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1、指纹图谱技术在清开灵注射液质量控制中的研究进展【摘要】 目的：综述指纹图谱技术在清开灵注射液中的应用现状，总结存在的问题，并提出对策。方法：检索近年有关清开灵注射液指纹图谱研究的文献，并对相关文献进行分类、总结和分析。结果与结论：各种指纹图谱技术在清开灵注射液的质量控制中已经得到广泛应用，但仍然存在一些问题，有待于进一步深入研究，建立更加全面的规范和标准。【关键词】 指纹图谱；清开灵注射液；质量控制；研究进展The ressearchh proggress in the qqualitty conntrol of Qinngkailling IInjecttions with fingeerp
2、rinnt tecchnoloogyAbstraact Objeectivee: To annalyzee the curreent sttatus of appplyinng finngerprrint ttechnoology to quualityy conttrol oof thee Qingkaailingg Injecttions. To concluude the existting pprobleems inn the Qingkaailingg Injecttions and pput forwaard soolutioons too solvve it. Methoods:
3、 A liiteratture rrevieww was conduucted and tthe meethodss of cclassiificattion aand suummariizatioon werre appplied. Resuults aand Coonclussion: Finggerpriint teechnollogy iis widdely uused iin quaality contrrol off Qingkaailingg Injecttions. Howwever, more reseaarch wwork iis stiill neeeded to see
4、t up full-scalee stanndardss.Keyworrds fingeerprinnt; Qingkaailingg Injecttions; quaality contrrol; rresearrch prrogresss中国医药源远流流长，从神农尝百百草开始，至今已有数数千年历史。随着医药工工业的发展，新的中药剂剂型不断出现现，特别是中药药注射液的出出现及其在临临床上的广泛泛应用，为中药现代代化开辟了新新的道路，但目前我国中药药注射液的质质量控制水平平较低，无法适应其其未来发展的的要求，中药的现代代化、国际化“瓶颈”就在质量控控制上1。由于历史发发展的局限性性中医中药学学
5、在许多方面面还停留在“知其然而不不知其所以然然”的阶段。近年来，由于对中药内内在成分的稳稳定性、一致性和相相对可控性不不够明确，从而造造成临床疗效效的一致性、稳稳定性也较差差的现象。针对这种情情况我国全力开发发中药指纹图图谱技术，而且在20000年8月国家食品品药品监督管管理局颁布了了中药注射射剂指纹图谱谱研究的技术术要求（暂行行）2，要求对目前前已经生产的的所有注射液液进行指纹图图谱研究，指纹图谱技技术可用于中中药注射剂的多组组分、多指标的定定性、定量分析。发发达国家已认认可了这个技技术对中药注注射液的适用用，所以这是实实现中药国际际化的关键技技术。本文将对近年来各各种指纹图谱谱技术在清开开
6、灵注射液中中的应用进行行综述。清开灵注射液是是由古方安宫宫牛黄丸通过过拆方改制而而成的一种中中药注射液3，是临床必备备中药注射液液之一，具有有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的的功效，用于于治疗热病神神昏、中风偏偏瘫、神志不清等等症。处方由由牛黄、珍珠珠母、板蓝根根、水牛角、黄黄芩、栀子、金金银花共7味药组成。其中牛黄通通过直接加入入牛胆酸钠和和猪去氧胆酸酸钠来代替；黄芩通过直直接加入含量量90%以上的的黄芩苷代替替；另外，栀子、金银银花和板蓝根根这3味药材通过过药材提取液液的形式入药药；水牛角和珍珍珠母2味药材水解解入药，水解液主要要含有无机元元素、氨基酸酸和少量多肽肽。所以在整整个注射液中中，
7、存在无机离离子、有机小小分子以及生生物大分子等等各种化学物物质，因此对于各各种化学成分分的特征，需要进行多多种现代分析析仪器的联合合测定来完成成，运用色谱法法、光谱法、质质谱法以及其其他指纹图谱技术术的联用来建建立清开灵注注射液指纹图图谱体系，为为清开灵的质质量控制提供供依据。1中药指纹图谱谱的概念和建建立方法中药指纹图谱是是指某种中药药材或中成药药经过处理后后，采用一定定的分析手段段，得到的能能够标志中药药材或中成药药特征的色谱谱或光谱图谱谱4-7。中药指纹纹图谱是一种种整体的质量量控制方法，是是当前最符合合中药特色的的评价中药真真实性、稳定定性和一致性性的可行方法法。中药指纹纹图谱按分析析
8、手段的不同同可分为中药药生物指纹图图谱和中药化化学指纹图谱谱，狭义的中中药指纹图谱谱就是指中药药化学成分指指纹图谱。中中药化学指纹纹图谱目前主主要包括薄层层色谱(TLLC)、气相色谱(GGC)、高效效液相色谱(HPLC)、超临界流流体色谱(SSFC)、高高效毛细管电电泳色谱(HHPCE)、紫紫外光谱(UUV)、红外外光谱(IRR)、核磁共共振谱(HMMR)、质谱谱(MS)、扫扫描电镜指纹纹谱(SEMM)、X射线线指纹谱(XXRD)、DNA指纹谱谱、以及采用多多种现代分析析仪器联用方方式得到的多多维多信息特特征谱等8。2 指纹图谱技技术在清开灵灵注射液质量量控制中的应应用2.1色谱法2.1.1高
9、效效液相色谱法法李建明，张纲等等人9运用高效液液相色谱法对对清开灵注射射液生产中板板蓝根提取液液的氨基酸种种类进行分析析，他们通过过对HPLCC指纹图谱的的分析，发现现板蓝根提取取液中至少含含有15种氨基酸酸，其中精氨氨酸、脯氨酸酸、苏氨酸、缬氨酸和丙氨氨酸的含量最最高。该方法为强化化清开灵注射射液生产的过过程控制和提提高产品的质质量标准提供供了研究思路路。栀子作为清开灵灵注射液中主主要的成分之之一，其质量量的控制对清清开灵注射液液的安全性具具有重要的作作用。现在在在栀子的质量量控制中很多多运用可变波波长下的HPPLC指纹图图谱技术110-11。可变波长长下的HPLLC指纹图谱谱能够有效地地检
10、测栀子的的质量，克服服了单波长检检测时信息量量有限的缺点点，能全面、真真实地揭示中中药材的内在在质量特征。清开灵注射液中中氨基酸种类类众多，为了了使其质量更更加可控，白白玉静、高晓晓燕等12人运用HPPLC-ELLSD法测定定清开灵注射射液中的氨基基酸种类，该该方法得到的的HPLC指指纹图谱中有有19个峰，也也就是说该方方法能够测得得清开灵注射射液中含有119种氨基酸酸，通过HPPLC指纹图图谱以各种氨氨基酸峰面积积对数值Y为纵坐标，氨氨基酸进样量量对数值X为横坐标，得得线性回归方方程可以对其其进行含量测测定，而且该该方法不需要要对氨基酸进进行衍生，省省去了衍生反反应所需要的的繁琐步骤，操操作
11、简便，结结果准确、可可靠。2.1.2薄层层色谱法中药材是生产注注射液的原材材料，其质量量的好坏直接接影响注射液液的质量。薄薄层色谱(TTLC)是一一种成熟的理理化手段，在在其基础上发发展起来的薄薄层扫描技术术可对中药特特定组分进行行定性和定量量分析13。叶文婷、卢绵等等人采用薄层层色谱法对十十种不同地区区板蓝根中核核苷类成分进进行定性测定定14，分别取各各供试品溶液液、对照品溶溶液，分别点点于同一硅胶胶薄层板上。以以氯仿-乙酸酸乙酯-异丙丙醇-水-浓浓氨水 (88:2:6:0.3:00.2)为展开开剂，展开，取取出晾干。置置紫外光灯2254 nm下检视，供供试品色谱与与对照品色谱谱在相应的位位
12、置上显相同同的颜色斑点点。结果表明明，十种不同同产地的板蓝蓝根中均含有有尿苷、腺苷苷、腺嘌呤。该该方法的重现现性好，分离离度好，薄层层斑点清晰，而而且方法简单单灵敏，准确确可靠，可完完善现行的质质量标准，提提高板蓝根的的质量控制，对对于保证其质质量和临床疗疗效具有重要要意义。色谱法反映的是是中药注射液液以及中药材材提取物的化化学组成及含含量状况，其其特点是分离离能力强、分分析速度快、定定量准确，能能定性定量地地反映不同中中药间的差异异，而且根据据各种色谱方方法得到的指指纹图谱准确确、可靠。依依据国家对中中药注射剂指指纹图谱研究究的技术要求求，采用色谱谱法对清开灵灵注射液进行行指纹图谱研研究，建
13、立清清开灵注射液液色谱指纹图图谱体系，为为清开灵注射射液的质量控控制提供有效效方法是目前前我国研究的的重点之一15-19。2.2光谱法2.2.1紫外外光谱法王丽婷、王丽娟娟等运用紫外外光谱法对金金银花中的木木犀草素进行行鉴定20，他们采用试验品木犀草草素和样品对对照的方法进进行紫外图谱谱鉴定，只要要试验品和标标准品的色谱谱峰重合的相相对较好，就就是纯度较高高的木犀草素素产品。运用用紫外光谱法法我们可以快快速的得出中中药材中的特特定成分是否否合格，是否否符合药品生生产所需，对对控制清开灵灵注射液的质质量具有重要要意义。紫外光谱法具有有简便、快速、可多组分测测定等优点，非常适合于于液体试样的的过程
14、分析与与质量控制。清开灵注射射液成分众多，各成分的紫紫外特征吸收收差异较小，各组分的紫紫外光谱存在在严重的重叠叠，限制了该方方法的直接应应用，但结合化学学计量学方法法对光谱进行行数据分析可可以对清开灵灵注射液进行行高效的质量量控制21-22。2.2.2红外外光谱法红外光谱的运用用对鉴定药品品的真伪、控控制药品的质质量具有重要要的意义。李李洪宇、张丽华等23建立用于鉴鉴别牛黄解毒毒丸的红外指指纹特征图谱谱，他们对所所有样品采用用统一的提取取条件，采用丙酮提提取并测试其其提取物的红红外指纹图谱谱。经数据分析不同厂家家牛黄解毒丸丸均具有独特而而稳定的红外外指纹特征图图谱，并与伪品区区别明显。因因此牛
15、黄解毒毒丸的红外指指纹特征图谱谱可以作为其质质量控制和真真伪鉴别的根根据。中药鉴定在中药药注射液质量量控制中具有有重要的作用用，近年来多多种现代仪器器分析方法被被用于中药鉴鉴定和质量控控制。作为一一种简单、快快速、无损的检测测手段，近红外光谱谱(NIRSS)技术己成成为中药注射射液定性判别别和定量分析析的新兴方法法24。朱向荣、李李娜等应用近近红外光谱分分析技术结合合化学计量学学方法25，建立了清清开灵注射液液中间体总氮氮和栀子苷含含量测定的新新方法。他们们对多批清开开灵注射液的的四混液样本本进行透射方方式采集光谱谱，并运用计计算机程序对对光谱进行处处理分析，结结果表明这种种方法能够快快速、无
16、损、可可靠地测定四四混液中总氮氮和栀子苷的的含量，该方方法可推广应应用于中药注注射液中间体体的在线质量量控制。2.3多维图谱谱技术的联用用2.3.1色谱谱-光谱技术术的联用建立清开灵注射射液HPLCC/UV/MMS/MS指指纹图谱研究究，对清开灵灵注射液的质质量控制具有有非产重要的的意义，严诗楷、罗罗国安、王义明等人人建立了清开开灵注射液HHPLC/UUV/MS/MS指纹图图谱26，研究了16个指纹峰峰，其中10个为共有有峰，并通过电喷雾雾离子阱质谱谱分析鉴定出其其中13个主要色色谱峰，部分结果用用对照品进行行了保留时间间和二级质谱谱峰比对鉴定定，成功区分了了3种结构相似似的绿原酸类类异构体。
17、HHPLC/UUV/MS/MS方法用用于清开灵注注射液研究，可以同时实实现有效组分分的良好分离离并提供各指指纹峰的组成成和结构信息息。HPLCC/UV/MMS/MS指指纹图谱准确确、可靠、有效，在中药复杂杂体系研究及及其质量控制制方面具有非非常广阔的应应用前景。为为中药复杂体体系的分析及及其质量控制制提供了一种种有效、可靠靠的模式。2.3.2色谱谱-色谱技术术的联用北京中医药大学学的白洁利用用多维高效液液相色谱法27测定的清开开灵注射液十十一种指标性性成分的总含含量为7.774 mg/mll，占总固体体量的24.1%。多维维高效液相色色谱法可以一一次进样分析析测得十一种种指标性成分分含量，比以
18、以往的研究有有了很大的进进步。所谓多维，即采采用多种分析析仪器联用的的模式来测定定指纹图谱，可可对复杂的清清开灵注射液液有更清晰完完整的认识。高晓燕、李娜28-29等运用反相高效液相和紫外光谱联合的方法对清开灵注射液进行在线质量控制，通过对反相高效液相色谱和紫外色谱的分析可以快速测定栀子苷的含量，同时他们只运用高效液相色谱进行对照，结果表明，联用的多维指纹图谱比单一的高效液相色谱法能够更准确、全面、快速的测定清开灵注射液中栀子苷的含量。由于清开灵注射液的成分比较复杂，现行的各种单一测定方法得到的信息少，往往无法建立较完善的指纹图谱，现在很多研究者建议建立多维指纹图谱解决这类问题30-33。3
19、中药注射液液指纹图谱研研究中存在的的问题及对策策近些年来，指纹纹图谱技术用用于中药注射射液的质量控控制成为中药药研究的热点点，但是指纹纹图谱技术并并不是完美的的，它也存在一一些有待解決決的问题。3.1 指纹图图谱测定条件件不够规范目前在清开灵注注射液指纹图图谱研究中较较多的采用各各种色谱法、光光谱法及色谱谱光谱联用的的方法。但是是这些方法在在使用过程中中受到很多因因素的影响34，包括仪器器自身稳定性性、样品的前前处理方法、色谱分析条条件以及实验验环境等，这这些因素的变变化都会影响响到指纹图谱谱的测定结果果。目前在研研究中更多关关注的是图谱条件，而没有对其其他条件予以以严格控制，造造成一些指纹纹
20、图谱在实际际应用过程中中重现性很差差。因此，在清开灵灵注射液指纹纹图谱研究中中应该对测定定条件进行严严格规范，除除了对具体仪仪器设备条件件进行规范外外，还要对样品品的前处理方方法、实验环环境条件等其其他影响测定定结果的因素素进行详细记记录，必要时候还还要考察样品品前处理方法法及实验环境境的变化对指指纹图谱的影影响，这样通过一一定量的数据据积累可以发发现各种因素素对实验结果果的影响。清清开灵注射液液指纹图谱测测定过程的规规范和控制，对对保证清开灵灵注射液指纹纹图谱的重现现性和实用性性具有重要意意义。3.2 指纹图图谱技术手段段不够全面清开灵注射液是是一个复杂体体系，其中含含有多类化学学成分，这些
21、些成分中包含含有效成分，也也可能含有一一些非有效成成分，但这些些成分作为一一个起药效作作用的整体，就就应该全面控控制其质量，保保证各种成分分都处于相对对稳定的状态态，都处于可可控的范围内内35。这就要求求对清开灵注注射液的多种种成分进行全全面质量控制制，而目前在在清开灵注射射液指纹图谱谱的研究中多多采用单一的的指纹图谱模模式，难以全全面控制注射射液的质量。比比如采用紫外外图谱法制定清清开灵注射液液的指纹图谱谱，对于没有有紫外吸收的的成分就无法法进行控制；而采用气相相色谱法制定定的指纹图谱谱对于非挥发发性成分则没没有办法进行行监测。因此，对于清开开灵注射液这这样一个相对对而言比较特特殊的中药剂剂
22、型，应该采采用多种指纹纹图谱模式协协同质量控制制的策略，由由于紫外光谱谱法、红外光光谱法等光谱谱技术能够反反映体系的总总体特征，而而且也具有指指纹性，可以以用于中药注注射剂整体稳稳定性的宏观观控制；而高效液相相色谱法、气气相色谱法等等色谱技术能能够对主要成成分进行微观观控制；此外外，通过核磁共共振、X-射线衍射射等技术也能能从不同侧面面反映清开灵灵的整体特征征。通过这些指指纹图谱技术术的协同使用用，可以在宏宏观和微观层层次最大限度度的保证清开开灵注射液的的质量稳定和和可控36。3.3 指纹图图谱信息挖掘掘不够深入目前各种指纹图图谱技术都已已经尝试着用用于清开灵注注射液的指纹纹图谱研究，在指纹图
23、谱谱的建立方法法上已经没有有太大障碍，但在对指纹纹图谱的数据据处理和信息息挖掘方面还还需要进一步步研究。现有有研究多把计计算指纹图谱谱相似度作为为主要研究目目的，事实上在指指纹图谱上还还有很多信息息有待挖掘，到到底中药注射射剂的功效成成分为哪些色色谱峰？如何采用更更为合理的统统计学理论和和计算器技术术来构建指纹纹特征更加明明显的指纹图图谱计算方法法？各色谱峰间间的比例关系系对药效有何何影响？这些问题提提示我们，清清开灵注射液液指纹图谱的的研究还需要要深入下去，需需要进入指纹纹图谱研究的的高级阶段。4 前景与展望望近年来，随着清清开灵注射液液临床应用的的日益增多，不良反应的的报道也逐年年增多，甚
24、至引起严严重不良反应应，导致患者死死亡，清开灵注射射液的安全性性问题引起了了人们的关注注37-38。但是我们们应该看到，清清开灵注射液液作为中药现现代化的重要要成果，在中医临床床上有着广泛泛的应用，对对保障国人的的生命健康起起着巨大的作作用，其安全全性问题通过过进一步的研研究是可以得得到有效解决决的。对于清清开灵注射液液的发展前景景39，首先，要要注重清开灵灵注射液指纹纹图谱的横向向拓展研究，采采用多种色谱谱和光谱指纹纹图谱手段，建建立针对不同同类型成分的的多种指纹图图谱模式协同同质量控制的的方法，全面控制注注射液的质量量；其次，要要探索进行清清开灵注射液液指纹图谱的的纵向深入研研究，主要包括
25、注注射液的谱效效关系研究、活性成分的的比例关系研研究、注射液指纹纹图谱的信息息挖掘研究等等。我们坚信信，随着各种指指纹图谱技术术在清开灵注注射液质量控控制中的广泛泛应用，我们可以建建立起一整套套规范的指纹纹图谱研究方方法，制定出出能够反映清清开灵注射液液质量的指纹纹图谱质控体体系。5结论通过论述我们可可以知道指纹纹图谱技术在在清开灵注射射液生产过程程中的质量控控制具有重要要的作用，因因此，我们要要加快色谱、光光谱等指纹图图谱技术在清清开灵注射液液物质基础、药药效成分等方方面的研究，并并且要快速应应用到注射液液的生产中来来40。我们要通过过对指纹图谱谱的深入研究究，挖掘出指纹纹图谱的更多多信息，
26、建立立清开灵注射射液指纹图谱谱信息数据库库，使清开灵灵注射液的质质量控制达到到国际水平。我我们相信在以以后清开灵注注射液质量控控制的技术中中指纹图谱的的应用将会更更加广泛，而而且指纹图谱谱技术也将为为清开灵注射射液的稳定性性、安全性提提供有力的保保障，指纹图谱技技术必将为清清开灵注射液液走向世界打打下坚实基础础。参考文献1 秦昆明明,徐昭,蔡宝昌.指指纹图谱技术术在中药注射射剂质量控制制中的应用现现状J.亚洲社会药药学,2009,4(1):60-664.2 国家药药品监督管理理局.中药注射剂剂指纹图谱研研究的技术要要求(暂行)J.中成成药,2000,22(100):6711-675.3 肖兰,
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