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1、论文题目： CLU基因多态性与非痴呆型血管认知障碍相关性的研究 目 录一、中文摘要 2 二、英文摘要 4 三、前言 6 四、文献综述 13五、材料与方法 18 六、结果 23七、讨论 28 八、结论 29 九、参考文献 36 十、英文缩写 37 十一、致谢 38 十二、攻读学位期间发表的学术成果 39 十三、附图 41 41摘 要目的：非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia with，VCIND)是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的早期阶段，VCI一旦进入中晚期则无有效的治疗
2、方法，因此在早期阶段的VCIND是VCI的治疗和预防的最佳阶段。目前尚无明确的发病机制，但研究表明遗传易感性在VCI的发病过程中有着重要的作用。本研究旨在探讨CLU基因多态性与VCIND患者之间的相关性，为早期预测VCI的发生提供依据。 方法：收集2018年10月-2019年10月来牡丹江医学院红旗医院神经内科就诊的患者，VCIND研究组患者44例,认知正常对照组23例，详细记录人口学资料、危险因素、现病史、既往史，进行神经系统查体、神经心理学量表MMSE、MoCA评分，完善结构核磁共振T1WI、T2WI、FLAIR、SWI等检查，检测和分析两组CLU基因rs11136000snp、rs933
3、11888snp位点，应用采用卡方检验进行 HardyWeinberg 平衡定律吻合度，检验采用卡方检验、随机区组设计资料的多因素方差分析等进行比较。比较CLU基因多态性与VCIND患者及其影像学之间的相关性。结果:（1）VCIND组和认知正常组在视空间及执行功能、注意力、命名、计算力、语言、记忆力、抽象、定向力方面比较，结果P0.01，差异有统计学意义。（2） VCIND组与认知正常组的rs11136000snp位点对比，P0.05，差异有统计学意义。rs9331888snp位点的P0.05，无显著性差异。（3） VCIND组与对照组SVD总分对比，P0.05，存在显著性；在SVD评分亚组中
4、，两组在腔隙性脑梗死、血管间隙扩大、脑白质改变中P值均0.05，有显著性差异。（4） CLU基因多态性rs11136000snp位点、rs9331888snp位点与VCIND患者的影像学比较，P0.01，存在强显著性。携带CLU基因多态性rs11136000snp位点的VCIND患者在腔隙性脑梗死、脑白质改变中P值均0.05，携带CLU基因多态性rs9331888snp位点的VCIND患者在脑白质改变、血管间隙扩大中P值均0.05。结论：VCIND患者的主要表现在视空间及执行功能、注意力及计算力、命名、语言功能、记忆力、定向力、抽象力降低，认知的损伤为多领域。CLU基因多态性的rs111360
5、00SNP位点可以作为VCIND出现的生物标志物；VCIND患者头部MRI表现为腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑微出血、血管间隙扩大；携带CLU基因的rs11136000SNP位点、rs9331888位点的VCIND患者更易出现上述表现。且CLU基因多态性与脑白质高信号的关系更明确。关键词：CLU基因多态性；非痴呆型血管认知障碍；磁共振成像；交互作用AbstractObject：Vascular cognitive impairment no dementia with (VCIND) is an early stage of vascular cognitive impairment (VCI
6、). Once VCI enters the middle and late stage, there is no effective treatment, so VCIND in the early stage is the best stage for the treatment and prevention of VCI. There is no clear pathogenesis, but studies have shown that genetic susceptibility plays an important role in the pathogenesis of VCI.
7、 The purpose of this study was to investigate the correlation between CLU gene polymorphism and VCIND in patients, so as to provide a basis for early prediction of the occurrence of VCI.Methods：Collected in October 2018 - October 2019 to mudanjiang medical school red flag hospital neurology clinic p
8、atients, 44 patients with VCIND group, cognition of 23 cases of normal control group. Demographic data, risk factors, history of present illness, and previous history were recorded in detail.Neurological examination, MMSE, MoCA score of neuropsychological scale, structural mri T1WI, T2WI, FLAIR, SWI
9、, etc and other examinations were completed. The rs11136000snp and rs93311888snp of two groups of CLU genes were detected and analyzed. The fitness of HardyWeinberg equilibrium law was tested by chi-square test. The chisquare test and the multi-factor analysis of variance (anova) of the design data
10、of random group were tested and compared. To compare the correlation between CLU gene polymorphism and VCIND patients and their imaging.Results：(1) The VCIND group and the cognitive normal group were compared in terms of visual space and executive function, attention, nomenclature, computational pow
11、er, language, memory, abstraction, and directional power, and the difference was statistically significant (P 0.01).(2) The rs11136000snp of the VCIND group and the cognitively normal group were compared, and the difference was statistically significant (P 0.05.(3) Comparison of total SVD scores bet
12、ween the VCIND group and the control group showed that P 0.05 was significant. In the subgroup of SVD score, the P values of lacunar cerebral infarction, vascular space enlargement and white matter change in the two groups were all 0.05, showing significant differences.(4)The imaging comparison of r
13、s11136000snp and rs9331888snp of CLU gene polymorphism and VCIND patients showed that P 0.01, showing strong significance. All VCIND patients with rs11136000snp with CLU gene polymorphism had P 0.05 in lacunar cerebral infarction and white matter changes, and all VCIND patients with rs9331888snp wit
14、h CLU gene polymorphism had P 3 mm)，并可伴有病灶周围信号改变。扩大的血管周围间隙在影像学上多表现为边缘光滑且无占位效应的圆形、椭圆形或线形，T1图像上的信号强度同脑脊液相似，FLAIR图像上的信号表现为低信号，且没有高信号边缘。如果它们穿过白质高信号区域，在T2加权或FLAIR成像上会有围绕液体间隙的T2高信号边缘。一些研究已经将更突出的血管周围间隙与较差的认知功能联系在一起。一部分研究40显示PVS与认知损害之间存在正相关关系。Maclullich等41研究年龄在65-70岁之间的老年人的头颅MRI资料中发现，颅内EPVs越多，其视空间能力和非语言推理能力
15、等认知能力减退明显，他们存在明显的相关性。Huijts等42对189例血管性认知障碍患者进行磁共振检查发现，认知障碍损伤的程度受基底节区EPVs的严重程度的影像，他们存在负相关。有趣的是，有人发现PVS并不是认知能力下降的预测指标，Philip Benjamin等人43研究得出在5年的随访期内PVS与认知功能下降无关。优先使用T2加权MRI来评估EPVS,EPVS在中到重度认知障碍患者中很难评级，因为它们经常被WMH掩盖40、44。使用T1加权成像测量容积是评估PVS负荷的另一种方法，在小血管疾病和WMH患者中可能更准确。除了混杂因素外，造成这种不一致的一个原因可能是因为Lacunes和EPV
16、S很难区分。有研究者提出了一种基于学习的EPVSs自动分割方法，使用脑解剖结构和血管信息来确定感兴趣区域（region of interest，ROI）,在分割准确性方面超过其他EPVSs分割方法，可以用于EPVSs形态的定量研究45。EPVSs的定量研究也十分重要。随着7T MRI扫描仪信噪比的增加，即使在健康受试者扫描的MRI图像中也可以显示 EPVSs46。5. 脑萎缩 脑萎缩（encephalatrophy）是指由各种原因导致脑组织本身发生器质性病变而产生萎缩的一种现象。临床症状多为时间及定向力下降，语言功能障碍等高级智能功能减退。许多影像学研究报告了脑萎缩的严重程度以及全局、胼胝体、
17、中枢(脑室大小和基底节)、中脑等部位影响着认知障碍的严重程度。全局性和局灶性萎缩的进展程度和速度与认知恶化和转化为痴呆症有关。Van等47通过观察大量具有轻度认知障碍患者的脑MRI资料发现多数患者大脑内侧颞叶发生器质性病变，萎缩是其特征性改变。研究基于体素的形态测量比较了有一个或多个认知领域损害的缺血性卒中患者的灰质体积48，结果提示认知障碍组年龄较大，受教育年限较短，更大的病变体积，以及多个认知领域的缺陷，包括定向、注意力、工作记忆、语言、视觉空间技能、精神运动速度和记忆；与那些丘脑、额叶、颞叶、顶叶和枕叶没有认知功能受损的患者相比，有认知障碍的缺血性中风患者的灰质体积显著减少，且主要部位在
18、丘脑。一项研究发现，在非痴呆老年人中，海马萎缩和WML的组合与认知功能障碍的风险增加有关49，而海马萎缩或WML本身与认知功能障碍无关。这些发现表明，大脑中血管病变的存在放大了海马萎缩与认知功能之间的联系。在动脉粥样硬化性疾病患者中，较小的总脑体积、较大的脑室体积和较小的皮质灰质体积与较差的执行能力相关，并且这种关联随着脑血管病变的存在而变得更强50。一项多中心横断面及纵向研究显示脑萎缩可增强脑白质疏松及腔隙性脑梗死对认知功能的影响，该研究还指出脑萎缩可能会掩盖脑白质疏松对认知功能的影响51。且脑萎缩和WML在认知功能上有协同作用。同时通过结构影像学研究得出腔隙性梗死与不同萎缩程度的脑运动速度
19、纵向下降之间的协同作用。也有研究提示皮质萎缩是步态障碍的一个神经影像学标志，这种相关性也可能由额叶、顶叶和双侧胼胝体白质的FA介导52。有研究表明皮层下萎缩显著预测了所有认知指标的变化，而皮层萎缩只与精神运动速度的下降有关。一项在MRI薄层T1成像上进行的对短暂性缺血性卒中患者的特殊评估发现萎缩是显著的，而且影响前循环的TIA患者在TIA后3个月丘脑远端萎缩约10%，这导致3个月内MoCA的认知能力平均下降11%53。二、小结在临床中VCIND是一种常见且损害患者脑功能的一种疾病，因此明确该病的高危因素、临床表现及影像学表现，及时诊断并寻找出有效的治疗方法至关重要。目前诊断主要依靠影像检测，由
20、于对VCIND的影像学证据和其诊断标准并不是很统一在临床中，通过MRI技术对VCIND患者进行研究，发现其相应的影像学标志物，从而对预防和及早干预血管性认知障碍，并减少血管性痴呆疾病的发生。材料与研究方案1.1受试者收集本研究采用临床评估结合神经心理学量表测评的方法在牡丹江医学院红旗医院招募右利手VCIND 42人，认知正常对照组23人。在牡丹江医学院伦理委员会的批准下征得所有被试者的同意并且签署知情同意书。1.1.1 VCIND入组标准：根据中国血管性轻度认知损害诊断指南（2016）54进行收集。（1）患者或知情者或医生证实认知功能较前有轻度下降至少一个认知功能领域的损害证据，认知障碍由脑血
21、管病导致，符合以下标准：A.存在高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等心脑血管病危险因素。认知损伤发生在脑血管事件3个月内；或存在信息处理速度和/或执行功能障碍且具小便、人格异常特征之一，但无脑血管事件发生；B.有脑血管病导致的局灶症状或体征，如白质损伤、腔隙性梗死和微出血等；C.辅助检查有脑血管病病变的证据：影像学评估涉及脑梗死、白质高信号、出血、血管间隙扩大等方面。（2）日常生活能力正常或轻微受损，有独立生存能力； 1.1.2 VCIND排除标准：（1）引起认知功能障碍的神经系统其他疾病（如脑肿瘤、帕金森病、脑炎等）、脑外伤导致的认知障碍；（2）甲状腺功能异常、严重贫血、梅毒、HIV 等其他可引起认知损害的疾病；（3）有精神病史者；（4）不能配合完成检查者。1.1.3认知正常对照组入组标准：选取同期入组年龄、性别、受教育程度相匹配的右利手健康受试者。（1）没有认知下降主诉； （2）校正了年龄、性别、教育程度，在标准化认知功能检测中成绩在正常范围内；（3）神经系统检查与大内科检查没有阳性症状与体征；（4）病史包括现病史、既往史、家族史等阴性，查体无阳性所见，既往神经影像学等辅助检查资料无可引起认知损害的阳性所见。1.