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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。中药注射剂不良反应产生的原因及对策-中药注射剂不良反应产生的原因及对策摘要：随着中药注射剂的发展及广泛使用，不良反应现象日益突出，引起了社会的关注。通过查阅近年来与中药注射剂不良反应相关的文献资料，总结出了原因并提出相应对策。引起中药注射剂不良反应的原因主要有中药材质量无法保证，生产工艺落后，质量标准不完善，药物自身特点，临床应用不规范，个体差异等。应采取加快GAP步伐，改进生产技术，完善质量标准，加强临床合理使用，加强不良反应监测，建立上市后在评价制度等措施促进中药注射剂的发展。关键词：中药注射剂，不
2、良反应，原因，对策ABSTRACT：WiththedevelopmentandwidespreaduseofChinesemedicineinjection,adverseeffectwhichisanincreasinglyprominentphenomenonhasarousedtheconcernofthecommunity.BylookingupadversereactionofinjectionsfromtraditionalChinesemedicine-relatedliteratureinrecentyears,Ihavesummarizedthereasonsandpropo
3、seappropriatecountermeasures.MostofadversereactiontraditionalChinesemedicineinjectioncausedbytraditionalChinesemedicinequalitywhichcannotbeguaranteed,backwardproductiontechnology,imperfectqualitystandards,drugcharacteristics,irregularclinicalapplicationandindividualdifferences.Measuresshouldbetakent
4、opromotethedevelopmentoftraditionalChinesemedicineinjection,suchasacceleratingthepaceofGAP,improvingproductiontechnology,makingperfectqualitystandards,strengtheningclinicalrationaluse,strengtheningthemonitoringofadversereactionsandsoon.KEYWORDS:Chinesemedicineinjection,adverseeffect,cause,countermea
5、sures中药注射剂是我国传统医药与现代科技相结合的成果，从它的出现至今中药注射剂凭借生物利用度高、疗效迅速等优势在临床治疗中发挥了重要作用，尤其在治疗心脑血管疾病、恶性肿瘤以及细菌病毒感染方面具有优于化学药注射剂的疗效。随着用药范围的扩大，不良反应报告也呈上升趋势。近年来发生的“双黄连注射液致人死亡”、“刺五加注射液致人死亡”等几起严重的不良反应事件更是引起了人们对中药注射剂的质疑。据SFDA发布的2010年药品不良反应报告显示中药的病例报告占总报告的13.8%，其中中成药占99.7%，而中成药中排名前20位的品种中，中药注射剂有17种。安全合理地生产使用中药注射剂成为亟待解决的问题。本文从
6、药物因素，医源性因素和个体差异三个方面对中药注射剂不良反应的原因进行了分析，并提出一些建议以推进中药注射剂的发展。1.中药注射剂不良反应的原因1.1药物因素1.1.1中药材质量无法保证中药材作为中药注射剂的原料，其质量对产品的安全性、有效性具有很大的影响，但中药材质量的好坏受到产地、采摘时间、炮制方法、储存运输、存放时间等多种因素的影响，中药材中有效成分和无效成分的含量会因这些因素的改变而产生明显不同。例不同产地黄芪中黄芪苷含量有明显差别：河北为0.140%，吉林为0.079%，甘肃为0.027%1尹丽华,杨中林,张红飞等.不同产地不同炮制黄芪中黄芪甲苷的含量差异研究J.中成药,2005,27
7、(9):10441。由于所含成分复杂，直到目前，我国仍然没有一个完整、统一、明确的加工炮制质量标准。操作人员的工作经验和技术水平直接对中药材的质量造成影响。不同厂家加工出的药材质量不同，即使是同一厂家不同批次也会有一定的差异。这就导致中药材质量的不稳定，源头中药材的质量得不到保证成为ADR发生的原因之一。1.1.2中药注射剂生产工艺落后目前我国在中药注射剂生产过程中常用的制备工艺为水醇法、醇水法、蒸馏法或几种方法的联合使用，这些工艺虽然简单易行，但制得的产品为成分不清楚的混合成分，杂质难以出去，使得质量不稳定，杂质含量不能控制在一个确定的范围。而中药注射剂作为直接注入人体治疗疾病的药物，必须严
8、格控制杂质的含量，确保用药安全。这样便难于达到要求。很多中药注射剂中发挥作用的成分并不明确，有时是多种成分共同起作用，因此很难制定一个客观的标准来控制有效成分的含量。很多厂家为了增加有效成分溶解度或者提高制剂的稳定性，常添加助溶剂、稳定剂等辅料，这也在一定程度上造成ADR的发生。1.1.3中药注射剂质量标准不完善中药注射剂所含化学成分种类多，有效成分不明确，这给质量标准的制定造成了一定的困难。按照目前的规定，有些药物只能对其中的某种成分含量进行限定，甚至有些可测定的含量很低，不足以控制产品质量。而在制备过程中产生的杂质，有害物质等均可引起不良反应，但没有明确的规定来限制其含量。除含量测定外，其
9、它检查项目也存在问题，比如大多数中药注射剂都有颜色，这会影响澄明度的检查。同时中药注射剂的鉴别项目也存在专一性差的问题。具有一定优势的指纹图谱由于存在可靠性和判断标准等未解决的问题，未能得到推广2韩晔华,霍飞凤.中药指纹图谱研究的某些进展与展望J.色谱,2008,26(2):142-1522。在现有的质量标准约束下，很难保证药品的安全。有部分厂家虽然通过了GMP认证，在配套设施上达到了标准，但是生产过程中往往不严格执行，存在管理漏洞，很可能造成药品质量方面更大的问题，这也暴露了相关部门在监督管理方面的不足。1.1.4药物自身的特点中药注射剂含有生物碱、蛋白质、鞣质、色素等多种成分，大部分为高分
10、子有机化合物，一些成分入血后可触发过敏反应，甚至有些药物自身就是致敏原。中药注射剂本身也会发生氧化、还原、分解反应产生杂质，诱发不良反应。其中微粒很多，容易在配伍时发生聚集。陈中玉3陈中玉.中药注射液中不溶性微粒观察J.中成药,2002,24(12):U0103发现，中药注射剂与输液配伍后，不同粒径的微粒有倍增现象，倍增程度与粒径及配伍药物种类性质均有关。1.2医源性因素1.2.1不按中医理论指导使用中药注射剂是在中医理论基础上发展而来的一种制剂，而中医理论的精髓是辨证施治，历代名家在中药毒副作用方面也总结出了“十八反、十九畏”等禁忌和“相须、相使、相畏、相杀、相反”的配伍指导理论，但实际应用
11、中西医师往往缺乏完备的中医理论知识体系，不能把握辨证施治的原则，从而导致不良反应的发生。黄华利4黄华利,杨佳丹.中药注射剂发生不良反应的医源因素调查分析J.中国药房,2010,21(23):22044在对中药注射剂发生不良反应的医源性因素调查分析中采用调查表的形式对结果进行统计分析，结果表明部分医护人员对中药注射剂的使用存在误区，不按中医理论指导使用，只依厂家介绍使用。例如感冒药分为风寒风热等几种，医生如没有进行相关知识的学习，是不能准确判断疾病类型对症下药的。鱼腥草性凉，具有清热解毒的功效，如果用于寒性病症的治疗可能引起不良反应。1.2.2联合用药联合用药是中药注射剂不良反应发生的又一重要原
12、因。中药注射剂所含成分复杂，当与大输液，化学注射液等混合使用后可因pH值的改变，化学反应等而产生不溶性微粒或其他物质从而引起血管栓塞、血肿、抗原反应等不良反应。例穿琥宁氯化钠液加10ml加克林霉素0.5g静滴时液体呈油状物，并可见少量絮状物5陈雅珠,王玉芬.注射用穿琥宁与12种的配伍稳定性考察J.中国药房,2000,11(5):229-2305。据报道6王莉英,邹秋亚,郑静.164例中药制剂不良反应报告分析J.中国中医基础医学杂志,2009,15(10):7866在164例中药注射剂的不良反应中，联合用药可达36%，其中与化学药连用又占大多数。虽然有时中西药的联合使用可以起到协同作用增强疗效，
13、但用药安全的问题也要引起注意。1.2.3用药过程不规范配药不严格执行操作规范，放置时间过长，给药时间和间隔不当均会引起不良反应。滴速过快往往产生局部血管疼痛，配药与使用间隔过长，药物可分解产生致敏原或污染的极少数微生物繁殖而导致不良反应，而且在久置过程中微粒数目也会发生变化，较多的微粒可能会造成血管栓塞引起局部循环障碍。中药注射剂在稀释过程中选择不适当的稀释剂也会使不溶性颗粒数量增加，造成静脉炎等不良反应。如参麦注射液和0.9%的氯化钠注射液配伍后，微粒增加明显，而与5%的葡萄糖注射液配伍后微粒增加较少7寻志坤,贾立华.中药注射剂在解放军307医院门诊使用情况分析及应对策略J.中国临床药理学杂
14、志,2010,134(36):9257。1.3个体差异与不良反应相关的一个重要因素是个体差异。柳青8柳青,雷招宝,赵永波.综合性医院3年94例中药注射剂不良反应报告分析J.中成药,2009,31(10):16068等在统计分析中发现中药注射剂不良反应发生率随年龄而增加，男性不良反应发生率高于女性，且也与患者不良反应史和家族遗传等因素密切相关。每个人的身体机能、耐药程度、健康状况不同，直接影响了药物对人体的作用，导致了药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的不同，一般情况下老人、儿童过敏体质患者以及肝肾功能不全者对药物的代谢能力较差，容易发生不良反应，因此在用药过程中应详细询问病史，因人而异，慎重选择
15、药物。2.中药注射剂不良反应的防治对策2.1加快GAP步伐我国GAP仍不完善，要保证中药注射剂的质量必须从源头上来强化管理，加强控制。GAP的根本出发点在于全程控制生产过程，严格执行标准，使生产环节规范化，防止有毒有害物质的污染9蔺海明.中药材GAP实施的比较与相关基地建设问题J.世界科学技术-中药现代化,2002,4(6):649。应固定药材的产地、采收时间、药用部位、加工技术、贮存条件，加强多成分定量分析研究，积极引入指纹图谱整体分析技术。2.2改进生产技术，完善质量标准建立中药注射剂综合标准化的质量控制体系。从生产工艺、检验检查、质量管理等方面针对不同制剂的特点来完善标准。药品生产企业要
16、加强自身生产的规范性、科学性和标准性10于江泳,余伯阳,钱忠直.建立中药注射剂综合标准化质量控制体系的思考J.中国药事,2010,24(1):4110。生产过程中应明确原料及药用辅料的来源和用量，对热源污染情况、高分子杂质和有毒成分进行研究，规定除热源杂质的方法。投入资金，引进人才，研究发展新的提取分离技术，探寻科学合理的质控方法，积累生产和应用经验，促使中医药理论向现代化的发展。2.3加强临床合理应用不同厂家生产的中药注射剂的质量有所不同，在选择药品时应首先考虑知名大厂家的产品。医师应根据中药注射剂的组成、功效结合中医理论和患者实际情况进行辨证论证。念其滨11念淇滨,冯峰.中药注射剂不良反应
17、影响因素分析J.中国医院药学杂志,2010,30(19):170511在筛选中药注射剂不良反应的影响因素中采用Logistic回归分析，得出结论辨证论治准确程度每增加一个数量级，发生不良反应的机率是上一数量级的30.7%，即辨证论治准确度越高，不良反应越少。由此可见医生进行辨证施治方面的学习对减少中药注射剂不良反应具有重大意义。在联合用药时，药物可因配伍不合理发生ADR，中药注射剂与西药配伍易发生输液反应12张天奇.28例中药注射剂输液反应报告分析J.海峡药学,2009,21(6):22912。据报道13陈燕敏,姜开余.双黄连与3种不同药物配伍前后微粒的变化J.中国药房,2001,12(6):
18、37813双黄连与青霉素配伍后不溶性微粒数大于5、10微米的数量增加23、94倍，发生不良反应机率增加。建议临床用药时尽量避免多种药物联合使用，遵守能用一种药就不用多种药的安全用药原则，尤其注意与化学药物的联合使用。医护人员也应规范用药过程，严格执行无菌操作，对注射液浑浊、沉淀、变色现象加以注意，还要考虑溶媒、剂量、给药速度等可能引起不良反应的因素。注意个体差异，用药前详细询问患者的药物过敏史同时要加强高敏人群的用药观察，一旦发现过敏反应，应立即停药并及时处理。2.4加强不良反应监测完善中药注射剂不良反应检测体系，加强医护人员的培训，规范临床用药行为，提高不良反应监测的能力，遇到情况及时上报，
19、保证上报的质量和数量。医院药剂科应规范进药渠道，对中药注射剂进行质量检查和跟踪。生产企业、医疗部门等要详细登记不良反应发生情况，收集相关资料，为整理和分析做准备。多方共同努力形成预警反馈机制，同时加强对特殊品种的监督管理。2.5上市后再评价上市后再评价能弥补临床前研究的不足，对保证中药注射剂的安全、稳定、有效具有重要作用。但我国在此方面起步晚，制度不完善，因此应尽快建立上市后再评价体系。在完善制度时要充分考虑中药注射剂的特点，了解待评价的中药是对疾病哪一分期、类型及病理机制具有疗效，有选择性、针对性地设定再评价指标内容14何伟,谢雁鸣,王永炎.中药上市后临床再评价研究若干问题思考J.中国中药杂志2010,35(12):164314。建立合理的评价方法，加强管理，重点监控，加速不符合质量标准的品种退出市场。3.结语中药注射剂既具有中药综合作用的特点，又具有生物利用度高使用方便的优势，但由于发展时间短，仍然存在不良反应这一不容忽视的问题。我们不应全面否定它的积极作用而应从制度和技术上加以完善促进中药注射剂的发展使其更好地服务于人类。参考文献：-