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1、单克隆抗体治疗的进展第1页，本讲稿共31页目前，单克隆抗体治疗用于以下方面目前，单克隆抗体治疗用于以下方面1.1.肿瘤治疗肿瘤治疗 2.2.器官移植时的免疫抑制器官移植时的免疫抑制3.3.细菌感染细菌感染4.4.其它：心肌梗塞、减少药物毒性等其它：心肌梗塞、减少药物毒性等第2页，本讲稿共31页正式应用于临床的单克隆抗体正式应用于临床的单克隆抗体 l l 美罗华（抗美罗华（抗CD20CD20，RituximabRituximab）l l 荷塞亭（抗荷塞亭（抗HER-2/neuHER-2/neu）第3页，本讲稿共31页正正在在开开发发或或进进入入临临床床研研究究的的 单克隆抗体单克隆抗体l lZe
2、napaxZenapax（抗（抗IL-2RaIL-2Ra，daclizumabdaclizumab）l lBaxxarBaxxar（131131131131I I I I标记的抗标记的抗标记的抗标记的抗CD20CD20CD20CD20，tosituzumabtosituzumab）l lZevalin Zevalin （9090Y Y 标记的抗标记的抗CD20CD20）l lCampath-1H Campath-1H（抗（抗CD52CD52）l lMylotagMylotag（抗（抗CD33CD33，GemtumabGemtumab）第4页，本讲稿共31页美罗华的适应症美罗华的适应症 CD20
3、+CD20+复发的低恶度或滤泡型淋巴瘤复发的低恶度或滤泡型淋巴瘤第5页，本讲稿共31页l lCD20CD20表达于所有表达于所有B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 l l也表达于正常的也表达于正常的B B细胞亚群细胞亚群 l lB B祖细胞和成熟浆细不表达祖细胞和成熟浆细不表达第6页，本讲稿共31页l l美罗华的疗效美罗华的疗效 有效率约有效率约50%50%CR CR率率 6%6%l l疗效维持时间：疗效维持时间：中位数中位数 1 1年年第7页，本讲稿共31页美罗华的副作用美罗华的副作用发热、寒战（发热、寒战（I Io o或或IIIIo o）往往发生于第一次注射，往往发生于第一次注射，骨髓抑骨髓抑制和
4、感染罕见制和感染罕见第8页，本讲稿共31页优优 越越 性性l l疗程一个月，较同样化疗的化疗短（疗程一个月，较同样化疗的化疗短（4-64-6个月）个月）l l副作用少副作用少l l不脱发不脱发l l生活质量高生活质量高l l不影响其它治疗不影响其它治疗l l重复使用有效重复使用有效第9页，本讲稿共31页目前的问题目前的问题 l l如何应用最有效如何应用最有效 l l最佳使用时间最佳使用时间 l l用于何种类型淋巴瘤用于何种类型淋巴瘤 l l药物作用机理药物作用机理第10页，本讲稿共31页l l增加每疗程用药不增加反应率增加每疗程用药不增加反应率 l l与与CHOPCHOP化化疗疗联联合合使使用
5、用70%70%患患者者可可达达到到三年三年 PFSPFS第11页，本讲稿共31页 中恶度中恶度NHLNHL可在每次可在每次CHOPCHOP用药前用药前给予一次美罗华给予一次美罗华 与化疗联合应用的效果尚待确定与化疗联合应用的效果尚待确定第12页，本讲稿共31页 美罗华单独用于初治的低美罗华单独用于初治的低恶度恶度NHLNHL正在观察中，有可能正在观察中，有可能成为一线治疗成为一线治疗第13页，本讲稿共31页美罗华对其它淋巴系统肿瘤的疗效美罗华对其它淋巴系统肿瘤的疗效l l 弥漫性大细胞淋巴瘤弥漫性大细胞淋巴瘤l l 外套带淋巴瘤外套带淋巴瘤 l l CLLCLLl l Waldenstrom
6、Waldenstroms s巨球蛋白血症巨球蛋白血症l l 移植后淋巴增生性疾病移植后淋巴增生性疾病第14页，本讲稿共31页同位素标记的单克隆抗体同位素标记的单克隆抗体 FDAFDA尚未批准，但临床观察时尚未批准，但临床观察时间较未标记单抗更长。间较未标记单抗更长。l l Baxxer Baxxer 131131I I 标记的抗标记的抗CD20 CD20 l l Zevalin Zevalin 9090Y Y 标记的抗标记的抗CD20CD20第15页，本讲稿共31页BaxxerBaxxer用于用于124124例难治病例例难治病例 l l CRCR率率30%30%，反应率，反应率74%74%l
7、l CR CR者者30%30%生存期中位数五年生存期中位数五年第16页，本讲稿共31页l l 初治者初治者BaxxarBaxxar反应率高达反应率高达97%97%l l CR CR率率76%76%l l 可达分子生物学缓解可达分子生物学缓解第17页，本讲稿共31页优优 点点l l 疗程更短疗程更短l l 0 0 天给测试量天给测试量 l l 第七天用治疗量第七天用治疗量 l l 可门诊使用可门诊使用第18页，本讲稿共31页副作用副作用l l 骨髓抑制，但属中度，不需支持治疗骨髓抑制，但属中度，不需支持治疗 l l 有报告引起有报告引起MDSMDS，但关系不确定，但关系不确定 l l 可产生抗体
8、，未经化疗者可产生抗体，未经化疗者62%62%，已化疗，已化疗 者仅者仅10%10%。第19页，本讲稿共31页 在自体造血干细胞移植中的应用在自体造血干细胞移植中的应用 清除骨髓的予处理清除骨髓的予处理 第20页，本讲稿共31页 ZenapaxZenapax（抗（抗IL-2R,anti-TACIL-2R,anti-TAC）白介素白介素-2(IL-2)-2(IL-2)为为15.5kDa15.5kDa的糖蛋白的糖蛋白 与其受体与其受体IL-2RIL-2R结合，作用于结合，作用于激活的激活的T T细胞、细胞、NKNK细胞和细胞和B B细胞。细胞。第21页，本讲稿共31页高亲和力高亲和力IL-2RIL
9、-2R包括包括3 3种膜成分种膜成分l l 链链(TAC,CD25)(TAC,CD25)l l 链链(CD122)(CD122)l l 链链(CD 132)(CD 132)第22页，本讲稿共31页IL-2RIL-2R是是IL-2IL-2的专一受体的专一受体表达于表达于：l l 与器官排异有关的与器官排异有关的T T细胞细胞l l T T细胞介导的自身免疫病细胞介导的自身免疫病l l 某些白血病和淋巴瘤某些白血病和淋巴瘤 静止的正常细胞不表达静止的正常细胞不表达第23页，本讲稿共31页表达表达IL-2RIL-2R的淋巴系统肿瘤的淋巴系统肿瘤l l HTLVHTLV诱发的成人诱发的成人T T细胞白
10、血病细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（ATLATL）l l 皮肤皮肤T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 l l B-B-毛细胞白血病毛细胞白血病l l HDHD第24页，本讲稿共31页Zenapax Zenapax 的作用机理的作用机理 HTLVHTLV编码编码42kDa42kDa蛋白，间接刺激蛋白，间接刺激IL-IL-2R2R和和IL-2IL-2基因转录，使得基因转录，使得T T细胞激活白细胞激活白血病细胞增殖血病细胞增殖 10-20%ATL10-20%ATL患者存在患者存在IL-2RIL-2R和和IL-2IL-2的的自分泌环路，使白血病细胞扩增自分泌环路，使白血病细胞扩增第25页，本讲稿共31页 Zen
11、apax(Zenapax(抗抗IL-2Ra)IL-2Ra)试用于试用于1919例例ATLATL，6 6例例PRPR，2 2例例PR PR 持续时间持续时间1-91-9年年 结合细胞毒素的结合细胞毒素的IL-2RIL-2R抗体（抗体（LMB2LMB2）试用于试用于4 4例例“毛白毛白”，全部有效全部有效第26页，本讲稿共31页9090Y-anti-TACY-anti-TAC治疗治疗1616例例ATLATL，PR 7PR 7例例 CR 2CR 2例例anti-TACanti-TAC还用于肾移植术后还用于肾移植术后 非感染性脉络膜炎非感染性脉络膜炎HTLV-1HTLV-1相关的肌病相关的肌病第27页
12、，本讲稿共31页其他用于临床试验的抗体其他用于临床试验的抗体l lCampath-1H Campath-1H 抗抗CD52 CD52 用于用于NHL CLL PLL NHL CLL PLL 多多 发性硬化发性硬化 GVHD GVHD 易引起输注反易引起输注反 应和机会感染应和机会感染l lHuM291 HuM291 抗抗CD3 CD3 用于用于T-NHL T-NHL 肾移植肾移植 牛牛 皮癣皮癣 l lMylotarg Mylotarg 抗抗CD33(CD33(结合抗肿瘤药物结合抗肿瘤药物)用用 于于AMLAML第28页，本讲稿共31页 HerceptinHerceptin为人与鼠嵌合的单抗为
13、人与鼠嵌合的单抗,可与可与HER-2/neuHER-2/neu结合结合第29页，本讲稿共31页 HER-2/neuHER-2/neuHER-2/neuHER-2/neu是上皮生长因子（是上皮生长因子（是上皮生长因子（是上皮生长因子（EGFEGFEGFEGF）受体的一种，）受体的一种，）受体的一种，）受体的一种，原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因c-erbB-2c-erbB-2c-erbB-2c-erbB-2的产物，具有络氨酸激酶的活性。的产物，具有络氨酸激酶的活性。的产物，具有络氨酸激酶的活性。的产物，具有络氨酸激酶的活性。在在在在25-30%25-30%25-30%25-30%的乳腺癌、肺癌、
14、胃癌等过度表达的乳腺癌、肺癌、胃癌等过度表达的乳腺癌、肺癌、胃癌等过度表达的乳腺癌、肺癌、胃癌等过度表达 表达水平越高，疗效越显著（表达水平越高，疗效越显著（表达水平越高，疗效越显著（表达水平越高，疗效越显著（2%-17%2%-17%2%-17%2%-17%）对未治疗的转移病变，联合化疗反应率达到对未治疗的转移病变，联合化疗反应率达到对未治疗的转移病变，联合化疗反应率达到对未治疗的转移病变，联合化疗反应率达到45%45%45%45%。第30页，本讲稿共31页 Abciximab(Abciximab(血小板血小板GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa 受体拮受体拮抗剂抗剂)，可抑制血小板聚集，可抑制血小板聚集 用于冠心病的介入治疗（用于冠心病的介入治疗（PCIPCI）不稳定心）不稳定心绞痛绞痛 1994-19991994-1999年全世界已有年全世界已有1,000,0001,000,000患者使患者使用用第31页，本讲稿共31页