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1、生物药剂学现在学习的是第1页，共47页第一节 药物体内过程的基础知识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排泄现在学习的是第2页，共47页一、药物的体内过程吸收定义：药物从给药部位进入体循环的过程。吸收过程决定药物进入体循环的速度和量分布定义：药物进入体循环后，向各组织、器官或体液转运的过程。分布过程影响药物能否及时到达与疾病相关的组织和器官代谢定义：药物在吸收过程或进入体循环后，受体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。代谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间。转运：吸收分布排泄处置：分布代谢排泄消除：代谢排泄药物
2、在体内的过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。现在学习的是第3页，共47页二、药物的跨膜转运生物膜：包括细胞膜及各种器官的亚细胞膜。膜转运：物质通过生物膜的现象，是药物吸收、分布和排泄的重要过程。毛细血管壁、胃肠道黏膜、鼻粘膜、肺泡、肾小球和肾小管壁、血脑屏障和胎盘屏障由单层和多层细胞组成，其转运机制与细胞膜相似。现在学习的是第4页，共47页生物膜的液晶流动镶嵌模型1、磷脂双分子层构成了生物膜的基本支架，这个支架不是静止的。其中磷脂分子的亲水性头部朝向两侧，疏水亲脂性的尾部相对朝向内侧。2、球形膜蛋白分子以各种镶嵌形式与磷脂双分子层相结合，有的镶在磷脂双分子层表面，有的全部或部分
3、嵌入磷脂双分子层中，有的贯穿于整个磷脂双分子层。这里体现了膜结构内外的不对称性。另外，大多数膜蛋白分子是功能蛋白。3、大多数蛋白质分子和磷脂分子都能够以进行横向扩散的形式运动，体现了膜具有一定的流动性。4、在细胞膜的外表，有一层由细胞膜上的蛋白质与糖类结合形成的糖蛋白，叫做糖被。细胞膜表面还有糖类和脂质分子结合成的糖脂。5、膜结构具有半透明性，脂溶性药物溶液透过，脂溶性小的药物难以通过，小分子水溶性药物可经含水性小孔吸收。现在学习的是第5页，共47页药物的转运方式转运运方式方式定定义分分类定定义特点特点载体能量饱和现象竞争抑制现象部位特异性其他被动转运物质从高浓度区域向低浓度区域的转运。滤过水
4、溶性小分子利用膜两侧流体静压或渗透压通过细胞膜上的膜孔道不需要不需要无无无简单扩散对于弱酸或弱碱药物，有PH依赖性。在体液PH下有药物解离，未解离脂溶性大。简单扩散脂溶性药物溶液溶于脂质膜中穿过。不需要不需要无无无载体转运由载体介导，生物膜中的蛋白具有载体作用。主动转运药物通过生物膜转运时，借助载体或酶促系统，从膜低浓度一侧向高浓度一侧转运需要需要有有有逆浓度梯度转运易化扩散又称中介转运，一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。需要不需要有有有顺浓度梯度转运，速率高。核苷类水溶性药物主要转运方式膜动转运生物膜具有一定流动性，它可主动变形，膜凹陷吞没液滴或微粒，将某
5、些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外胞饮细胞通过膜动转运摄取液体有，是蛋白质和多肽的重要吸收方式吞噬摄取的是微粒或大分子物质胞吐大分子物质从胞内转运到胞外现在学习的是第6页，共47页第一节 药物体内过程的基础知识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排泄现在学习的是第7页，共47页一、胃肠道的结构和功能与食管相接部位为贲门，与十二指肠相连的为幽门。胃胃壁内侧由黏膜、肌层和浆膜层组成。口服的药物剂型大多数在胃里崩解、分散和溶解。除一些弱酸性药物有较好吸收，大多数药物吸收较差。由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和
6、胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液PH升高。大多数药物的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部，可通过被动扩散途径吸收，也是药物主动转运吸收的特异性部位。由盲肠、结肠和直肠组成。大肠结肠是结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。直肠血管丰富，是栓剂给药的吸收部位。现在学习的是第8页，共47页胃肠道生理和药物吸收部位部位PH膜膜血流量血流量表面表面积转运运时间是否是否绕过肝肝脏胃13正常丰富小3040分钟否小肠（十二指肠段）66.5正常丰富大约6秒否小肠（空肠和回肠段）57正常丰富大约35小时否大肠5.57丰富较大长达24小时直肠是现在学习的是第9页，共47页二、影响药物吸收的生理
7、因素胃肠液的成分和性质胃肠道运动循环系统转运食物胃肠道代谢作用疾病因素现在学习的是第10页，共47页胃肠液的PH、消化道的上皮细胞类脂膜、胆盐、黏蛋白一、胃肠液成分和性质胃液或肠液的PH值分别利于弱酸性或弱碱性药物的吸收。消化道的不同PH或PH的变化影响药物的解离状态，而消化上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。主动转运的药物是特定部位由载体或体内酶系统进行吸收，不受PH影响。胃肠液含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，可提高药物吸收速率和程度。也可与药物形成难溶性盐，降低药物的吸收。胃肠道黏膜上黏液中含有黏蛋白有可能与药物结合，而影响药物的吸收胃肠道蠕动、胃排空二、胃肠道运动胃
8、肠道蠕动：胃的两种运动（全胃性的慢紧张性收缩和波形向前推进的蠕动）有分散和搅拌作用，使与胃黏膜重复接触，利用吸收。小肠主要的肠环型肌的舒张与收缩运动，促进崩解，与肠液充分混合溶解，增加与黏膜表面接触，利于吸收。胃排空（详见第12、13张PPT）药物吸收的生理影响因素现在学习的是第11页，共47页胃排空对药物吸收的影响1、胃排空速率快胃吸收的药物吸收减少，如水杨酸盐；在肠道吸收的药物吸收增加，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等；在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素、左旋多巴等；作用点在胃的药物，作用时间缩短，疗效下降如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁、胃蛋白酶、硫糖铝等；需胃内溶解的药物和难溶药物吸
9、收减少如螺内酯、氢氯噻嗪等；在肠道特定部位吸收的药物，入肠过快，缩短在特定部位吸收时间，吸收减少。2、胃排空速率慢立即产生作用的药物如止痛药，胃排空延迟影响药效；延迟肠溶制剂疗效的出现；需在十二指肠主动转运的药物如核黄素，不易产生饱和，吸收增多。现在学习的是第12页，共47页胃排空对药物吸收的影响3、胃内容物容积胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大4、胃排空速率影响因素食物的物理性状和化学组成胃内容物的黏度和渗透压服药时大量饮水利于胃排空抗胆碱药普罗本辛、麻醉药吗啡、解热镇痛药阿司匹林、-肾上腺素能药异丙肾上腺素等减小胃排空速率受体阻滞剂普萘洛尔增加胃排空率现在学习的是第13页，共47页药物吸
10、收的生理影响因素循环系统的途径和流量、血流量、淋巴系统转运三、循环系统转运1、循环系统的循环途径和其流量影响药物吸收和血药浓度。循环途径：胃肠道吸收（消化道上皮细胞吸收）药物通过门静脉，进入肝脏继而进行体循环。流量：药物通过胃肠道黏膜，可被黏膜中酶代谢，通过肝脏可被肝脏丰富酶系统代谢。首过代谢或首过效应：指药物进入体循环前的降解或失活。首过效应越大，药物代谢越多，血药浓度越低，药效受到明显影响。2、在胃中吸收，血流量可影响胃的吸收速率，服药同时饮酒，药物吸收量可能增加；这现象在小肠中因血流量充足不显著。3、药物主要通过毛细血管向循环系统转运，二在消化道向淋巴系统转运几乎可忽略。因淋巴液流速比血
11、流速小1/5001/200.一些油脂或结构与脂肪类似的一药物及大分子药物，难透过毛细血管的基膜，而易进入没有基膜的毛细淋巴管，进入淋巴液进入全身循环。不经肝脏，无首过效应。食物中脂肪能加速淋巴液流动，使药物经淋巴系统转运量增加。胃肠道水分、内容物黏度、胃排空、胆汁分泌、胃肠道PH、与药物相互作用四、食物1、食物消耗胃肠内水分，是胃肠道内的体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物想胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢延长胃排空时间食物（特指脂肪）促进胆汁分泌，增加一些难溶性药物的吸收量食物改变胃肠道PH，影响弱酸弱碱性药物吸收食物与药物产生物理或化学相互作用，影响吸收2
12、、通过影响胃排空，提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收现在学习的是第14页，共47页药物吸收的生理影响因素胃蛋白酶，小肠中脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶，结肠菌群分泌酶五、胃肠道代谢作用胃蛋白酶和胰蛋白酶消化食物，也可降解多肽与蛋白类药物结构与营养物质类似的药物如核苷类与脂肪酸类药物，对胃肠道酶敏感脂肪酶会影响以脂肪或腊类为基质的制剂中药物的释放结肠菌群分泌酶类影响结肠靶向给药系统中药物的释放 生理功能紊乱、胃肠道PH改变、特殊人群六、疾病因素疾病造成的生理功能紊乱影响药物吸收疾病引起的胃肠道PH的改变会干扰药物吸收胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等影响药物从消化道
13、的吸收孕妇、儿童、老年人等特殊人群存在胃酸分泌改变、甲状腺功能变化等影响药物的胃肠道吸收现在学习的是第15页，共47页三、影响药物吸收的剂型（广义）因素（一）、物理化学因素脂溶性和解离度溶出速度药物在胃肠道的稳定性（二）、剂型与制剂因素口服剂型生物利用度顺序：溶液型混悬液胶囊剂片剂包衣片制剂处方的主药和辅料的理化性质及其相互作用等现在学习的是第16页，共47页影响药物吸收的物理化学因素胃肠道内已溶解药物的吸收速度受非解离型药物的比例和脂溶性大小的影响。1、脂溶性和解离度脂溶性与药物的脂水分配系数有关，非解离型药物的比例由吸收部位PH支配。弱酸性药物在胃液中几乎不解离，吸收好；弱碱性药物在胃液中
14、解离高，吸收差。在小肠中相反。pKa3.0的酸及pKa7.8的碱容易吸收，在此范围外的吸收迅速下降。亲脂性极强的药物进入水性细胞质和体液，不易吸收；根据宾斯基五规则：药物pKa的对数值为正数，且小于5（lgP5)，易吸收。根据Noyes-Whitney的扩散溶解理论，增加药物颗粒的表面积和溶解度可增加药物的溶出速率。2、溶出速度（1）粒子大小：粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物溶出速度增大，吸收也较快。增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收目的，可采用药物微粉化技术。近年的纳米技术也应用此法仅适用于在消化道中吸收受溶出速度限制的药物。对应水溶性或弱碱性药物，增加比表面积无价值，因弱碱性药物受胃
15、排空率支配；对胃液不稳定的药物和有刺激性的药物也不适应。（2）湿润性：疏水性药物表面难以被水润湿，难溶出；设计制剂时加入表面活性剂促进润湿，提供溶出。（3）多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型。有稳定型、亚稳定型和无定型。稳定型结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出慢。无定型相反，易转化成稳定型；亚稳定型介于之中，可缓慢转化成稳定型。具有多晶型的药物制成混悬剂贮存可发生晶型转变。加入高分子材料增加分散介质黏度或加入物质吸附在结晶上，可阻滞或延缓晶型转变。如甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等有延缓作用；加入聚山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新
16、晶核形成，延缓晶型转变。（4）溶剂化物：某种药物待有溶剂二构成的结晶。溶剂为水则称水合物，不带水的称为无水物。多数情况，在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物无水物大腿外侧臀部肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷能促进吸收运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸收加快。分子量大的药物以淋巴系统为主要吸收途径，淋巴液的流水影响水溶性大分子药物或油溶媒注射液的吸收混悬性注射液中药物的溶解度是药物吸收的限速因素体液中蛋白质与药物产生吸附或结婚作用，扩散通过生物膜的游离药物浓度降低注射部位的生理因素注射剂中药物的释放速率次序：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液油为溶剂的注射剂注射后，溶剂与
17、组织液不相溶，在注射部位形成储库药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过程，影响吸收混悬注射剂中药物的结晶状态与粒径大小影响药物吸收助悬剂增加黏度，延缓药物的吸收药物理化性质制剂处方组成现在学习的是第23页，共47页二、吸入给药吸入给药能产生局部或全身治疗作用，剂型有吸入气雾剂、共雾化用的液体制剂和吸入粉雾剂等。人体的呼吸器官有鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。现在学习的是第24页，共47页（一）呼吸器官的结构和生理正常肺部约有几亿个肺泡，肺部总表面积为100平方米。肺泡有单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.10.5m，细胞间隙
18、存在致密的毛细血管巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，直接进入血液循环，不受肝首过效应影响。现在学习的是第25页，共47页（二）影响肺部药物吸收的因素病理状况下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子停留时间延长呼吸道的直径影响药物粒子到达的部门呼吸道黏膜的酶代谢是肺部药物吸收的屏障因素之一。患者对吸入性药物喷雾药械的使用方法，如气雾剂阀门揿压与吸入协调性，使用时的呼吸类型，对药物的吸入量与吸入深度有明显影响。呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶性（pKa）影响药物的吸收。药物粒子大小影响药物的到达部位，大于10mm沉积于气管，210mm达支气管与细支气管
19、，23mm可达肺泡。粒径太小的易通过呼气排出。药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收，吸湿性强的药物易在上呼吸道截留生理因素制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药物雾粒大小和性质、粒子的喷出速度等药物理化性质制剂因素现在学习的是第26页，共47页三、鼻腔给药鼻黏膜给药以往多用于局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可气雾剂给药。近年发现比口服给药更好的生物利用度。鼻黏膜给药优点有：1、鼻黏膜内的丰富血管和鼻黏膜的渗透性大有利于吸收2、可避开首过效应3、某些药物的吸收程度和速度有时可与静脉注射相当4、鼻腔内给药方便易行（一）鼻腔的结构与生理鼻腔的主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏
20、膜表面分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，药物渗透性高，吸收快。鼻腔表面覆盖着一层黏液，在纤毛的摆动作用下，黏液逐渐向鼻腔后方运动，通过鼻咽管吞入胃部或排出体外。溶解状态存在的药物，能迅速通过黏膜表面被鼻腔吸收进入体循环成人鼻腔分泌物的正常PH为5.56.5，含有多种酶类。现在学习的是第27页，共47页（二）影响鼻黏膜吸收的因素鼻黏膜的两种吸收途径：细胞的脂质通道（主要）和细胞间的水性通道。鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入大循环，避免首过效应及胃肠道降解。有些药物如孕酮，生物利用度与静脉给药相当鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响如外界温湿度变化或病理状况均很敏感。如鼻息肉、慢性鼻
21、炎引起鼻甲肥大能降低鼻腔吸收，萎缩性鼻炎、严重血管舒缩性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒也能降低鼻腔吸收。鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔中弥散度和分布面较广泛，疗效优于其他剂型溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积达，药效优于其他液体剂型混悬剂的作用与其粒子大小在鼻腔吸收部位中保留的位置和时间有关，大于50微米的粒子进入鼻腔即沉积，不能达到鼻黏膜主要吸收部位，小于2微米的又可能被气流带入肺部。凝胶剂和生物黏附性微球因粘性大，能降低鼻腔纤毛清除作用，延长与鼻黏膜接触时间，改善吸收通过一些吸收促进剂增加多肽蛋白类药物的鼻黏膜穿透作用表面活性剂（低浓度）和胆酸盐能增大药物的鼻黏膜渗透能力生理因素剂型因素现在学
22、习的是第28页，共47页四、口腔黏膜给药（一）结构和生理口腔黏膜给药可发挥局部或全身作用，避免胃肠道酶解和酸解作用，也可避开肝脏的首过效应。局部作用剂型多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂。全身作用常采用舌下片、黏附片、贴片等剂型。现在学习的是第29页，共47页（二）影响口腔黏膜吸收因素全身作用的途径主要指甲黏膜吸收和舌下黏膜吸收。甲黏膜和舌下黏膜上皮均为角质化，血流量大，不成为药物吸收限速因素舌下黏膜渗透力强，药物吸收迅速，给药方便。但易受唾液冲洗作用影响，保留时间短甲黏膜表面积大，但渗透力较差，吸收和生物利用度不如舌下黏膜；但受唾液冲洗作用小，利于多肽、蛋白类药物的吸收，控释制剂的释放。
23、具有苦味的药物和赋形剂应用受到限制药物通过细胞内和细胞间两种途径透过口腔黏膜亲脂性药物分配系数大，膜渗透系数高，透过脂质膜吸收很快。亲水性药物分配吸收小，只能通过细胞间亲水性通道，由于细胞间质表面积小，渗透路径曲折，药物渗透速度低，吸收较慢生理因素制剂处方中常加入吸收促进剂，如金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂等药物理化性质制剂因素现在学习的是第30页，共47页五、眼部给药眼部给药主要用于发挥局部治疗作用，如缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染等常用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏和眼用膜剂等眼部药物的吸收途径：1、角膜渗透药物与角膜表面接触并渗入角膜，进入房水，经前房
24、到达虹膜和睫状肌，主要被局部血管摄取，发挥局部作用。2、结膜渗透经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后部，球结膜和巩膜的渗透性比角膜强，药物在吸收过程中经结膜血管网进入体循环。现在学习的是第31页，共47页（二）影响眼部吸收的因素角膜的通透性角膜有脂质含量高的上皮和内皮以及两层之间的亲水实质层构成；具有适宜的亲水亲油性药物易透过。损伤的角膜使药物通透性增加，可造成局部过高浓度、导致不良反应发生制剂角膜前流失滴眼剂滴眼后大部分溢出眼外，部分药液经鼻泪导管从口、鼻流失或经胃肠道吸收进入体循环，只有一部分透过角膜进入眼部降低药物流失方法有增加制剂黏度、减少给药体积和应用软膏、膜剂等剂型药物理化性质脂溶性药
25、物以经角膜渗透吸收亲水性药物及多肽蛋白类药物主要通过结膜途径吸收制剂PH和渗透压滴眼液在中性时刺激小，泪液分泌少，不论解离型或分子型药物，在PH中性附近吸收增加正常眼能耐受相当与0.8%1.2%NaCl容易的渗透压。高渗透压导致泪液分泌增加，药物损失提高；低渗透压易引起角膜组织膨胀而引起疼痛现在学习的是第32页，共47页六、皮肤给药（一）皮肤的结构和生理1、皮肤的结构皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成，厚度随身体不同部位而异，约在0.54mm。表皮由内向外可分为基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层，角质层由死亡的角化细胞组成，约为1220层。角质层细胞富含类脂，是皮肤屏障的主要所在部位表皮中除角质
26、层外，其他四层称为活性表皮，厚道为50100mm。活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物表皮下方为真皮，由结缔组织构成，毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器存在其中真皮上部存在毛细血管系统，药物渗透达到真皮很快被吸收现在学习的是第33页，共47页2、药物在皮肤内的转运药物渗透皮肤主要途径是通过角质层和活性表皮进入真皮被毛细血管吸收进入血液循环药物主要通过角质层细胞间隙扩散至活性表皮，也可穿过角质层细胞到达活性表皮。通过皮肤附属器的速度比表皮快皮肤附属器占皮肤表面积0.1%，不是吸收主要途径。离子型及水溶性大分子药物难通过富含脂类的角质层，则附属器途径尤为重要表皮途径真皮附属器途径现在学习的是第
27、34页，共47页（二）影响药物经皮渗透的因素个体差异、部位差异、活性表皮代谢酶作用、蓄积作用、皮肤损伤病变1、生理因素个体差异：年龄、性别、拥有部位和皮肤状态可引起皮肤渗透性的差异同一个体的部位差异：主要由于角质层的厚度和附属器密度不同引起。阴囊耳后腋窝头皮手臂腿部胸部当药物的经皮渗透率小时，可合成渗透率大的前体药物，通过皮肤时可被活性表皮代谢酶代谢成母体药物，继而被吸收入体循环蓄积作用：药物在经皮吸收的过程中，与角质层的角蛋白发生结合或吸附，或者亲脂性药物溶解在角质层内形成高浓度，导致药物在皮肤内蓄积皮肤破损或烫伤时，角质层破坏，药物易渗透皮肤，大面积烧伤患者的局部用药应考虑药物吸收后全身反
28、应皮肤病变如牛皮癣、湿疹及一些皮肤炎症会引起皮肤渗透性的改变脂溶性、分子量、熔点、药物解离度、药物剂型2、剂型因素脂溶性药物的脂水分配系数大，易进入角质层，透皮率大药物分子体积的，透过角质层的扩散系数小低熔点的药物易渗透过皮肤分子型药物比离子型药物易渗透过皮肤剂型影响药物的释放性能，常用经皮给药剂型有凝胶、乳膏、涂剂和透皮贴片等现在学习的是第35页，共47页第一节 药物体内过程的基础知识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排泄现在学习的是第36页，共47页一、药物的分布药物分布：指药物从给药部位吸收进入体循环，由循环系统运送至机体各器脏组织的过程。药物分
29、布与化学结构有关分布速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。肝脏、肾脏等清除器官脑、皮肤和肌肉组织通过胎盘入胎儿体通过 乳腺分泌到乳汁与血浆或组织蛋白高度结合脂溶性药物到脂肪组织药物分布现在学习的是第37页，共47页（一）影响药物的分布因素脂溶性、分子量、解离度和蛋白结合能力，蓄积作用，化学结构1、与组织的亲和力药物的脂溶性、分子量、解离度与蛋白质的结合能力等理化性质显著影响药物在体内的分布蓄积：当药物对某些组织有很强亲和力时，药物从该组织返回血液循环的速度比进入该组织的速度慢，连续应用时该组织的药物浓度逐渐升高。亲脂性药物易从水性血浆中分布入脂肪组织。脂肪组织血流量小，药物
30、蓄积慢，移出速度也慢。当药从血液中消除，组织中药物仍滞留长时间。某些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合在组织中蓄积。药物的化学结构微小不同，可引起分布的差异。如硫喷妥与戊巴比妥相比，前者仅在2位碳原子上以硫原子取代氧原子，但对脂肪组织的亲和力大，易透过血脑屏障，麻醉作用迅速，但又能很快转让脂肪组织，为超短效的巴比妥类药物，而戊巴比妥为中效巴比妥类药物。2、血液循环系统吸收的药物向体内各组织分布通过血液循环进行除中枢神经系统外，血液循环的速度主要取决于药物穿过毛细血管壁的速度快慢，其次为毛细血管的通透性。3、与血浆蛋白结合的能力1、许多药物能与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质结合，生成药物-大
31、分子复合物。药物与血浆蛋白结合是可逆过程，有饱和现象，游离型和结合型存在动态平衡关系。血浆药物浓度通常至药物总浓度包括游离型和结合型，但药物的疗效取决于游离型浓度。药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，可降低药物分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定浓度维持一定时间2、药物结合蛋白不仅影响药物体内的分布，也影响药物的代谢和排泄药物与蛋白结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过、也不能经肝脏代谢。药物向组织转运主要取决于血液中游离型药物的浓度，以及药物与组织结合的程度。血管外体液蛋白质浓度比血浆低，药物在血浆中的总浓度比淋巴液、脑脊液、关节腔液及其他体液的浓度高，
32、血管外体液中药物浓度与血浆中游离型浓度相似。3、血浆蛋白结合率:与血浆蛋白结合的药物和血浆中的全部药物的比例。影响因素是血浆中游离的药物和血浆中蛋白的浓度。当蛋白结合在某药物分布起重要作用时，任何血浆蛋白结合率的改变会对疗效发生显著影响。应用蛋白结合率高的药物时，当给药剂量增大使蛋白结合出现饱和，剂量上再有小小的改变会使游离药物浓度产生很大的变化或同时给予作用在其中一个蛋白结合能力强的药物，竞争作用会将蛋白结合能力弱的药物置换下来，使游离药物浓度增大，药理作用增强。此时，使用毒副作用较强的药物时，易发生用药安全性问题。4、微粒给药系统将药物制成脂质体、纳米粒、胶束、微乳等微粒给药系统，静脉注射
33、后可显示改变药物在体内的分布情况微粒的粒径大小、与血浆蛋白结合作用、表面性质如电荷、表面修饰影响药物分布利用微粒大小的被动靶向，微粒表面连接抗体等主动靶向，利用热敏感胡PH敏感材料的物理化学方法的主动靶向等,是药物在靶器官或作用部位释放,减少全身分布.现在学习的是第38页，共47页（二）淋巴系统转运体循环：血液循环+淋巴循环淋巴系统是组织液的总汇淋巴循环始于毛细淋巴管，汇合成小淋巴管，继而汇合成大淋巴管。全是淋巴管汇合成胸导管和右淋巴导管，进入血液循环。淋巴循环可使药物不经过肝脏避免首过效应脂肪和蛋白质等大分子物质转运依赖循环系统淋巴管转运药物的方式随给药途径不同而有差异:1、静脉注射时药物进
34、入血液，由毛细血管进入组织液，其后进入淋巴管，药物需通血管壁和淋巴管壁。通透性取决于孔径小的血管壁2、肌内注射、皮下注射，药物可通过组织液进入淋巴管，蛋白等大分子不易进入血管，而进入毛细淋巴管3、利用脂质体、微球、毫微粒、乳剂等载体，把包载的药物带入淋巴系统中发挥作用现在学习的是第39页，共47页（三）脑内分布血液与脑组织之间存在屏障，脑组织对外来物质有选择性地摄取能力称为血脑屏障。作用在于保护中枢神经系统，使其有稳定的化学环境。血脑屏障形成由于脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成连续性无膜孔的毛细血管壁。这结构形成了较厚的脂质屏障，使大分子、水
35、溶性或解离型药物难通过。血脑屏障 包括药物的亲脂性是药物通过血脑屏障的决定因素药物向中枢神经系统转运，取决于在PH7.4时的分配系数大小，而系数受解离度影响。吩噻嗪类抗精神病药有较高脂溶性，能迅速向脑内转运大多水溶性抗生素不能进入中枢神经系统，但脑内感染时，膜通透性变大，使氨苄西林、青霉素G、林可霉素和头孢噻吩钠能透入脑脊液葡萄糖、氨基酸或特定的离子通过主动转运进入脑内脑内药物需通过中枢神经系统向血液排出，通过体循环排至体外药物通过脑脊液向血液排出主要通过蛛网膜绒毛过滤方式，另可从脑脊液经脉络丛的主动转运机制进入血液。1、血液-脑屏障2、血液-脑脊液屏障3、脑脊-脑液屏障现在学习的是第40页，
36、共47页（四）胎儿内分布母体循环系统和胎儿循环系统之间存在胎盘屏障胎血和母血不相通，由胎盘绒毛膜板的无数绒毛的绒毛上皮和毛细血管内皮细胞形成簿膜相隔，具生物膜特性，并能代谢和内分泌功能。药物可穿过胎盘和胎膜影响胎儿，受孕后312周是胎儿器官形成期，对药物损害敏感。胎盘的转运机制包括被动转运（主要）和主动转运，非解离型药物脂溶性越大越易透过糖类通过有载体参与的促进扩展机制，K+、Na+、氨基酸等化合物通过主动转运机制进入胎儿体内。影响药物通过胎盘的因素药物的理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等蛋白结合律胎盘生理状况如胎盘血流量、代谢和生长等药物在孕妇体内的分布特征现在学习的是第41页，共47页二
37、、药物代谢药物在体内吸收、分布的同时可能伴随着化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程，也称为生物转化代谢的主要部位是肝脏、胃肠道，在血浆、肺、肾脏、脑、皮肤和其他组织液存在较弱的代谢反应。口服药物在未吸收进入血液循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢而使进入血液循环的原形药减少的现象，称为“首过效应”现在学习的是第42页，共47页（三）药物酶代谢系统和代谢反应类型 药物代谢酶系统微粒体酶系非微粒体酶系肝微粒体混合功能氧化酶系统（细胞色素P450酶系)催化药物过程中，酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一个氧原子掺入药物分子，又称单氧加合酶该氧化过程同时又需要分子氧和还原型辅酶II（NADPH)参与
38、，故又称混合功能氧化酶参与药物肝内降解的I相反应，约60%普通处方药通过P450酶系生物转化凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小水溶性较大的药物都由这组酶代谢该酶也存在于肝脏外，如血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中。体内除和葡萄糖醛酸结合外、也参与催化缩合及某些氧化、还原及水解反应第I相反应引入官能团反应，通常指脂溶性药物经氧化、还原、水解和异构化，引入羟基、氨基或羧基等极性基团。第II相反应结合反应，含极性基团的原形药物或第I相反应代谢产物与机体内源性物质结合生成结合物，增加药物的极性和水溶性，利于药物的排泄。内源性结合剂有葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、醋酸等药物代谢反应类型
39、现在学习的是第43页，共47页（四）影响药物代谢的因素给药途径和方法所产生的代谢过程的差异与有无“首过效应”有关不同剂型的药物口服后被代谢的药物分数可能不同，因释放速度不同当体内药物量超过酶代谢反应能力时，代谢反应出现饱和现象，此时被代谢的药物分数第，或可出现血药浓度异常高，导致不良反应发生。在硫酸结合和甘氨酸结合的代谢反应中，较小剂量就能达到饱和作用1、给药途径及剂型的影响许多药物存在光学异构现象，即手性药物，手性药物在体内的代谢存在立体选择性手性药物的立体选择性，也存在与具主动或载体转运的吸收和排泄过程，即与血浆蛋白结合的分布过程2、给药剂量的影响3、代谢反应的立体选择性现在学习的是第44
40、页，共47页（四）影响药物代谢的因素酶诱导：某些化学物质能提供肝药酶活性，增加自身或其他药物的代谢速率的现象，具酶诱导作用的物质叫酶诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠。酶抑制：能抑制肝酶活性，减慢其他药物的代谢速率。具有酶抑制作用的物质叫酶抑制剂。可使合用药物代谢减慢，血药浓度提高，药理作用增强。如氯霉素能抑制甲苯磺丁脲代谢，引起低血糖昏迷有些药物对某药是诱导剂，对另一药是抑制剂。如保泰松对洋洋地黄毒苷是诱导，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠是抑制作用药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶标等药物相关基因具有多种等我基因，基因多态性造成药物反应个体差异。如一些结核病患者对滞留结合病的药物异烟肼的反应不一样，是由
41、于编码N-乙酰转移酶的基因差异所致。4、酶诱导和酶抑制作用性别、年龄、个体、疾病等胎儿剂新生儿的药物代谢酶活性比成人低得多，药效强，毒性高。老年人肝血流减小，肝药活性降低，对药物耐受性减弱。有效药物老年人比青年人代谢慢，半衰期长。同样剂量药物如青霉素、地高辛、安替比林及保泰松等，老年人血药浓度相对偏高肝药酶有昼夜节律性变化，夜间币白天活性高，代谢快。5、基因多态性6、生理因素现在学习的是第45页，共47页三、药物排泄药物及其代谢产物可通过肾脏、胆汁、消化道、呼吸系统、汗腺、唾液腺、乳汁、泪腺等途径排泄1、药物大部分经代谢形成代谢产物经肾脏有尿排出，2、有的药物以原形药通过肾脏清除3、有的药物部
42、分通过胆汁进入肠道，随粪便排出现在学习的是第46页，共47页（一）药物的肾排泄血液有入球动脉进入肾小球，肾小球毛细血管内皮极薄，其上有很多小孔，通透性很高肾小球毛细管的较高压力超过血浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力，为一种加压过滤除与血浆蛋白结合药物与代谢产物外，游离药物可以膜孔扩散方式滤过。肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄过程，主要发生在进曲肾小管。肾小管分泌过程是有由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向肾小管管腔一侧排出。为主动转运过程，分为有机酸转运系统和有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度，由于未结合性药物转运后，结合型药物很快解离。肾小球滤过人每天流过肾脏的血液约为1700-1800L，滤过的水99%被重吸收，机体必需成分和药物也能被重吸收分为主动重吸收和被动重吸收。主要是被动重吸收，与药物的脂溶性、脂水分配系数、尿的PH和尿量有密切关系肾小管分泌肾小管重吸收现在学习的是第47页，共47页