿物,在在手术中中应用有有助于发发现微小小病灶。2. 3生化检检查由于大部分分胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤具有内内分泌功功能
5、,因因而可通通过检测测血、尿尿中的激激素及其其代谢产产物进行行胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的初步步筛查,最常用用的是尿尿中5-羟基吲吲哚乙酸酸(5-HIAAA),其他有有5-HHT及55-HTTP等。2. 4肿瘤标标志物多数患者的的CA1199并并不升高高,而多多数胰腺腺导管腺腺癌CAA1999显著升升高,可可作为二二者的鉴鉴别指标标之一。嗜嗜铬粒蛋蛋白A(CgAA)是神神经内分分泌细胞胞分泌的的产物,几乎所所有类型型的胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤都可可出现CCgA水水平升高高,称得得上是胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤的的最佳标标志物。血血清或血血浆CggA诊断断神经内内分泌肿肿瘤的敏敏感性和和特异性性分别
6、为为70%和955%,与与其他肿肿瘤标志志物相比比, CCgA在在诊断神神经内分分泌肿瘤瘤方面有有明显优优势,检检测CggA水平平可提供供有效的的肿瘤治治疗和随随访信息息。2. 5生长抑抑素受体体显像(SRII)技术术多数胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤细胞的的表面富富含生长长抑素受受体,可可使用放放射性核核素标记记合成的的生长激激素短肽肽,此类类核素标标记物可可与生长长抑素受受体特异异性结合合,从而而提高胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤细细胞的定定位诊断断率。同同时,还还可对那那些原发发灶不明明而出现现远处转转移的病病灶进行行鉴别诊诊断。国国外有研研究显示示2,除胰胰岛素瘤瘤(550% )外,生长抑抑素受体
7、体显像技技术对胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤的的诊断敏敏感性在在67% 1100%,其中中以胃泌泌素瘤和和类癌的的敏感性性最高。2. 6经皮或或术中细细针穿刺刺活检(FNAAB)在B超或CCT引导导下经皮皮细针穿穿刺可于于术前获获得细胞胞学或组组织学诊诊断,有有利于治治疗方案案的制定定。术中中直视下下穿刺的的诊断率率更高,对术中中决定手手术方式式有重要要参考价价值,可可避免外外科医生生在手术术中进退退两难的的尴尬局局面,值值得推广广,但该该方法对对病理科科医生的的诊断水水平有较较高要求求。2. 7病理检检查(1)光镜镜:典型型类癌的的镜下特特点为癌癌细胞形形态较一一致,中中等大小小,胞质质较丰富富,
8、核分分裂相少少见,癌癌组织排排列成腺腺泡状、小小管状或或梁索状状,分化化程度高高。不典典型类癌癌的镜下下特点为为癌细胞胞形态不不一,大大小不等等,胞质质中等,核分裂裂相易见见,癌细细胞排列列成巢或或片块状状、腺管管状,分分化程度度中等。小小细胞癌癌的镜下下特点为为细胞体体积小,较一致致,胞质质稀少,核分裂裂相多见见,细胞胞界限不不清,弥弥漫排列列成片或或巢团状状结构,分化程程度低。(2)电镜镜:癌细细胞胞质质内可见见数量不不同的神神经内分分泌颗粒粒。(3)免疫疫组化:最常用用的免疫疫组化抗抗体是神神经元特特异性烯烯醇化酶酶(NSSE)及及嗜铬粒粒蛋白AA(CggA),由于880% 1000%的
9、的胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤分泌CCgA,CgAA是胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤最可可靠的标标志物。其其他常用用的抗体体有:神神经细胞胞黏附分分子(NNCAMM)sSS、CDD57、突突触素(Synn)等,至少两两项阳性性结果才才能诊断断胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤。3胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的治疗疗3. 1手术治治疗胰腺神经内内分泌肿肿瘤首选选外科治治疗,手手术切除除是治疗疗胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的最佳佳手段,也是唯唯一的可可治愈方方法。可可切除胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤与与不可切切除者的的预后有有显著差差异,即即使是肿肿瘤摘除除也有较较好的疗疗效。手手术的基基本目的的有二:根治肿肿瘤或控控制其发发展
10、;消消除肿瘤瘤引起的的内分泌泌紊乱症症状。因因为胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤生长长相对缓缓慢,往往往呈扩扩张性生生长,对对神经和和脉管侵侵犯较少少,有利利于切除除,因此此手术切切除率较较其它类类型胰腺腺肿瘤明明显提高高。外科科手术应应尽量遵遵循根治治性原则则,对于于有远处处转移的的胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤,应积积极争取取合并切切除转移移灶,可可达到和和未发生生转移的的病例相相近的疗疗效。对对于转移移广泛,无法根根治性切切除的病病例,如如果能切切除900%以上上病灶,也应积积极手术术减轻肿肿瘤负荷荷。因为为对于功功能性神神经内分分泌肿瘤瘤来说,内分泌泌紊乱症症状和肿肿瘤细胞胞数量相相平行,降低肿肿瘤
11、负荷荷有助于于生活质质量的改改善,有有利于提提高化疗疗效果。切切除后复复发病例例,应争争取再次次手术,仍可有有较好的的治疗效效果。3. 2生物疗疗法生物治疗是是胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的有效效治疗手手段,生生物治疗疗的效应应与人生生长抑素素受体(hSSSTR)过度表表达相关关,主要要机制为为:控制功功能性神神经内分分泌肿瘤瘤的临床床症状;控制肿肿瘤细胞胞的增殖殖。临床床应用已已证实生生物治疗疗对有或或无功能能的胰腺腺神经内内分泌肿肿瘤都具具有抗肿肿瘤细胞胞增殖作作用。(1)生长长抑素(SS)以及生生长抑素素类似物物(SSSA): SSS和SSSA可以以控制大大多数胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤的的临
12、床症症状,可可以显著著改善患患者的生生活质量量;同时时SSAA可通过过肿瘤中中存在的的生长抑抑素受体体(SSSR)抑抑制肿瘤瘤内分泌泌因子,影响信信号转导导,从而而发挥抗抗肿瘤增增殖作用用,有研研究33显示示SSAA可使近近1/33的肿瘤瘤由进展展转为稳稳定。(2)IFFN: IFNN可使胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤细细胞周期期阻滞于于S期并并抑制激激素分泌泌、激活活端粒酶酶3活性性,诱导导内分泌泌肿瘤细细胞凋亡亡.从而而控制症症状和肿肿瘤生长长。IFFN与SSSA联联合应用用的疗效效亦已被被临床应应用证实实。(3)其他他药物:沙利度度胺、吉吉非替尼尼(表皮皮生长因因子受体体酪氨酸酸激酶的的抑制剂
13、剂)等药药物可通通过调节节肿瘤坏坏死因子子、调节节淋巴细细胞亚型型平衡、抑抑制血管管生成、使使DNAA断裂、使使内分泌泌肿瘤细细胞周期期阻滞于于G1期期、上调调GADDDl553基因因(诱导导DNAA破坏)表达抑抑制肿瘤瘤生长,但其应应用时间间较短,疗效还还有待于于进一步步观察。3. 3化疗对无法手术术切除的的病例可可考虑全全身化疗疗,多药药联合化化疗在短短时间内内有一定定疗效,但缺乏乏证据表表明其可可显著延延长患者者的生存存时间。最最常用的的方案是是联合应应用链脲脲霉素、55-氟尿尿嘧啶和和表阿霉霉素。生生长抑素素受体显显像(ssomaatosstattin reccepttor imaag
14、inng, SRII)阴性性、低分分化或未未分化胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤对对联合化化疗的反反应率超超过700%44,但但持续时时间较短短(810个个月);高分化化胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的化疗疗疗效则则较差。不不同的内内分泌肿肿瘤对不不同的药药物反应应也有很很大差别别:胰腺腺高血糖糖素瘤对对氮烯咪咪胺反应应较好,VIPP瘤对链链脲霉素素敏感,但由于于缺乏足足够的病病例数,目前仍仍难以得得出有说说服力的的结论。3. 4放疗胰腺神经内内分泌肿肿瘤总体体上对放放疗不敏敏感,相相关研究究极少。3. 5介入栓栓塞化疗疗对胰腺神经经内分泌泌肿瘤无无法切除除的肝转转移灶,可以进进行动脉脉栓塞/化疗,可使相相
15、当比例例的患者者获得缓缓解。但但由于病病例数少少,缺乏乏对照,化疗方方案不统统一,对对其进行行疗效评评价有一一定困难难。3. 6肽受体体介导的的放射性性核素治治疗(PPRRTT)主要用来治治疗转移移性内分分泌肿瘤瘤。利用用核素标标记SSSA,与与胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤细胞表表面富含含的生长长抑素受受体(SSSR)特异性性结合,来靶向向治疗胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤的的转移病病灶。这这一治疗疗方法有有一定的的应用前前景,因因为应用用时间短短,病例例数较少少,疗效效还有待待进一步步观察。4胰腺神神经内分分泌肿瘤瘤的预后后胰腺神经内内分泌肿肿瘤的生生存期优优于其他他类型胰胰腺肿瘤瘤,其总总体5年年生
16、存率率约为440%。即即使是伴伴有肝转转移的胰胰岛细胞胞肿瘤的的中位生生存期也也可达448个月月, 55年生存存率近440%。胰胰腺神经经内分泌泌肿瘤的的预后和和组织学学类型相相关:高高分化神神经内分分泌癌的的预后较较好, 5年生生存率近近70%;低分分化神经经内分泌泌癌预后后较差,中位生生存期为为12个个月左右右。肿瘤瘤组织学学类型、原原发灶大大小、有有无远处处转移、是是否为根根治性切切除是预预后的影影响因素素,核分分裂率和和坏死也也有一定定的参考考价值。腹腹膜受侵侵、淋巴巴结转移移并非预预后的相相关因素素。提高高早期诊诊断率,积极争争取根治治性切除除肿瘤,综合治治疗是改改善预后后的关键键。
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