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1、关于拟胆碱药和抗胆碱药药学第1页，此课件共46页哦引言引言 u 胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（碱（Acetylcholine，ACh），），和效应器细胞膜上和效应器细胞膜上的胆碱受体结合，产生相应的生理效应。的胆碱受体结合，产生相应的生理效应。第2页，此课件共46页哦胆碱受体：胆碱受体：u位于副交感神位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏）较为敏感，称为毒蕈碱受体（感，称为毒蕈碱受体（M受体）；受体）；u位于神经节细胞和骨骼肌细胞
2、膜上的胆碱受位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟碱受）比较敏感，称为烟碱受体（体（N受体）。受体）。第3页，此课件共46页哦uM受体广泛分布于中枢和周围神经系统，受体广泛分布于中枢和周围神经系统，近年近年来发现其有不同的亚型来发现其有不同的亚型（M1M5）。）。uM1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，包周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能
3、调节记忆和学习应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。方面的高级认识过程。uN受体分为受体分为N1受体和受体和N2受体。受体。第4页，此课件共46页哦u拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。u抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆
4、碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。神经系统过度兴奋所造成的疾病。第5页，此课件共46页哦第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药u胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂u胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（Cholinergic Agents）第6页，此课件共46页哦一、一、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(Cholinoceptor Agonists)第7页，此课件共46页哦u乙乙酰胆碱对酰胆碱对M受体和受体和N受体都有激动作用，无选受体都有激动作用，无选择性，副作用多；择性，副作用多；u乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；而生物利用度极低；u乙酰胆碱的化学稳
5、定性差，在体内易被酯酶水解而乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。失活。乙酰胆碱本身不能成为治疗药物乙酰胆碱本身不能成为治疗药物第8页，此课件共46页哦u胆碱受体激动剂大多以乙酰胆碱为胆碱受体激动剂大多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，且对受体有较高的选择性质较稳定，且对受体有较高的选择性。性。第9页，此课件共46页哦卡巴胆碱卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）u对对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服；胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服；u为完全拟胆碱药为完全拟胆碱药（既作用于（既作用于M受体，也作用受体，
6、也作用N受受体），因而毒副反应较大，临床仅用于青光眼的体），因而毒副反应较大，临床仅用于青光眼的治疗。治疗。第10页，此课件共46页哦 毛果云香碱毛果云香碱（Pilocarpine）u具有具有M受体激动作用，受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用特对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用；别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用；u临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓解或临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓解或消除青光眼的各种症状。消除青光眼的各种症状。第11页，此课件共46页哦u早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病，早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病，Alzheimers disease,AD，）是老年
7、人群中常见，）是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心脑和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心脑血管疾病和癌症。血管疾病和癌症。u早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，突触后降低，突触后M1受体处于刺激不足的状态。受体处于刺激不足的状态。u选择性选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途的受体激动剂已被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。抗痴呆药物的主要类型之一。第12页，此课件共46页哦二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholin
8、esterase Inhibitors，AChEIsu进入突触间隙的乙酰胆碱进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，大部分被神经末梢重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶另一小部分会被乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）迅速催化水解而）迅速催化水解而失去活性。失去活性。u乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE，延缓乙延缓乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用。增强并延长了乙酰胆碱的作用。第13页，此课件共46页哦u属于属于间接拟胆碱药，临床上主要用于间接拟
9、胆碱药，临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力症，还可用于治疗青光眼和重症肌无力症，还可用于解除有机磷中毒等。解除有机磷中毒等。u近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年性痴呆。主要用于抗老年性痴呆。第14页，此课件共46页哦乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类u可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂（Reversible AChEIs）u不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂（Irreversible AChEIs）第15页，此课件共46页哦 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmineu西西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱
10、，非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，为为可逆的胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂。u拟胆碱作用比乙酰胆碱大拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临床倍，曾在临床上使用多年，用于青光眼的治疗。上使用多年，用于青光眼的治疗。u由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒性较大等，现已少用。性较大等，现已少用。第16页，此课件共46页哦对毒扁豆碱进行结构改造发现：对毒扁豆碱进行结构改造发现：u 三三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替;u 引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中
11、枢作用可降低中枢作用;u 将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。部分是抑酶活性所必需。u N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。第17页，此课件共46页哦 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide u毒扁豆碱的合成代用品；毒扁豆碱的合成代用品；u为可逆性胆碱酯酶抑制剂；为可逆性胆碱酯酶抑制剂；u临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及尿潴临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及尿潴留等。留
12、等。第18页，此课件共46页哦u 开开发发新新型型的的胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂是是寻寻找找抗抗老年痴呆药的研究热点；老年痴呆药的研究热点；u近近年年来来，相相继继有有许许多多新新型型的的抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药被被开开发发出出来来，仍仍属属于于可可逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，用用于于治治疗疗和和减减轻轻阿阿尔尔茨茨海默病的某些症状。海默病的某些症状。第19页，此课件共46页哦第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Agents根根据据药药物物对对胆胆碱碱受受体体亚亚型型选选择择性性的的不不同同，抗抗胆胆碱碱药药可可分分为为M受受体体拮拮抗抗剂剂、N1受受体体
13、拮抗剂和拮抗剂和N2受体拮抗剂。受体拮抗剂。第20页，此课件共46页哦u可可逆逆性性阻阻断断节节后后胆胆碱碱能能神神经经支支配配的的效效应应器器上上的的M受受体体，呈呈现现散散大大瞳瞳孔孔、加加快快心心率率、抑抑制制腺腺体体分分泌泌、松松弛弛支支气气管管和和胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌等等作作用用。临临床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。u按结构可分为：颠茄生物碱类按结构可分为：颠茄生物碱类M受体拮抗剂和合受体拮抗剂和合成类成类M受体拮抗剂。受体拮抗剂。一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（Muscarinic receptor blockers）第21页，此课件共4
14、6页哦u颠颠茄茄生生物物碱碱是是一一类类从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄、曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪、东东莨莨菪菪和和唐唐古古特特莨莨菪等植物中提取的生物碱；菪等植物中提取的生物碱；u在在临临床床上上使使用用的的主主要要有有阿阿托托品品、东东莨菪碱、山莨菪碱等。莨菪碱、山莨菪碱等。（一）颠茄生物碱类（一）颠茄生物碱类第22页，此课件共46页哦 阿托品阿托品 Atropine u为为左左旋旋莨莨菪菪碱碱的的外外消消旋旋体体，现现已已采采用用全全合合成成法法制备，临床用其硫酸盐。制备，临床用其硫酸盐。u含含有有4个个手手性性碳碳原原子子，但但莨莨菪菪醇醇部部分分无无手手性性，整个分子的手性来自于莨菪酸部分
15、的整个分子的手性来自于莨菪酸部分的-碳原子。碳原子。第23页，此课件共46页哦u选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受受体体缺缺乏乏选选择择性性，具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。u临临床床上上主主要要用用于于各各种种内内脏脏绞绞痛痛（如如胃胃痛痛、肠肠绞绞痛痛、肾肾绞绞痛痛）和和散散瞳瞳，对对有有机机磷磷的的中中毒毒可可以以迅迅速速解救。解救。阿托品的特点阿托品的特点第24页，此课件共46页哦阿托品的稳定性阿托品的稳定性分子分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较
16、中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较稳定，稳定，pH 3.54.0时最稳定，而在碱性溶液中易时最稳定，而在碱性溶液中易被水解生成莨菪醇和消旋被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸。第25页，此课件共46页哦 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamineu选选择性择性M1受体阻断剂，其解痉作用和阿托品类受体阻断剂，其解痉作用和阿托品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。体分泌作用较阿托品强。u用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等。狂躁症等。第26页，此课件共46页哦 丁溴东莨菪碱丁溴
17、东莨菪碱Scopolamine Butylbromide u东莨菪碱与溴丁烷所成的季铵盐，极性增加，故东莨菪碱与溴丁烷所成的季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。无中枢抑制作用。u除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。前用药。第27页，此课件共46页哦 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamineu山山莨菪碱和樟柳碱是莨菪碱和樟柳碱是20世纪世纪60年代我国学者从年代我国学者从唐古特莨菪中分离得到的天然产物，均为左旋唐古特莨菪中分离得到的天然产物，均为左旋体。体。u具有
18、明显的外周抗胆碱作用，具有明显的外周抗胆碱作用，毒性较低，临床适用毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗，临床用其氢溴酸盐。疗，临床用其氢溴酸盐。第28页，此课件共46页哦 樟柳碱樟柳碱Anisodineu解痉作用与山莨菪碱相似，毒性亦较小，解痉作用与山莨菪碱相似，毒性亦较小，u适用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、震颤麻适用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、震颤麻痹的治疗，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用。痹的治疗，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用。第29页，此课件共46页哦u阿阿托托品品、东东莨莨菪菪碱碱、山山莨莨菪菪碱碱、
19、樟樟柳柳碱碱的的化化学学结结构构非非常常相相似似，均均是是由由莨莨菪菪醇醇和和莨莨菪菪酸酸所所成成的的酯。酯。u所所不不同同的的只只是是6、7位位氧氧桥桥、6位位羟羟基基或或莨莨菪菪酸酸位羟基的有无。位羟基的有无。u药药理理实实验验表表明明：分分子子中中氧氧桥桥和和羟羟基基的的存存在在与与否否对对药药物物的的中中枢枢作作用用有有很很大大影影响响。氧氧桥桥的的存存在在可可增增强强分分子子的的亲亲脂脂性性，能能使使中中枢枢作作用用增增强强，羟羟基基的存在使分子的极性增加，中枢作用减弱。的存在使分子的极性增加，中枢作用减弱。第30页，此课件共46页哦东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳东莨菪碱分
20、子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸碱虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟基，综位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱碱6位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨菪碱）。山莨菪碱）。第31页，此课件共46页哦u颠颠茄茄生生物物碱碱类类抗抗胆胆碱碱药药由由于于药药理理作作用用广广泛泛，临临床床应应用用时时常常引引起起多多种种不不良良反反应应，如如口口干干、视力模糊、心悸等。视力模糊、心悸等。u对对阿阿托托品品进进行行结结构构改改造造的的目目的的是是寻寻找找选选择择
21、性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。（二）合成类（二）合成类第32页，此课件共46页哦 苯海索苯海索Benzhexol 属属于双环丙醇胺类。于双环丙醇胺类。因因其其疏疏水水性性大大，更更易易进进入入中中枢枢，为为中中枢枢性性抗抗胆胆碱碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。可可治治疗疗帕帕金金森森氏氏症症引引起起的的震震颤颤、肌肌肉肉强强直直和和运运动功能障碍。动功能障碍。1 1、叔胺类、叔胺类第33页，此课件共46页哦Mannich反应反应 Grignard反应反应 成盐反应成盐反应 苯海索的合成苯海索的合成第34页，此课件共46
22、页哦 溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide 2、季铵类季铵类季季铵铵类类药药物物因因不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，很很少少发发生生中枢作用，且口服吸收较差。中枢作用，且口服吸收较差。对对胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌的的解解痉痉作作用用较较强强，并并有有不不同同程程度度的神经节阻断作用。的神经节阻断作用。第35页，此课件共46页哦uN1受体阻断剂：用作降压药受体阻断剂：用作降压药uN2受受体体阻阻断断剂剂：临临床床作作为为外外周周性性肌肌松松药，用于辅助麻醉。药，用于辅助麻醉。二、二、N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂（Nicotinic Antagonists）按照对受体
23、亚型的选择性不同：按照对受体亚型的选择性不同：第36页，此课件共46页哦N2受体阻断剂（骨骼肌松弛药）受体阻断剂（骨骼肌松弛药）u能阻止乙能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上的酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助药。的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助药。u按作用机制的不同分为：非去极化型和极化型按作用机制的不同分为：非去极化型和极化型两类。两类。第37页，此课件共46页哦u可可和和乙乙酰酰胆胆碱碱竞竞争争性性地地与与运运动动终终板板膜膜上上N2受受体体结结合合，结结合合后后它
24、它们们本本身身并并不不产产生生去去极极化化作作用用，但但能能阻阻断断乙乙酰酰胆胆碱碱的的去去极极化化作作用用，从从而而使使骨骨骼骼肌肌松松驰。驰。u又称为竞争性肌松药，临床上肌松药多为此类。又称为竞争性肌松药，临床上肌松药多为此类。u按来源又可分为：生物碱类和合成类。按来源又可分为：生物碱类和合成类。1、非去极化型药物、非去极化型药物第38页，此课件共46页哦合成类合成类u由于植物资由于植物资源有限，且生物碱类有一定的副作用，源有限，且生物碱类有一定的副作用，因而进行了寻找合成代用品的研究。因而进行了寻找合成代用品的研究。u 分析生物碱类肌松药的结构特点：均为双季胺分析生物碱类肌松药的结构特点
25、：均为双季胺结构，两个季铵氮原子相隔结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，而且多数个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构。还含有苄基四氢异喹啉的结构。u因此设计并合成了一系列对称的因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢异喹苄基四氢异喹啉类药物。啉类药物。第39页，此课件共46页哦 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate u为新的双季铵类肌松药，其作用和右旋氯为新的双季铵类肌松药，其作用和右旋氯化筒箭毒碱相当。化筒箭毒碱相当。u在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反应，因此应，因此治疗剂量时治疗剂量时不影响肝、肾功能，不影响肝
26、、肾功能，副副作用小，临床主要用作全身麻醉的辅助药。作用小，临床主要用作全身麻醉的辅助药。第40页，此课件共46页哦u在在20世纪世纪60年代初，发现一些具有雄烷年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用；母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用；u经结构改造，得到泮库溴铵、维库溴经结构改造，得到泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵等药物。铵、哌库溴铵等药物。第41页，此课件共46页哦u与与骨骨骼骼肌肌运运动动终终板板膜膜上上的的N2受受体体牢牢固固而而持持久久地地结结合合，产产生生类类似似于于乙乙酰酰胆胆碱碱但但更更为为持持久久的的去去极极化化状状态态，使使终终板板膜膜及及邻邻近近细细胞胞膜膜
27、长长时时间间去去极极化化，从从而而使使终终板板膜膜对对乙乙酰酰胆胆碱碱的的敏敏感感性性降降低低，导导致骨骼肌松弛。致骨骼肌松弛。2、去极化型药物、去极化型药物第42页，此课件共46页哦u1948年合成了一系列结构较简单的双季年合成了一系列结构较简单的双季铵化合物，通式为铵化合物，通式为：u两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当要影响，只有当n=912时，距离为时，距离为1.31.5 nm，才呈现箭毒，才呈现箭毒样作用。样作用。第43页，此课件共46页哦 氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱Succinylcholine Chloride u为目前常用的为目前常用
28、的去极化型肌松药。去极化型肌松药。u由于结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱由于结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制。酯酶水解失活，持续时间短，易于控制。u临床静注用于气管内插管，临床静注用于气管内插管，静滴用于手术肌松。静滴用于手术肌松。第44页，此课件共46页哦氯琥珀胆碱的稳定性氯琥珀胆碱的稳定性分子中分子中有酯键，在水溶液中不稳定，易发生水解反有酯键，在水溶液中不稳定，易发生水解反应。在碱性条件下或加热时很快被水解，水解应。在碱性条件下或加热时很快被水解，水解产物产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。第45页，此课件共46页哦感谢大家观看第46页，此课件共46页哦