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1、作为三素一汤（是指抗生素、激素、维生素联合，加入葡萄糖注射液静脉给药方法的简称）之一的抗生素，在咱们医药界那是相当的有威信，有地位啦！用途广泛，作用强大。但它也是一把双刃剑在医生手里是一把救死扶伤的手术刀，而在屠夫手里却是一把人畜无异的杀猪刀，所以要警惕抗生素的滥用。5 K3 g2 i: T2 _. i, 3 F0 i! |1 K( & a- o7 ?0 L/ U新大纲新要求：, W) Z5 Q" C* b# 1.常用术语：抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应 c; H; H6 ! X3 1 V. m& Q" T3 y: m0 p' W2.抗菌作用
2、机制：（1）抑制细胞壁合成（2）影响细胞膜功能（3）抑制蛋白质合成（4）干扰核酸代谢" . ) g$ m- l/ . P L3.细菌的耐药性：耐药性种类及产生机制% v" d& w7 8 u4.抗微生物药的合理应用：（1）明确病因，针对性用药（2）根据PKPD原理指导临床用药（3）根据患者生理病理情况合理用药（4）严格控制抗菌药物的预防应用（5）防止和杜绝抗菌药滥用（6）防止联合用药的滥用& p" : c6 Z+ l1 c第一节抗微生物药常用术语' z. ?8 b) o" k2 l7 V7 h1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的
3、范围。窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属。广谱抗菌药：抗菌谱广泛者。2.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。一般采用体外方法定量测定抗菌活性。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度；最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。3.化疗指数：某药的半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值称化疗指数，以此评价药物的安全性。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。 4.抗菌后效应（PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用
4、，此种现象称为抗菌后效应。, C" p8 S5 h1 # P0 F! c% M第二节抗微生物药的主要作用机制* k- l( v7 U: x; x X % p: H: R4 h1 |- W（一）抑制细菌细胞壁合成' r4 p% q% D) N4 : f8 Y青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸，万古霉素、杆菌肽等，通过抑制细胞壁合成的不同环节而发挥抗菌作用。0 5 O5 ?' g1 G+ F9 i+ y0 -内酰胺类抗生素和青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。 二）影响细胞膜功能通过抑制细胞
5、膜功能发挥抗菌作用的抗生素，多粘菌素、制霉菌素、两性霉素等均可以使胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用。 （三）抑制蛋白质合成, x& j1 G Z5 ?4 W) k% K! k7 C细菌蛋白质合成包括：起始、肽链延长和终止3个阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成，抑制蛋白质合成的药物，分别作用于蛋白质合成的不同阶段，发挥抗菌作用。; W1 _5 Z, o9 M4 V: t: F# c1 a1.起始阶段氨基糖苷类阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。. K% U& h, V i0 B2 Z* k2.肽链延长阶段 四环素类与30s亚基
6、结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶，从而阻止肽链的延长。【前后联系】口诀：30而立四环素，红绿林中50载。3.终止阶段氨基糖苷类阻止了终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻，而发挥杀菌作用。! I, n* v1 k/ 1 s8 p" I【小结】氨基糖苷类抑制蛋白质合成的全过程。（四）干扰核酸代谢1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制敏感细菌的DNA复制和mRNA的转录，从而导致细菌死亡；2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。乙胺丁醇与二价金
7、属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。# X4 R$ M1 S3 o( v0 b7 O3 Z3.磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成。4.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，终止病毒核酸复制。$ Q$ w0 W1 n2 k& p6 X, p/ d8 1 n第三节细菌的耐药性由于抗微生物药物的广泛使用，微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失，称为耐药性或抗药性。" F' a" w& k" k, P0
8、q1 c（一）耐药性的种类, Z* M+ d" Y ?& a3 I2 |- j6 / ?1.天然耐药性：是染色体介导的代代相传的耐药性。如肠道阴性杆菌对青霉素及铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭。如：金黄色葡萄球菌通过产生-内酰胺酶对-内酰胺类抗生素耐药。: h2 P2 + 1 K* j（二）耐药性产生机制1.产生灭活酶 $ s. |0 C t3 % h5 U* - G: 3 B水解酶，如肽酶，金黄色葡萄球菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解其结构中的-内酰胺环的-内酰胺酶。大量-内酰胺
9、酶的产生是临床常见致病菌产生耐-内酰胺类抗生素的主要机制之一。【前后联系】-内酰胺酶抑制剂复方制剂奥格门汀（克拉维酸钾+阿莫西林）。钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生索耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。6 q" G- ?- e: V- / x/ 2.改变靶部位抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。比如：革兰阳性菌耐药多为PBPs与药物结合亲和性下降，PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs等，上述情况单独出现或二者同时
10、发生，是细菌对内酰胺类抗生素耐药的主要机制。3.增加代谢拮抗物磺胺药与金黄色葡萄球菌接触后，后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20100倍，高浓度的PABA与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势，从而使金黄色葡萄球菌产生抗药性。& q9 b1 ; ; h# Z 4.改变通透性细菌通过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。如铜绿假单胞菌。胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。% % Z" _6 |1 h; $ H& 5.加强主动外排系统! _1 c( j2 i" C* 8 : z7 i7 z"
11、t大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药物有四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和-内酰胺类等。3 S- G F, B' p % Z) S! L4 ?6.其他（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶的结构改变所致。& ?2 Z- |$ L. i2 F. ?1 j（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药是由于降低了RNA聚合酶的亲和力。6 m+ Z. O- B5 （3）耐红霉素的大肠杆菌中都存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。第四节抗微生物药的合理应用（一）明确病
12、因，针对性用药1 n- a+ K+ M6 s; h确定感染部位、致病菌种类及其对抗菌药的敏感度为抗菌药合理应用的前提。1.可选择适当的药物进行经验治疗。例如成人患化脓性脑膜炎，可选青霉素及磺胺嘧啶；泌尿道感染（常为大肠埃希菌或变形杆菌引起），可选氟喹诺酮类或头孢菌素类。0 H% q9 w 3 F5 3 Q- a$ D) y2.如经验治疗疗效不佳者，可参考药敏试验结果，适当调整用药。7 S$ N( n3 h( W8 K3 Z* S（二）依据PKPD（药动和药效学结合模型）原理指导临床用药1 O) B, S1 m+ N. E# j& W" a1.时间依赖性抗生素：即药物的杀菌活性
13、与药物浓度维持在MIC以上时间的长短有关，而药物浓度继续增高时，其杀菌活性和速率并无明显改变。用药方法：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。2.浓度依赖性抗菌药物：杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即药物浓度越高，杀菌作用越强。此类药物一般具有首剂效应，在最小中毒剂量范围内通过提高药物的给药剂量提高临床疗效。用药方法：一般每天给药一次。（三）根据患者的生理病理情况合理用药- o7 o p! F- i( H% 2 + : T1.新生儿：因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差，一些毒性大的抗菌药物，均应尽量避免使用。主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。" c) w# M2 |( u/
14、 k3 b8 k主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。) S) x6 V, F0 O5 F" N2 d/ c9 e对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。$ # O9 X, _' _) B' U' f* 2.妊娠期：应避免使用对母婴有一定毒性的药物。可选用-内酰胺类和大环内酯类（除酯化物）。& y: _ b' 4 3 M+ 4 D3.老年人：肝、肾等器官功能减退，应避免应用毒性大的氨基糖苷类。, N/ A5 o. J! x- ! Y4 v! Y4.肾功能减退时不宜或尽量避免使用的药物有：四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基
15、糖苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古霉素等。5. 肝脏是大部分药物代谢器官，肝功能减退时，对药物的代谢灭活能力下降，导致血药浓度增高，毒性增加。因此，肝功能不全患者选用抗菌药物时，应考虑使用此类抗菌药物发生毒性反应的可能性。（四）严格控制抗菌药物的预防应用+ x9 3 Y0 P/ ?& p& u1 0 G; w随便进行预防性抗菌药物治疗，并不能减少感染的发生，有时反有促进耐药菌株生长和导致二重感染的危险，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。预防性应用抗菌药物的主要适应证是：严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等；大面积烧伤；结肠手术前肠道准
16、备；急症手术患者的身体其他部位有化脓性感染；营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的患者需作手术治疗时；进行人造物留置手术；有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，因病需作手术时。如抗菌药预防手术后感染时，一般应在术前和术中给抗菌药物各一次，术后继续用12日。仅术后才应用抗感染药物对预防感染的效果较差。【小结】要么不用，用就彻底用足！. p6 L! 7 K6 J H（五）防止和杜绝抗菌药物滥用: X$ W: y$ J2 I! V) f8 U1.病毒性感染一般不使用抗菌药物上呼吸道感染主要为病毒性感染，应用抗菌药物治疗无效。即便有细菌感染，也多为自限型的，如急性中耳炎自愈率高达90%以上；而急性
17、鼻窦炎自愈率亦在70%左右。9 2 T4 * H; i9 W2 u2.发热原因不明者不宜用抗菌药物以免临床症状不典型（如：热型）和病原菌不易被检出，延误正确诊断和治疗。3.一些腹泻、肠炎者腹部受凉引起肠蠕动加快，对乳制品、鱼虾等食物过敏引起的变态反应；胰腺外分泌功能不足，甚至胰腺癌等都会引起腹泻，此类腹泻没有细菌感染，不应选用抗菌药物治疗。' p) ?- . f, v& u R9 - p8 4.皮肤和黏膜应尽量不在皮肤和黏膜局部应用抗菌药物，尤其青霉素等应禁用，头孢菌素应慎用。因为局部用药易使细菌产生耐药性和过敏反应。新霉素、磺胺醋酰钠、杆菌肽、莫匹罗星等专供皮肤和黏膜局部应用的抗菌药物，在治疗中确需局部用药才可选用。# Q! c1 u# Q/ 2 h, ' ?（六）防止联合用药的滥用9 W+ B. O3 K8 - S1.严格掌握联合用药的指征* g0 % T3 n9 n $ Q& & ?9 KA.病因未明而又危及生命的严重感染；B.混合感染；C.减缓耐药性的产生；D.降低毒副作用；E.患者的免疫功能低下。2.严格控制联合用药的药物间相互作用 联合用抗菌药物有时不如单独应用安全、有效。联合应用的药物越多，产生不良反应的可能性越大。不合理的联用有时还会产生拮抗作用。因此，对于抗菌药物的联合应用应严格控制。