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1、CPU关于缓控释制剂药剂学1现在学习的是第1页，共39页2CPU一、一、基本定义基本定义1.缓释制剂缓释制剂 指用药后能在指用药后能在较长时间较长时间内持续缓慢释放药物以达到内持续缓慢释放药物以达到 长效长效作用的一类制剂。作用的一类制剂。一般为一般为一级一级释药过程释药过程（sustained-release preparations,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted）第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述现在学习的是第2页，共39页3CPU2.控释制剂控释制剂 指药物在指药物在预定时间预定时间内，以内，以
2、预定速度预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定释放，使血浓长时间恒定恒定维持维持在有效浓度范围的制剂。在有效浓度范围的制剂。（controlled-release preparations）广义广义：控释制剂包括控制释药控释制剂包括控制释药速度速度、方向方向和和时间时间，靶向制剂、，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义狭义：在预定时间内以：在预定时间内以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释放药物的制剂释放药物的制剂现在学习的是第3页，共39页4CPU中国药典中国药典2005年版年版 缓释制剂：缓释制剂：缓慢地缓慢地非恒速释放非恒速释放，给药频率，
3、给药频率 控释制剂：控释制剂：缓慢地缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放，给药频率释放，给药频率 血浓平稳血浓平稳美国药典美国药典USP26版版 不区分缓释、控释不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations现在学习的是第4页，共39页5CPU二、特点二、特点Ordinary preparationControl release Sustained release 现在学习的是第5页，共39页6CPUv延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；v血浓平稳，避
4、免峰谷现象，降低毒副作用；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；v降低胃肠道刺激；降低胃肠道刺激；v提高生物利用度；提高生物利用度；v减少给药总剂量。减少给药总剂量。优点：优点：现在学习的是第6页，共39页7CPU剂剂量量调调节节的的灵灵活活性性降降低低，如如遇遇到到特特殊殊情情况况，不不能能立立即即停停止止治治疗；疗；基基于于健健康康人人群群的的平平均均动动力力学学参参数数设设计计的的，当当药药物物在在疾疾病病状状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处处方方成成本本较较高高，制制造造过过程程复复杂杂，大大生生产产易易出出现现
5、质质量量问问题题（特特别别是是膜控型）膜控型）缺陷：缺陷：现在学习的是第7页，共39页8CPU 骨架型（基质型）骨架型（基质型）缓、控释制剂缓、控释制剂 膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）缓、控释制剂缓、控释制剂 其它：其它：渗透泵渗透泵控释制剂控释制剂 植入型植入型缓、控释制剂缓、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片肠溶膜控释片膜控小片膜控小丸等三、分类三、分类现在学习的是第8页，共39页9CPU四、国内外发展四、国内外发展1.蜡丸蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：国外：50年代年代60年代年代 70年代年代 80年
6、代年代3.我国：我国：80年代年代90年代年代 国内部分上市品种：国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等现在学习的是第9页，共39页10CPU生活中常用的缓控释
7、制剂生活中常用的缓控释制剂现在学习的是第10页，共39页11CPU S 控制粒子大小（胰岛素）控制粒子大小（胰岛素）Cs 制成溶解度小的盐或酯（制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）一、一、溶出原理溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程溶出速率方程：Ct 扩散速度扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散现在学习的是第13页，共39页14CPU 包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片）不溶性骨架制剂（片）增加粘度增加
8、粘度 植入剂植入剂 药树脂药树脂 乳剂乳剂2.制剂手段制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂水不溶性药物注射液等液体制剂水溶性药物不同材料、不同厚度囊材种类和用量现在学习的是第14页，共39页15CPU三、三、溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）现在学习的是第15页，共39页
9、16CPU四、四、渗透压原理渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂1.结构和原理结构和原理单室单室含药含药渗透芯渗透芯H2ODrug现在学习的是第16页，共39页17CPU2.特点特点 水渗透进入膜内的流速水渗透进入膜内的流速:药物通过细孔的释放速率：药物通过细孔的释放速率：片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关现在学习的是第17页，共39页18CPUH2O药物药物溶液溶液Drug不含药不含药渗透芯渗透芯双室双室特点特点药物释放与药
10、物性质无关药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用现在学习的是第18页，共39页19CPU五、五、离子交换作用（药树脂）离子交换作用（药树脂）X-和和Y+为为消化道中的离子消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊制剂形式：片剂、胶囊现在学习的是第19页，共39页20CPU一、影响口服缓控释制剂设计的因素一、影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物药物理化因素理化因素1）剂量剂量（0.51.0g）2）pKa
11、、解离度、溶解度（一般应、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）第三节第三节 缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）等）现在学习的是第20页，共39页21CPU3）分配系数分配系数1 1（较佳）（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、
12、酶）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（难溶性药物）粒度（难溶性药物）此外：多晶型、溶剂化药物等因素此外：多晶型、溶剂化药物等因素 药物分配系数过高药物分配系数过高脂溶性过大，水溶性过小脂溶性过大，水溶性过小胃肠液胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大脂溶性过小，水溶性过大较难透较难透 过细胞膜过细胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低现在学习的是第21页，共39页22CPU2.生物因素生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服药物一般不
13、宜（一般口服12h、24h）2）吸收吸收 全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢代谢 胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利用度生物利用度（增加剂量或酶抑制剂增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘附型可解决现在学习的是第22页，共39页23CPU3.生理因素生理因素1 1）胃排空）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收（一般）（一般）主动吸收药物：胃蠕动主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收2 2）胃肠道代谢）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。缓控释制剂在胃肠道滞留时间
14、延长，代谢增加。3 3）食物）食物 食物食物 一般延长吸收；一般延长吸收；大量脂肪大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收制剂释药和难溶性药物吸收；酒精酒精加快吸收。加快吸收。现在学习的是第23页，共39页24CPU二、缓控释制剂的设计二、缓控释制剂的设计1.药物选择药物选择v半衰期适宜半衰期适宜 t1/2=2-8 hv需长期用药需长期用药v不适宜：不适宜：剂量很大剂量很大 药效强烈药效强烈 溶解吸收差溶解吸收差 剂量需精密调节剂量需精密调节 抗生素类抗生素类 首过强者首过强者现在学习的是第24页，共39页25CPU2.2.设计总体
15、要求设计总体要求v生物利用度应是普通制剂的生物利用度应是普通制剂的8080120%120%v峰峰/谷（谷（C Cmaxmax/C/Cminmin）普通制剂普通制剂v胃、小肠吸收胃、小肠吸收 12h12h缓释缓释 结肠吸收结肠吸收 24h24h缓释缓释3.3.剂量计算剂量计算v无速释部分（全部剂量缓释）无速释部分（全部剂量缓释）v有速释部分（迅速达到治疗血浓）有速释部分（迅速达到治疗血浓）现在学习的是第25页，共39页26CPU4.4.缓控释辅料缓控释辅料骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂增稠剂水溶性高分子材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材
16、料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它其它增塑剂、致孔剂增塑剂、致孔剂现在学习的是第26页，共39页27CPU一、骨架型缓控释制剂一、骨架型缓控释制剂1.骨架片骨架片1）原辅料：预处理：一般需过）原辅料：预处理：一般需过8080目筛细粉，对难溶性药物影目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。响较
17、大；表面处理，混合次序、机械等。2 2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。粒子密度、外观、大小及分布等。3 3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。形状等。亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片蜡质类骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片第四节第四节 处方及制备工艺处方及制备工艺现在学习的是第27页，共39页28CPU2.缓控释颗粒（微囊）压制片缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶
18、囊）颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种制备方法三种制备方法 不同释药速度颗粒不同释药速度颗粒 压片压片 微囊微囊 压片压片 缓控释小丸缓控释小丸 压片压片 包衣包衣现在学习的是第28页，共39页29CPU3.胃内滞留片胃内滞留片 胃内滞留胃内滞留56h滞留手段滞留手段 片剂密度片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用），漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）包裹空气或产生气体（包裹空气或产生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架结构等）机械性滞留（多面体、框架结构等）现在学习的是第29页，共39页30CPU4.生物粘附片生物粘附
19、片 生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似5.骨架型小丸骨架型小丸亲水凝胶骨架小丸亲水凝胶骨架小丸蜡质类骨架小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸不溶性骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压挤压-滚圆制丸法滚圆制丸法离心离心-流化制丸法流化制丸法喷雾冻凝法喷雾冻凝法喷雾干燥法喷雾干燥法液中制丸法液中制丸法 现在学习的是第30页，共39页31CPU二、膜控型缓控释制剂二、膜控型缓控释制剂v一般工艺：普通片、小片、小丸制备一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣包衣 （微孔、肠溶、半透膜等）（微孔、肠溶、半透膜等）v影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜
20、均匀度、厚度、影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。强度等。v主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）致孔剂）膜控释小片和小丸膜控释小片和小丸灌胶囊灌胶囊 肠溶膜控释片肠溶膜控释片现在学习的是第31页，共39页32CPU三、渗透泵三、渗透泵单室、双室单室、双室处方组成：片芯、包衣处方组成：片芯、包衣 药物药物 渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等
21、半透膜材料：半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）（可加致孔剂）片芯片芯现在学习的是第32页，共39页33CPU四、植入剂四、植入剂v按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。v主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。现在学习的是第33页，共39页34CPU一、体外释放度试验一、体外释放度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：释放介质：第五节第五节 缓控释制剂质量评价缓控释制剂质量评价 模
22、拟人体胃肠道模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件难溶性药物：漏槽条件 0.5%SLS水溶液水溶液 混合溶剂（慎重）混合溶剂（慎重）释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍 溶出介质需脱气处理溶出介质需脱气处理现在学习的是第34页，共39页35CPU3.取样点和释放标准（取样点和释放标准（12h12h或或24h24h不同）不同）数学模型拟合：数学模型拟合：零级方程零级方程 一级方程一级方程 Higuchi方程方程是否突释是否突释释药特性释药特性释药是否完全释药是否完全现
23、在学习的是第35页，共39页36CPU二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1.生生物物利利用用度度(bioavailability):指指剂剂型型中中药药物物吸吸收收进进入入体体内内人人体体血液循环的血液循环的速度速度和和程度程度。2.生生物物等等效效性性(bioequivalence):指指一一种种药药物物的的不不同同制制剂剂在在相相同同的的试试验验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。Cmax、tmax评价AUC评价现在学习的是第36页，共39页37CPU3.生物等效性实验设计生物等效性实验设计1）研究对
24、象：动物（研究对象：动物（Beagle狗）狗）人类（健康、自愿）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类公认高质量制剂参比制剂：同类公认高质量制剂3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）试验方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多剂量单剂量和多剂量 绝对回收率绝对回收率70%；RSD10%；低浓度低浓度20%现在学习的是第37页，共39页38CPU5）数据统计分析数据统计分析 AUCCmaxTmaxCssVss方差分析方差分析90%置信区间置信区间双单侧双单侧t检验检验制剂间制剂间周期间周期间个体间个体间现在学习的是第38页，共39页感谢大家观看现在学习的是第39页，共39页