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1、关于肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids现在学习的是第1页，共51页1.基本要求基本要求掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。应、应用注意事项及禁忌证。熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。了解皮质激素的构效关系、盐皮质激素类药的药理作了解皮质激素的构效关系、盐皮质激素类药的药理作用和促皮质素及皮质激素抑制药。用和促皮质素及皮质激素抑制药。2.重点难点重点难点重点重点:糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证
2、。应、应用注意事项及禁忌证。难点难点:糖皮质激素的药理作用及作用机制。糖皮质激素的药理作用及作用机制。现在学习的是第2页，共51页盐皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）：）：由球状带分泌，有醛由球状带分泌，有醛固酮固酮（aldosterone）和去氧皮质酮和去氧皮质酮（desoxycortone,desoxycorticosterone）等等。肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为三类：类：性激素：性激素：由网状带所分泌。
3、由网状带所分泌。糖糖皮皮质质激激素素（glucocorticoids）：由由束束状状带带合合成成和和分分泌泌，有有 氢氢 化化 可可 的的 松松（hydrocortisone）和和 可可 的的 松松(cortisone)等等，其其分分泌泌和和生生成成受受促促皮皮质质素素(ACTH)调调 节节。临临 床床 常常 用用 的的 皮皮 质质 激激 素素 是是 指指 糖糖 皮皮 质质 激激 素素。现在学习的是第3页，共51页现在学习的是第4页，共51页C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。用更弱。化学结构及构效关系化学结构及构效关系
4、肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切：肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切：C3的酮基、的酮基、C20的羰基及的羰基及C4-5的双键是保持其生理功能所必需；的双键是保持其生理功能所必需；糖皮质激素的糖皮质激素的C17上有上有-OH；C11上有上有=O或或-OH；对糖代谢及抗对糖代谢及抗炎的作用较强，而对水、盐的作用较弱；炎的作用较强，而对水、盐的作用较弱；盐皮质激素的盐皮质激素的C17上无上无-OH；C11上无上无=O或或有有O但与但与C18位碳相联；对水盐的作用较强，位碳相联；对水盐的作用较强，而对糖代谢的作用较弱；而对糖代谢的作用较弱；C12为双键以及为双键以及C6
5、引入引入-CH3则抗炎作用则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；增强、水盐代谢作用减弱；现在学习的是第5页，共51页现在学习的是第6页，共51页第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常的物质生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常的物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激。用等，使机体能
6、适应内外环境变化所产生的强烈刺激。超生理剂量（药理剂量）的糖皮质激素则还有抗炎、超生理剂量（药理剂量）的糖皮质激素则还有抗炎、抗过敏、抑制免疫反应等药理作用。抗过敏、抑制免疫反应等药理作用。现在学习的是第7页，共51页1、吸收：、吸收：口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后后12小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续812小时。小时。一、体内过程一、体内过程2、分布：、分布：80%与皮质激素转运球蛋白与皮质激素转运球蛋白（CBG）结合，结合，10%与白蛋白结合。雌激素水平降低或肝、肾功能低与白蛋白结合。雌激素
7、水平降低或肝、肾功能低下时，游离型激素下时，游离型激素，易致不良反应。，易致不良反应。3、代谢和排泄：、代谢和排泄：肝代谢、肾排泄，可的松和泼尼松需在肝代谢、肾排泄，可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松氢化可的松或泼尼松龙。或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。用量。现在学习的是第8页，共51页二、药理作用和作用机制二、药理作用和作用机制1、糖代谢：、糖代谢：糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量
8、并升高血糖，其机制为：并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；促进糖原异生；减慢葡萄减慢葡萄糖分解为糖分解为CO2的氧化过程；的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖减少机体组织对葡萄糖的利用。的利用。（一）（一）对物质代谢的影响对物质代谢的影响2、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：促进胸腺、肌肉、骨、皮肤等的蛋促进胸腺、肌肉、骨、皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。久用可致生长减慢、白质分解，抑制蛋白质的合成。久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。口愈合延缓等。现在学习的是第9页，共51页3、脂肪代谢：、脂肪代谢：促进脂肪分
9、解，抑制其合成。久用能增促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。满月脸和向心性肥胖。4、水和电解质代谢：、水和电解质代谢：也有较弱的盐皮质激素的作用，也有较弱的盐皮质激素的作用，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，故有利尿作用。长期使用还可引起低血钙，可致骨质故有利尿作用。长期使用还可引起低血钙，可致骨质脱钙。脱钙。5、核酸代谢：、核酸
10、代谢：现在学习的是第10页，共51页（二）允许作用（二）允许作用（permissive action）糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其它激素发挥作用创造有利活性，但可给其它激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。条件，称为允许作用。现在学习的是第11页，共51页 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、免疫性等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗理、化学、免疫性等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从
11、而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。成，减轻后遗症。注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后注意：炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。（三）抗炎作用（三）抗炎作用现
12、在学习的是第12页，共51页未未活活化化的的GR在在胞胞浆浆内内与与热热休休克克蛋蛋白白90（HSP90）结结合合而而处处于于失失活活状状态态。一一旦旦GC进进入入细细胞胞与与GR结结 合合使使GR构构象象发发生生改改变变，则则HSP与与GR分分离离，且且GR发发生生磷磷酸酸化化，转转变变为为活活性性态态。活活化化的的GC-GR复复合合物物快快速速地地进进入入细细胞胞核核，在在细细胞胞核核内内与与特特异异性性DNA位位点点即即靶靶基基因因的的启启动动子子（promoter）序序列列的的GCs反反应应元元件件（GRE）或或负负性性GCs反反应应元元件件（nGRE）相相结结合合，影影响响基基因因转
13、转录录，相相应应地地引引起起转转录录增增加加或或减减少少，改改变变介介质质相相关关蛋蛋白白的的水水平平，进进而而对对炎炎症症细细胞胞和和分分子子产产生生影影响响而而发发挥挥抗抗炎炎作作用用。抗炎机制抗炎机制：（1 1）基因效应：）基因效应：是是GCs发挥作用的基本机制发挥作用的基本机制现在学习的是第13页，共51页现在学习的是第14页，共51页诱生炎症抑制蛋白脂皮素诱生炎症抑制蛋白脂皮素l的产生；的产生；抑制诱生型抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶合成酶和环氧化酶2的产生；的产生；抑制细胞因子及粘附分子的表达；抑制细胞因子及粘附分子的表达；诱导炎性细胞的凋亡。诱导炎性细胞的凋亡。基因效应的具体表现
14、如下基因效应的具体表现如下：现在学习的是第15页，共51页是是GCs发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅受体介导效应和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。（2）快速效应：）快速效应：细胞膜类固醇受体：细胞膜类固醇受体：非基因的生化效应：非基因的生化效应：现在学习的是第16页，共51页1 1、免疫抑制作用、免疫抑制作用（四）免疫抑制与抗过敏作用（四）免疫抑制与抗过敏作用随动物种属不同而有明显差异。大鼠、小鼠、家兔随动物种属不同而有明
15、显差异。大鼠、小鼠、家兔等较敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。等较敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。GCs能干能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应。制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应。机制机制：诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNA降解；降解；影响淋巴细胞的影响淋巴细胞的物质代谢；物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子抑制核转录因子NF-B活性。活性。现在学习的是第17页，共
16、51页 糖皮质激素能减少上述过敏介质的产生，抑制糖皮质激素能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，因而减轻过敏性因过敏反应而产生的病理变化，因而减轻过敏性症状。症状。（2）抗过敏作用）抗过敏作用抗原抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。而引起一系列过敏性反应症状。现在学习的是第18页，共51页大剂量的糖皮质激素类药物用于各种严重休克的治疗大剂量的糖皮质激素类药物用于各种严重休克的治疗与下列因素有关：与下列因素有关：抑制某些炎性
17、因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使组织损伤，降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。扩张痉挛收缩的血管、兴奋心脏和加强心脏收缩力；扩张痉挛收缩的血管、兴奋心脏和加强心脏收缩力；提高机体对细菌内毒素的耐受力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。(五五)抗休克抗休克 现在学习的是第19页，共51页1、血液与造血系统、血液与造血系统能刺激骨髓造血机能，使
18、红细胞和血红蛋白含量增加，能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。胞减少，淋巴组织萎缩。（六）其他作用（六）其他作用现在学习的是第20页，共51页2、中枢
19、神经系统、中枢神经系统3、消化系统、消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。致惊厥。现在学习的是第21页，共51页4、骨骼、肌肉系统、骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原的合成，促进胶抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍；
20、另外，还能原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍；另外，还能增加破骨细胞数量和功能；增加破骨细胞数量和功能；减少减少Ca2+的吸收，抑制蛋的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。出现骨质疏松或生长发育迟缓等。白质合成，促进分解。出现骨质疏松或生长发育迟缓等。5、心血管系统、心血管系统 增加心血管系统对儿茶酚、增加心血管系统对儿茶酚、AT敏感性，诱发动敏感性，诱发动脉粥样硬化（脉粥样硬化（AS）。）。6、退热作用、退热作用现在学习的是第22页，共51页1、替代疗法、替代疗法三、临床应用三、临床应用用于急、慢性肾上腺皮质功能减不全（包括肾用于急、慢性肾上腺皮质功能减不全（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减
21、退及肾上腺次全切除上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。术后作替代疗法。现在学习的是第23页，共51页2、严重感染或炎症、严重感染或炎症主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗。抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗。由于目前缺乏有效的抗病毒药物，因此，病毒由于目前缺乏有效的抗病毒
22、药物，因此，病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。力反使感染扩散而加剧。（1 1）严重急性感染）严重急性感染现在学习的是第24页，共51页如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速
23、消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症现在学习的是第25页，共51页严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。应。3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病（1
24、）自身免疫性疾病）自身免疫性疾病现在学习的是第26页，共51页异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。用皮质激素。一般术前一般术前1-2天开始服用泼尼松，每日天开始服用泼尼松，每日100mg，术后，术后1周改为每日周改为每日60mg，以后逐渐，以后逐渐减量。减量。若已若已发生排斥反应，可采用大剂量氢化可发生排斥反应，可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减少剂量至最小维持量，并改为口服。少剂量至最小维持量，并改为口服。（2）器官移植排斥反应）器官移植排斥反应现在学习的是第27页，共51页荨麻疹
25、、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，治疗主要应用肾性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，治疗主要应用肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，对于病情严重或无效上腺受体激动药和抗组胺药治疗，对于病情严重或无效时，也可应用糖皮质激素辅助治疗，能抑制抗原时，也可应用糖皮质激素辅助治疗，能抑制抗原-抗体抗体反应反致的组织损害和炎症过程。反应反致的组织损害和炎症过程。（3）过敏性疾病）过敏性疾病现在学习的是第28页，共51页感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮
26、质激素，见可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；效后即停药；对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首对过敏性休克，糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；选药肾上腺素合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性对心原性休克，须结合病因治疗；对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。合用超大剂量的皮质激素。4、抗休克治疗、抗休克治疗现在学习的是第29页，共51页5 5、血液病、血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性
27、贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。紫癜等的治疗，但停药后易复发。6 6、局部应用、局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。肌肉韧带或关节损伤，可局部注射。肌肉韧带或关节损伤，可局部注射。现在学习的是第30页，共51页因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛
28、、水肿、低血钾、高向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿等。血压、糖尿等。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药治疗；采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用压药、降糖药治疗；采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施氯化钾等措施。四、不良反应四、不良反应1.1.长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应(1)(1)医源性肾上腺皮质功能亢进（医源性肾上腺皮质功能亢进（类肾上腺皮质功能亢进类肾上腺皮质功能亢进综合征综合征）现在学习的是第31页，共51页因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用因皮质激素抑制
29、机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如白血病、再生障碍性原有疾病已使抵抗力降低如白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征者更易产生。还可使原来静止贫血、肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应合用抗结核药。合用抗结核药。（2）诱发或加重感染）诱发或加重感染现在学习的是第32页，共51页使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指降低胃肠粘膜的
30、抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。诱发胰腺炎或脂肪肝。（3）消化系统并发症）消化系统并发症长期应用，由于水、钠潴留和血脂升高可引长期应用，由于水、钠潴留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。起高血压和动脉粥样硬化。（4）心血管系统并发症）心血管系统并发症现在学习的是第33页，共51页与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者
31、可有自发性骨折。有自发性骨折。因抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，还可影响生因抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。长发育。长期应用导致高脂血症，脂肪栓子阻塞软骨下的骨长期应用导致高脂血症，脂肪栓子阻塞软骨下的骨终末动脉，引起股骨头无菌性缺血坏死。终末动脉，引起股骨头无菌性缺血坏死。对孕妇偶可引起畸胎。对孕妇偶可引起畸胎。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等现在学习的是第34页，共51页（7）其他）其他（6）糖尿病）糖尿病诱发精神失常。有精神病或诱发精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。癫痫病史者禁用或慎用。GCs促促进进糖糖原原异异生生，
32、降降低低组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的利利用用，抑抑制制肾肾小小管管对对葡葡萄萄糖糖的的重重吸吸收收，长长期期应应用用超超生生理理剂剂量量GCs，将将引引起起糖糖代代谢谢紊紊乱乱，出出现现糖糖耐耐量量受受损损或或糖糖尿尿病病。现在学习的是第35页，共51页（1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全2.2.停药反应停药反应长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药，特别是患者遇到严重应激情况如感染、突然停药，特别是患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血
33、压、休克等，需及时抢救。乏力、低血压、休克等，需及时抢救。防治措施防治措施:停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药；停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药；停用停用GCs后应连续应用后应连续应用ACTH7天左右天左右;在停药在停药1年内年内如遇应激情况，应及时投予足量的如遇应激情况，应及时投予足量的GCs。现在学习的是第36页，共51页由于糖皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对由于糖皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂
34、量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能的功能需经需经35个月才恢复；肾上腺皮质对个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能起反应机能的恢复约需的恢复约需69个月，甚至个月，甚至12年才能恢复。因此不年才能恢复。因此不可骤然停药。可骤然停药。原因原因：现在学习的是第37页，共51页因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。量、
35、停药。（2）反跳现象）反跳现象现在学习的是第38页，共51页糖皮质激素的禁忌证有：曾患或现患严重精神病和糖皮质激素的禁忌证有：曾患或现患严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合术、骨折、癫痫、活动性消化性溃疡病、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇及抗菌药不能控制的感染如水痘、高血压、糖尿病、孕妇及抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。麻疹、真菌感染等。当适应证与禁忌证同时并存时，则应全面分析，权当适应证与禁忌证同时并存时，则应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的
36、适应证，虽有衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。药或减量。五、禁忌证五、禁忌证现在学习的是第39页，共51页宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：定制剂、剂量、用药方法及疗程：六、用法及疗程六、用法及疗程用于严重中毒性感染及各种休克的抢救。氢化可的用于严重中毒性感染及各种休克的抢救。氢化可的松首次剂量可静脉滴注松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可达，一日量可达1g以以上，以后逐渐减量，疗程
37、上，以后逐渐减量，疗程35天。天。1 1、大剂量突击疗法、大剂量突击疗法现在学习的是第40页，共51页用用于于结结缔缔组组织织病病、肾肾病病综综合合征征、顽顽固固性性支支气气管管哮哮喘喘等等。一一般般开开始始时时用用泼泼尼尼松松口口服服 1030mg或或相相应应剂剂量量的的其其他他皮皮质质激激素素制制剂剂，每每日日3次次，产产生生临临床床疗疗效效后后，逐逐渐渐减减量量，每每35天天减减量量1次次，每每次次按按20%左左右右递递减减，直直 至至 最最 小小 维维 持持 量量，持持 续续 数数 月月。2、一般剂量长期疗法、一般剂量长期疗法维持量用法有两种：维持量用法有两种：每日晨给药法：即每日晨每
38、日晨给药法：即每日晨78时时1次给药，用短效的次给药，用短效的可的松、氢化可的松等；可的松、氢化可的松等；隔晨给药法：每隔隔晨给药法：每隔1日，早晨日，早晨78时时1次给药，用中效次给药，用中效糖皮质激素。糖皮质激素。现在学习的是第41页，共51页糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午810时为分泌高潮（约时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午），随后逐渐下降（下午4时约时约110nmol/L），午夜），午夜12时为低潮，这是由时为低潮，这是由ACTH昼夜昼夜节律所引起。节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢临床用
39、药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，外源性糖皮早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，外源性糖皮质激素类药物对肾上腺皮质功能的抑制较小。隔日服药以质激素类药物对肾上腺皮质功能的抑制较小。隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。3、隔日疗法、隔日疗法现在学习的是第42页，共51页用于急、慢性用于急、慢性肾上腺皮质功能不全症（包括肾上肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象、腺危象、阿狄森病）阿狄森病）、脑、脑垂体前叶功能
40、减退及肾上腺垂体前叶功能减退及肾上腺皮质次全切除术后。一般用维持量，可的松每日皮质次全切除术后。一般用维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日，或氢化可的松每日1020mg。4、小剂量替代疗法、小剂量替代疗法现在学习的是第43页，共51页第二节第二节 盐皮质激素盐皮质激素（Mineralocorticoids）盐皮质激素类主要有醛固酮（盐皮质激素类主要有醛固酮（aldosterone）和去）和去氧皮质酮（氧皮质酮（desoxycorticosterone）两种，因其对水、盐）两种，因其对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱而得此名。代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱而得
41、此名。现在学习的是第44页，共51页作用作用：主要促进远曲小管中：主要促进远曲小管中Na+、Cl-的重吸收和的重吸收和K+、H+的排出，其中潴的排出，其中潴Na+的作用是原发的。此外，醛固酮对唾的作用是原发的。此外，醛固酮对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴Na+、排、排K+的作用。的作用。潴钠排钾机制是潴钠排钾机制是：通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受：通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用于染色质体相结合，转位进入细胞核，作用于染色质DNA，引起，引起某种特异某种特异mRNA的合成，生成一类醛固酮诱导蛋白质的合成，生
42、成一类醛固酮诱导蛋白质(aldosteroneinducedprotein,AIP)，使上皮钠通道，使上皮钠通道（epithelialsodiumchannel，ENaC）活性增强，表现为）活性增强，表现为ENaC开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对Na+的重吸收。的重吸收。醛固酮的作用及其机制醛固酮的作用及其机制现在学习的是第45页，共51页第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药天天然然的的促促皮皮质质素素（AdrenocorticotrophicHormone，ACTH）由由垂垂体体前前叶叶嗜嗜碱碱细细胞胞合合
43、成成分分泌泌，受受下下丘丘脑脑促促皮皮质质素素释释放放激激素素(corticotropinreleasinghormone,CRH)的的调调节节，对对维维持持机机体体肾肾上上腺腺正正常常形形态态和和功功能能具具有有重重要要作作用用。ACTH缺缺乏乏，将将引引起起肾肾上上腺腺皮皮质质萎萎缩缩、分分泌泌功功能能减减退退。一、促皮质素一、促皮质素ACTH口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，因此只能注射应用。口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，因此只能注射应用。其主要作用是促进其主要作用是促进GCs分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。临床上可用于诊断脑垂
44、体前叶疗作用。临床上可用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平状肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因盲态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因盲目停药而发生皮质功能不全。目停药而发生皮质功能不全。现在学习的是第46页，共51页二、皮质激素抑制药二、皮质激素抑制药能能抑抑制制11-羟羟化化反反应应，干干扰扰11-去去氧氧皮皮质质酮酮转转化化为为皮皮质质酮酮，抑抑制制11-去去氧氧氢氢化化可可的的松松转转化化为为氢氢化化可可的的松松，而而降降低低它它们们的的血血浆浆水水平平。临临床床用用于于治治疗疗肾肾上上腺腺皮皮质质肿肿瘤瘤和和产产生生 ACTH
45、的的肿肿瘤瘤所所引引起起的的氢氢化化可可的的松松过过多多症症；还还可可用用于于垂垂体体释释放放ACTH功功能能试试验验。可可引引起起消消化化道道反反应应、眩眩晕晕等等不不良良反反应应。1、美替拉酮（美替拉酮（metyrapone，又称甲吡酮），又称甲吡酮）现在学习的是第47页，共51页为杀虫剂滴滴涕（为杀虫剂滴滴涕（DDT）一类化合物。它能相）一类化合物。它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞均有损伤作用；尤其是选择性的正常细胞或瘤细胞均有损伤作用；尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎地作用于肾上腺皮
46、质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减响。用药后血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。主要用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复少。主要用于不可切除的肾上腺皮质癌、切除后复发癌以及肾上腺皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、发癌以及肾上腺皮质癌术后辅助治疗。可有厌食、腹泻、恶心、皮疹、眩晕、头痛、乏力、中枢抑制腹泻、恶心、皮疹、眩晕、头痛、乏力、中枢抑制及运动失调等不良反应。及运动失调等不良反应。2、米托坦（、米托坦（mitotan，双氯苯二氯乙烷），双氯苯二氯乙烷）现在学习的是第4
47、8页，共51页能抑制胆固醇转变成能抑制胆固醇转变成20-羟胆固醇，而阻断羟胆固醇，而阻断类胆固醇生物合成的第一个反应，从而对氢化可的类胆固醇生物合成的第一个反应，从而对氢化可的松和醛固酮的合成产生抑制作用。能有效减少肾上松和醛固酮的合成产生抑制作用。能有效减少肾上腺肿瘤和腺肿瘤和ACTH过度分泌时氢化可的松的增多。它也过度分泌时氢化可的松的增多。它也能与美替拉酮合用，治疗由垂体所致能与美替拉酮合用，治疗由垂体所致ACTH过度分泌过度分泌诱发的柯兴综合征。诱发的柯兴综合征。3、氨鲁米特（、氨鲁米特（aminoglutethimide,又称氨基苯哌又称氨基苯哌啶酮）啶酮）现在学习的是第49页，共5
48、1页1.基本要求基本要求掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。用注意事项及禁忌证。熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。了解皮质激素的构效关系、盐皮质激素类药的药理作用了解皮质激素的构效关系、盐皮质激素类药的药理作用和促皮质素及皮质激素抑制药。和促皮质素及皮质激素抑制药。2.重点难点重点难点重点重点:糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。应、应用注意事项及禁忌证。难点难点:糖皮质激素的药理作用及作用机制。糖皮质激素的药理作用及作用机制。小结小结现在学习的是第50页，共51页感谢大家观看现在学习的是第51页，共51页