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1、注射剂过滤中的风险及对策第1页，共17页，编辑于2022年，星期日内容纲要药害事件与灭菌方法的安全性除菌过滤的潜在风险过滤工艺验证第2页，共17页，编辑于2022年，星期日药害事件与灭菌安全性欣弗事件的总结事情发展过程：后果，结论，处理，事件反思灭菌方法的安全性流通蒸汽法安全吗?产品存在热源问题吗？第3页，共17页，编辑于2022年，星期日不同灭菌工艺的无菌保证能力过度杀灭法Fo1210-6热稳定性好的产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法Fo810-6热稳定性一般产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是仅依赖最终灭菌去消除污染 流通蒸汽法不计算Fo0.1%热不稳定产品以无菌生
2、产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV70.1%不能加热的产品LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般上游为107下游为1，则LRV=7第4页，共17页，编辑于2022年，星期日除菌过滤的风险过滤前料液的生物负荷过滤器的选择风险与验证过滤工艺的操作与控制过滤系统的设计与灭菌验证第5页，共17页，编辑于2022年，星期日dun第6页，共17页，编辑于2022年，星期日过滤器选择的误区：过滤器选择的误区：深层过滤深层过滤dun可能有纤维脱落截留率小于95%厚度(3-30毫米),通常有吸附较大的承污能力例如-玻璃纤维,线绕式,压板式压力承载范围
3、第7页，共17页，编辑于2022年，星期日过滤器选择的误区：过滤器选择的误区：预过滤预过滤dun可以给出公称空径，均匀较薄(小于1毫米),较小吸附给出颗粒减少的比例(95-99.9%)例如-纤维素酯涂纤维或聚酯片多空聚合物铸造而成，可以控制孔径，均匀的多，可以预测截留情况第8页，共17页，编辑于2022年，星期日过滤器选择的误区：过滤器选择的误区：除菌过滤除菌过滤坚强，硬不易碎，更薄曲折的通道65%-75%开孔率大小排除颗粒截流与流速和压力无关除菌级过滤器必须具有大于99.99999%截流0.22um的意义第9页，共17页，编辑于2022年，星期日过滤器的灭菌设计第10页，共17页，编辑于20
4、22年，星期日过滤器验证项目Biological生物性能Microbial Retention微微生物截留生物截留Customized to客户定制Flow Rate流速Throughput产量Process temperature操作温度Pressure压力System Size系统尺寸大小Physical物理性能Integrity完整性完整性Product/water BP ratio产品水起泡点Diffusion ratio扩散流Binding吸附吸附 Chemical化学性能CompatibilityExtractables兼容性兼容性析出物析出物第11页，共17页，编辑于2022年，
5、星期日Filter/Product Compatibility Testing过滤器与产品兼容性测试Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？Static soak in actual drug product for process time 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生产时间Inspect for visible changes 察看有无可见的变化Evaluate for physical change in检测物理性能的变化：Water Flow Rate水流速Membrane Weight滤
6、膜重量Product Bubble Point产品起泡点第12页，共17页，编辑于2022年，星期日析出物检测 extractables testing滤器析出物验证:NVR,TOC,HPLC,FTIRWater controlDrug productWater extract第13页，共17页，编辑于2022年，星期日产品起泡点测试 product bubble point原理及必要性:方法:成功标准CV5%案例:第14页，共17页，编辑于2022年，星期日Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培养的细菌
7、截留试验程序Actual drug productinoculated with B.diminuta在药品中加入缺陷性假单孢菌Sterilizing-Grade Test Filter 除菌级过滤器(47 mm Durapore0.22 m disc)MicrobialAssay Filter集菌滤器(47 mm MEC)Plate MEC47 mm discon TSAIncubate 7 days,Inspect for Growth培养7天，观察有无菌生长Waste第15页，共17页，编辑于2022年，星期日Processdesign过滤设计过滤设计FilterSterilisatio
8、n过滤器的灭菌过滤器的灭菌TesterIQ OQ检测仪的安装运行确认Bioburden Sterility 生物负荷的降低生物负荷的降低TrainingEducation培训培训Bacteriaretention细菌截留Physical characteristic物理性质Adsorption吸附性Productspecific产品完整性测试,标准及方法FilterintegrityTest过滤器的完整性过滤器的完整性检测检测Filterperformance过滤器性过滤器性能能Compatibility兼容性Filterintegrity testoperator certification
9、滤器操作者资格证书灭菌过程设计,标准操作程序的培训,Steritest school无菌培训取样设备IQ OQ微生物方法验证airsurfacesfluids灭菌过程设计,标准操作程序的制定,灭菌验证Filterabilitystudies过滤线的设计Engineering施工,RegulatoryRegulatoryComplianceCompliance法规法规法规法规Sterility AssuranceSterility Assurance无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证生物负荷的确认预过滤Extractables析出物第16页，共17页，编辑于2022年，星期日除菌过滤验证总结药害事件与灭菌方法安全性除菌过滤的潜在风险过滤工艺验证第17页，共17页，编辑于2022年，星期日