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1、第十二章章 心心血管系系统药物物DruggAfffecttingg thhe CCarddiovvascculaar SSysttem第一节 强心药、抗抗心律失失常药物物和抗心心绞痛药药物Carddiacc Gllycoosiddes,Anttiannginnal,andd Anntiaarrhhythhmicc Drrugss一、 强心药物物(Carrdiaac aagennts)心肌收缩缩力的严重损损害可引引起慢性性心力衰衰竭,心心脏不能能将血泵泵至外周周部位,无法满满足机体体代谢需需要,这种心心力衰竭竭称为充充血性心心力衰竭竭(Coongeestiive Heaartss Faailuu
2、re,CHFF),CHHF是一一种常见见病,其其起因为心肌局局部缺血血、高血血压、非非阻塞性性心肌病病变及先先天性心心脏病等等。强心药为为可以加加强心肌肌收缩力力的药物物,又称称为正性性肌力药药。按产产生正性性肌力作作用的途途径,将将强心药药分类为为如下四类:抑制膜膜结合的的Na、K-ATTP酶的的活性的的强心苷苷类;-受受体激动动作用的的-受受体激动动剂类;激活腺腺苷环化化酶,使使cAMMP的水水平增高高,从而而促进钙钙离子进进入细胞胞膜,增增强心肌肌收缩力力的磷酸酸二酯酶酶抑制剂剂;加强肌肌纤维丝丝对Caa的敏感感性的钙钙敏化药药。1. 强心苷苷类强心苷类类早在公公元前115000年便作作
3、为药用用,也是是一种毒毒物。纯纯品的强心心苷使用用至今百百余年。目前,仍是治治疗心衰衰的重要要药物。临床上应应用的强强心苷类类的种类类较多,主主要有紫紫花洋地地黄强心心苷类、毛毛花洋地地黄强心心苷类、毒毒毛旋花花子强心心苷类、羊羊角拗强心苷苷类,夹夹竹桃强强心苷类类和铃兰兰强心苷苷类等。其其中主要要品种有有洋地黄黄毒苷(Diggitooxinn)、地地高辛(Diggoxiin)、毛毛花苷CC(Laanattosiide C)、毒毒毛花苷苷K(-Sttropphannthiin-KK)以及及铃兰毒毒苷(CConvvalllatooxinn)。洋地黄毒毒苷毛花苷CC毒毛花苷苷K铃兰毒苷苷这类药物物
4、的作用用性质基基本相似似,不同同点在于于起效速速度、作作用强度度和作用用持续时时间。其其主要缺缺点是安全范范围小、强强度不够够大。另另外在吸吸收、消消除途径径及速度度等方面面也有的缺缺陷。强心苷的的作用机机理:心肌细细胞浆内内Ca22+是触触发心肌肌兴奋-收缩偶偶连联的的关键物物质,胞胞浆内游游离Caa2+能和和肌钙蛋蛋白(ttroppiniin)结结合,解解除向肌肌球蛋白白(trropoomyssin)对肌动动蛋白(acttin)和肌球球蛋白(myoosinn)相互互作用的的抑制,从从而肌动动蛋白在在横桥间间滑动,把把化学能能转化为为机械能能。强心心苷能升升高胞浆浆内Caa2+游离离,其时时
5、相和动动作电位位改变与与收缩张张力提高高平行。这这种作用用被认为为与强心心苷抑制制细胞膜膜Na+-K+ATPP酶有关关,Naa+-K+ATPP酶又称称为钠泵泵,对于于维持细细胞内外外的离子子梯度有有重要的的作用,它它能利用用水解释释放的能能量,使使3 NNa+个逆浓浓度梯度度主动转转运出细细胞外,22个K+主动转转运进入入细胞内内。Naa+-K+ATPP酶受到到抑制时时,细胞胞内Caa2+游离离浓度升升高,NNa+/Caa2+交换换加强,从从而使进入细细胞内的的Ca2+增多,细细胞浆内内游离CCa2+的小量量增多可可触发CCa2+从内浆浆网释放放。所以以强心苷苷药物对对Na+-K+ATPP酶都
6、有有选择性性抑制作作用。强心苷类类药物同同其他苷苷类药物物类似,即由苷元和糖两部分组成,但强心苷类与其他苷类药物的区别明显是在强心苷类药物分子中,环A-B和C-D之间为顺式稠合,而环B-C为反式稠合,这种绸合方式决定其分子的形状是以U型为特征,分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型,3位羟基通常与糖相连接。而14位的-羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一,自然界存在此类药物通常为五元环, 而在动物体内则为六元环。前者又称为卡烯内酯(Cardenolide),后者蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide),C17位上的内酯环的构型对其活性也有影响,-构型活
7、性降低,另外双键被饱和,则活性也降低。卡烯内酯酯 蟾二二烯羟酸酸内酯强心苷的的糖多连连接在33位的羟羟基上,这这些糖多多为D-葡萄糖糖(D-Gluucosse)、DD-洋地地黄毒糖糖(D-Diggitooxosse)、LL-鼠李李糖(LL-Rhhamnnosee)以及及D-加加拿大麻麻糖(DD-Cyymaccosee)。- DD-葡萄萄糖 - D-洋地黄黄毒糖 - L-鼠鼠李糖 -D-加拿大大麻糖糖的连接接方式多多为-1,44-苷键键,有些糖糖会以乙乙酰化的的形式出出现,由由于改变变苷的脂脂溶性,所所以对药药物代谢谢动力学学有很大大影响。强心苷中中的糖苷苷基并不不具有强强心作用用,但它它却可以
8、以改变配配糖基的的作用,33位羟基基上的糖糖越少其其强心作作用越强强。而糖糖苷基与与配糖基基相连的的键为-体或或-体体对活性性无影响响。强心苷的的结构与与活性的的关系研研究表明明:177-位的的,-不饱饱和内酯酯环和甾甾体环对对于的酶酶抑制是是非常重重要的,饱饱和的内内酯环活活性较低低,但此此内酯环环也可以以被立体体、电性性与内酯酯环相似似的开链链不饱和和腈取代代,其活活性还有有所提高高。研究究表明;17位位的羰基基氧或腈腈基的氮氮对于在在心肌上上Na+,K+-ATTP酶的的相互作作用是至至关重要要的。另另外,强强心苷分分子的甾甾环部分分对于其其活性的的贡献也也是必不不可少的的,单独独,-不饱
9、饱和内酯酯环是无无强心作作用的,特特别甾核核的四个个环的结结合方式式,尤其其是C-D环的的顺式是是至关重重要的。在甾核上上的其他他位置引引入羟基基,如在在C1,C5,C111,C122和C166等位置置可以增增加强心心苷的极极性,口口服时其其吸收率率降低,因因此强心心作用持持续较短短。若当当羟基酯酯化后,口口服生效效速度较较快,蓄蓄积时间间长。但但静脉注注射的强强心作用用较游离离的羟基基化合物物弱。C19甲甲基被氧氧化为羟羟甲基或或醛基时时则增强强活性,若若再进一一步氧化化为羧基基,则显显著地降降低活性性。若以以氢置换换C199甲基,活活性也显显著降低低。若将强心心苷水解解成苷元元后,水水溶性
10、减减小,正正性肌力力作用明明显减弱弱,苷元元脂溶性性增大易易进入中中枢神经经系统,产产生严重重的中枢枢毒副作作用,因因此苷元元不能作作为治疗疗药物。地高辛DDigooxinn化学名为为(3,5,122)-3-(O-2,6-脱脱氧-D-核-己己吡喃糖糖基-(14)O-2,6-二二脱氧-D-核-己己吡喃糖糖基-(14)-2,6-二二脱氧-D-核-己己吡喃糖糖基)氧氧代-112,114-二二羟基卡卡-200(222)烯内内酯(33,55,112)-3-(OO-2,6-DDideeoxyy-D-rriboo-heexoppyraanossyl-(14)-O-2,6-ddideeo-xy-D-ribbo
11、-hhexoopyrranoosyll-(114)-2,6-ddideeoxyy-D-rriboo-heexoppyraanossyl)oxyy-112,114-ddihyydrooxyccardd-200(222)-eenollidee地高辛为为透明白白色结晶晶性粉末末,味苦苦,难溶溶于水和和醚,易易溶于吡吡啶,微微溶于烯烯醇和氯氯仿。地高辛在在体内可可迅速吸吸收并分分布组织织中,其其生物利利用度约约60%800%,治治疗血药药浓度为为0.55ng/ml1.55ng/ml,而而中毒血血药浓度度为2nng/mml。因因此,对对该药的的生物利利用度严严格控制制。该药药由尿中中排谢的的主要为为原型
12、,而而且比洋洋地黄毒毒苷排谢谢快,静静脉1mmg注后后,在224h内内尿排出出剂量为为26.8%,其其中933.9%为地高高辛原型型,剂量量的144.8%从粪便便中排谢谢,主要要为代谢谢产物,其其中之一一为地高高辛失去去一分子子糖产生生的双洋洋地黄毒毒糖异羟羟洋地黄黄毒苷。地高辛临临床上主主要用于于治疗急急性或慢慢性心力力衰竭,尤尤其对心心房颤动动及室上上性心动动过速有有利,不不宜与酸酸、碱类类药物配配伍。2. -受体体激动剂剂类-受体体激动剂剂为另一一类在临临床上使使用的强强心药物物,心肌上上的肾上上腺素受受体多为为1-受体体,当兴兴奋11-受体时时,可产产生一个个有效的的心肌收收缩作用用,
13、其机机理在于于能激活活腺苷环环化酶,使使ATPP转化为为cAMMP,促促进钙离离子进入入心肌细细胞膜,从从而增强强心肌收收缩力。然然而,大大多数的的肾上腺腺素激动动剂由于于可加速速心率和和产生血血管收缩缩作用,限限制了治治疗心衰衰的价值值。临床上治治疗心衰衰使用的的肾上腺腺素11-受体体激动剂剂为多巴巴胺衍生生物。多多巴胺(Doppamiine)为去甲甲肾上腺腺素的前前体,因因此,尽尽管本身身具有强强的兴奋奋1-受体体作用,但但仍具有有一些不良良作用。然然而,多多巴胺的的衍生物物却保持持了强心心作用并并且对心心率、动动脉收缩缩及心律律失常的的影响较较小。多多巴酚丁丁胺(Dobbutaaminn
14、e)为此类类药物的的代表,它它为心脏脏1-受体体选择激激动剂。虽虽有轻微微的受受体兴奋奋作用,但但主要为为兴奋1-受体体,用于于治疗心心衰。多巴胺丁丁胺异波波帕胺地诺帕明明但由于在在体内可可经儿茶茶酚-O-甲基基转移酶酶(Caateccholl-O-meehtyyltrranssferrasee,COOMT)被代谢谢,所以以仅限注注射剂。为为解决其其口服问问题,对对多巴酚酚丁胺进进行一些些结构修修饰,得得到如异异波帕胺胺(Iboopamminee)、地诺诺帕明(Dennopaaminne)、多多培沙明明(Doopexxamiine)及布托托巴胺(Buttopaaminne)等等。多培沙明明 布
15、布托巴胺胺非多巴胺胺衍生物物的-受体激激动剂,主主要有扎扎莫特罗罗(Xaamotterool)和和普瑞特特洛(PPrennaltterool)。扎扎莫特罗罗具有对对心脏选选择性兴兴奋作用用,当交交感神经经功能低低下时,可可产生正正性肌力力作用和和正性频频率作用用,而当当交感神神经亢进进时,可可产生负负性肌力力作用。适适用于对对使用普普萘洛尔尔等其它它-受受体阻断断剂可能能在休息息时就会会产生心心肌抑制制或心动动过速的的中速心心衰病人人。普瑞瑞特洛是是选择性性的心脏脏1-受体体激动剂剂,对肺肺与血管管2-受体体则无明明显兴奋奋作用,用用于治疗疗伴有心心肌梗塞塞的心力力衰竭治治疗。扎莫特罗罗 普瑞
16、瑞特洛 3. 磷磷酸二酯酯酶抑制制剂磷酸二酯酯酶抑制制剂(Phoosphhodiiestteraase,PDEE)为与强心心苷类不不同的作作用靶点点的强心心药。其其作用为为水解和和灭活cAMMP和ccGMPP,目前前已经发发现7种种同工酶酶,其中中PDEE-型位于细胞胞膜,活活性也高、选选择性强强,为心心肌细胞胞降解ccAMPP的主要要亚型,抑抑制PDDE-的活性性,将明明显减少少心肌细细胞cAAMP降降解而提提高cAAMP含含量。因因此,将将研究强强心药的靶靶点集中中在PDDE-。19978年年,氨力力农(AAmirrinoone)作为磷磷酸二酯酯酶抑制制剂第一一个在临临床上使使用。此此类药
17、物物对心脏脏有正性性肌力作作用,对对血管平平滑肌和和支气管管平滑肌肌有松弛弛作用,对对血小板板聚集有有抑制作作用,并并能增加加心排出出量,减减轻前后后负荷,缓缓解CHHF症状状。但氨氨力农仅仅限于洋洋地黄等等药物治治疗无效效的住院院患者心心衰时短短期治疗疗。限制制其临床床应用的的原因是是副作用用较多,主主要为血血小板下下降,肝肝酶异常常,心律律失常及及严重低低血压等等。米力力农(MMilrrinoone)是氨力力农的同同系物,对对PDEE-选择性性更高,强强心活性性为氨力力农的110220倍,不不良反应应很少,且且口服有有效,但但仍有致致心律失失常的潜潜在危险险。依洛洛昔酮(Enooximmo
18、nee)是咪咪唑酮类类衍生物物,为PPDE-强效选选择性抑抑制剂,主主要代谢谢为亚砜砜衍生物物和痕迹迹量的酮酮。二者者均有较较母体弱弱的强心心活性。本本品可长长期口服服,耐受受性良好好。匹罗罗昔酮(Pirroxiimonne)为为依洛昔昔酮的类类似物,但但作用比比后者强强5110倍。氨力农米米力农依依洛昔酮酮匹罗昔昔酮二、抗心心律失常常药物(Anttiarrrhyythmmic Druugs)心律失常常是心动动规律和和频率异异常,此此时心房房心室正正常激活活和运动动顺序发发生障碍碍。心律律失常分分为心动动过速和和心动过过缓型两两种,心心动过缓缓可用阿阿托品或或异丙肾肾上腺素素治疗,见见有关章章
19、节。这这里仅介介绍用于于心动过过速型疾疾病的抗抗心律失失常药物物。1. 抗抗心律失失常药物物的作用用机理心脏电生生理活动动的正常常节律受受到很多多因素的的影响。起起搏细胞胞功能失失调或房房室节传传导阻滞滞都可以以引起心心律失常常。一些些疾病如如动脉粥粥样硬化化、甲状腺腺机能亢亢进以及及肺病都都可能是是诱发因因素。心心律失常常可由冲冲动形成成障碍和和冲动传传导障碍碍或二者者兼有所所引起。心肌细胞胞的静息息膜电位位,膜内内负于膜膜外约-90mmV,处处于极化化状态。心心肌细胞胞兴奋是是哦,发发生除极极和复极极,形成成动作电电位。它它分为55个时相相,0相相为除极极,是NNa+快速内内流所致致。1相
20、相为快速速复极初初期,由由K+短暂外外流所致致。2相相平台期期,缓慢慢复极,由由Ca22+及少少量Na+经慢通通道内流流与K+外流所所致。33相为快快速复极极末期,由由K+外流所所致。00相至33相的时时程合为为称为动动作电位位时间(acttionnpottenttiall duurattionn,APPD)。44相为静静息期,非非自律细细胞中膜膜电位维维持在静静息水平平,在自自律细胞胞则为自自发性舒舒张期除除极,是是特殊NNa+内流所所至,其其通道在在-500mV开开始开放放,它除除极达到到阈电位位就重新新激发动动作电位位。复极过程程中膜电电位恢复复到-660mVV-550mVV时,细细胞才
21、对对刺激发发生可发发生扩布布的动作作电位。从从除极开开始到这这以前的的一段时时间即为为有效不不应期(efffecttivee reefraactoory perriodd,ERRP),它它反映快快钠通道道恢复有有效开放放所需要要的最短短时间,其其时间长长短一般般与AOOD的长长短变化化相应,但但程度可可有所不不同。一一个APPD中,EERP数数值大,就就意味着着心肌不不起反映映的时间间延长,不不易发生生快速性性心律失失常。抗心律失失常药物物的作用用机理,主主要是通通过影响响心肌细细胞膜的的离子通通道,改改变粒子子流而改改变心肌肌细胞的的电生理理特征,其其途径主主要有以以下四种种:降低自自律性药
22、物抑制制快反应应细胞44相Naa+内流或或抑制慢慢反应细细胞4相相Ca22+内流流就能降降低自律律性。药药物促使使K外流,增增大最大大舒张电电位,使使其较远远离阈电电位,也也降低自自律性。减少后后除极与与触发活活动早后除极极的发生生与Caa2内流流增多有有关,因因此钙拮拮抗剂药药物对之之有效。迟迟后除极极所致的的触发活活动与细细胞内CCa2+过多和和短暂NNa+内流有有关,因因此钙拮拮抗剂药药物和钠钠通道阻阻滞药对对之有效效。改变膜膜反应性性而改变变传导性性增强膜反反应性改改善传导导或减弱弱膜反应应性,而而减弱传传导都能能取消折折返激动动,前者者因改善善传导而而取消单单向阻滞滞,因此此,停止止
23、折返激激动,某某些促KK+外流加加大最大大舒张电电位的药药物如;苯妥英英钠有此此作用;后者因因减慢传传导而使使单向传传导阻滞滞发展成成双向传传导阻滞滞,从而而停止折折返激动动,某些些抑制NNa+内流的的药如奎奎尼丁有有此作用用。改变有有效不应应期及动动作电位位时程而而减少折折返2. 抗抗心律失失常药的的分类依于Vaaughha WWillliamms通常常将抗心心律失常常药分为为四类:I类为为钠通道道阻滞剂剂,I类类还可进进一步分分为IAA、IIB、IC三类;类为为-受受体阻断断剂;IIII类类为延长长动作电电位时程程药物;类为为钙拮抗抗剂。抗心律失失常药物物的作用用及分类类分类典型药物物作用
24、IA、奎尼丁、普普鲁卡因因胺、丙丙吡胺降低去极极化最大大速率,延延长动作作电位时时间IB利多卡因因、妥卡卡尼、美美西律降低去极极化最大大通量,缩缩短动作作电位时时间IC氟尼卡降低去极极化最大大速率,对对动作电电位时间间无影响响普萘洛尔尔抑制交感感神经活活性III胺碘酮、托托西溴苄苄胺、索索他洛尔尔抑制钾离离子外流流,延长长心肌动动脉电位位时程维拉帕米米抑制钙离离子缓慢慢内流IA类类抗心律律失常药药物奎尼丁(Quiiniddinee)是此类类药物中中最早被被发现并并应用于于临床,用用于治疗疗阵发性性心动过过速、心心房颤动动和早搏搏的药物物。临床床上使用用的IAA类还有有局麻药药的普鲁鲁卡因(Pr
25、oocaiine)及普鲁鲁卡因胺胺(Prrocaainaamidde)、丙丙吡胺(Dissopyyrammidee)和西西苯唑啉啉(Ciibennzollinee)。普普鲁卡因因虽奎尼丁 双氢氢奎尼丁丁 普鲁卡卡因胺显活性,但但由于易易水解,不不宜口服服,所以以使用同同系物普普鲁卡因因胺,它它的作用用与奎尼尼丁相似似,但更更为安全全,既可可口服也也可注射射给药。丙丙吡胺为为广谱抗抗心律失失常药,其其作用和和用途与与奎尼丁丁相似,但但对某些些奎尼丁丁无效的的病例亦亦有效,副副作用小小,故认认为可以以代替奎奎尼丁和和普鲁卡卡因酰胺胺。西苯苯唑啉既既可口服服,又可可注射,疗疗效准确确,副作作用少,优
26、优于奎尼尼丁和普普鲁卡因因酰胺。吡吡美诺(Pirrmennol)为近年年来开发发的较好好的IAA 类抗抗心律失失常药,能能减慢心心房、心心室肌和和特殊传传导系统统的传导导速度,延延长心房房和心室室复极,可可口服或或注射给给药,吸吸收完全全,抗心心律失常常谱宽,安安全范围围大,不不良反应应少。丙吡胺 西西苯唑啉啉 吡吡美诺奎尼丁Quiiniddinee化学名为为(9S)-6-甲氧氧基辛可可宁-99-醇(9S)-6-Meethooxyccincchonnan-9-ool)。奎尼丁游游离碱为为白色无无定形粉粉末,味味苦。微微溶于水水,溶于于乙醇、乙乙醚、氯氯仿,奎奎尼丁硫硫酸盐为为白色针针状结晶晶见
27、光变变暗,溶溶于水、沸沸水、乙乙醇、氯氯仿,不不溶于乙乙醚。在在不同的的溶剂中中,其比比旋度不不同,a+2112(95%乙醇),a+2660(HCll)其游离离碱的ppka15.4,ppka2100.0。11%的硫硫酸盐水水溶液的的pH66.06.88。奎尼丁是是从金鸡纳纳树皮中中发现的的生物碱碱之一,与与奎宁为为非对映映体。奎奎尼丁分分子中有有两个氮氮原子,其其中奎宁宁环的叔叔氮原子子碱性较较强。可可制成各各种盐类类应用,常常用的有有硫酸盐盐、葡萄萄糖酸盐盐、聚半半乳糖醛醛酸盐等等。口服服时这些些盐都有有较好的的吸收(大约995%),由于于硫酸盐盐水溶性性小,只只适宜于于制作片片剂。而而葡萄
28、糖糖酸盐则则水溶性性大、刺刺激性少少适于制制成注射射液,但但在临床床上奎尼尼丁的注注射液使使用较少少。双氢氢奎尼丁丁(Diihyddroqquinnidiine)为将分分子中的的双键氢氢化的衍衍生物。与奎尼定具类似的药效和药代动力性质,但毒性稍大。从金鸡纳纳树皮中中发现的的生物碱碱还有奎奎宁和脱脱甲氧基基衍生物物辛可宁宁和辛可可尼丁。它它们各具具有4个个不对称称碳原子子,其中中两个不不对称碳碳原子的的立体化化学相同同,奎尼尼丁(8R,99S)是右旋旋体,奎奎宁(8S,99R)是左旋旋体,其其它两个个异构体体是表奎奎宁(8S,99S)和表奎尼尼丁(8R,99R),自然然界存在在量极少少。奎尼尼丁
29、和奎奎宁一样样有抗疟疟作用,但但奎尼丁丁对心脏脏传导的的影响较较大,对对房颤病病人的抗抗心律失失常效力力比奎宁宁和辛可可尼丁大大2倍。奎尼丁的的硫酸盐盐和葡萄萄酸盐的的生物利利用度约约为800855%和770775%。吸吸收后约约85%与血浆浆蛋白结结合,半半衰期为为6小时时。其代代谢主要要发生在在肝脏,代代谢产物物主要有有2-羟羟基奎尼尼丁、OO-去甲甲基奎尼尼丁和乙乙烯基氧氧化物。2-羟基基奎尼丁丁O-去甲甲基奎尼尼丁乙烯烯基氧化化物奎尼丁抑抑制钠通通道的开开放,延延长通道道失活恢恢复所需需时间,降降低细胞胞膜的钠钠离子通通透性而而起作用用,但不不明显影影响钾和和钙离子子的通透透。临床床用
30、于治治疗心房房颤动,阵阵发性心心动过速速和心房房扑动。但大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢,导致地高辛在血浆中浓度增加。奎尼丁的的分子中中含有44个手性性碳,因因此其化化学合成成难度较较大,在在19444年由由Wooodwaard首首次合成成。普鲁卡因因胺 PProccainnamiide化学名为为4-氨氨基-NN-22-(二二乙胺)乙基苯甲酰酰胺盐酸酸盐。 4-AAminno-NN-22-(ddietthyllamiino)ethyylbbenzzamiide monnohyydroochlloriide。又又名奴氟氟卡因胺胺。本品为白白色或淡淡黄色结结晶性粉粉
31、末,有有引湿性性,在水水中易溶溶,在乙乙醇中溶溶解,在在氯仿中中为溶,在在乙醚中中不溶。11%水溶溶液pHH为5.066.5,mmp.11651699。普鲁卡因因胺源于于发现局局麻药物物普鲁卡卡因具有有短效的的抗心律律失常作作用,但但由于普普鲁卡因因的中枢枢毒性、作作用时间间短以及及由于在在体内迅迅速的水水解和酶酶解不能能口服的的缺点,限限制其在在此方面面的临床床价值。因因此将酯酯基以其其电子等等排体酰酰胺基置置换得到到了普鲁鲁卡因胺胺。它对对血浆的的酯酶和和化学水水解都比比较稳定定,因此此可以口口服,生生物利用用度可达达7080%。体内内代谢主主要发生生在肝脏脏,其产产物为对对氨基苯苯甲酸和
32、和有肝脏脏中的NN-乙酰酰基转移移酶催化化生成NN-乙酰酰基普鲁鲁卡因胺胺,后者者为活性性代谢物物,被称称为乙酰酰卡尼具具有抗心心律失常常活性,属属于IIII类抗抗心律失失常药物物。这种种乙酰化化作用受受基因调调控,因因此存在在个体差差异。用于治疗疗阵发性性心动过过速、频频发早搏搏,心房房颤动和和心房扑扑动、快快速型室室性和房房性心律律失常。IB类类抗心律律失常药药物属于IBB类抗心心律失常常药物主主要有利利多卡因因(Liidoccainne)、美西律(Meixletine)、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin)。前三种药物即是钠通道阻滞剂,也是局部麻醉药。临床上可以治疗
33、各种室性心律失常。这种治疗作用的二重性与其作用机制相似、作用部位不同所形成的。利多卡因是一个安全有效的药物,口服后很快被肝脏破坏,故一般经静脉给药。利多卡因因 美西西律 妥卡卡胺 苯苯妥英妥卡胺可可以口服服用于治治疗室性性早博,优优点是无无明显负负性肌力力作用,致致性律失失常作用用小,也也比较安安全,容容易被肝肝脏代谢谢破坏。苯苯妥英能能抑制洋洋地黄中中毒时所所出现的的触发活活动,并并可改善善洋地黄黄中毒时时伴发的的传导阻阻滞,故故成为洋洋地黄中中毒而致致心律失失常的首首选药物物。IC类类抗心律律失常药药物IC类抗抗心律失失常药物物降低去去极化最最大速率率,对动动作电位位时间无无影响。其其代表
34、药药物氟卡卡尼(FFleccainnidee),氟氟卡尼为为代表IIc类药药物特点点是具有有强的钠钠通道抑抑制能力力,对心心肌自律律性及传传导性有有强的抑抑制作用用,明显显延长有有效不应应期,在在消除冲冲动形成成及传导导异常上上均有作作用,消消失室性性早博的的效率很很强。恩恩卡尼(Enccainnidee)为其其同类药药物,适适用于持持续性心心动过速速,亦用用于有症症状的非非持续性性室性心心动过速速和频发发室性早早搏复合合波患者者。普罗罗帕酮(Proopaffenoone)对心肌肌传导细细胞有局局部麻醉醉作用和和膜稳定定作用,由由于结构构中含有有-受受体阻断断剂的结结构片断断,所以以有一定定程
35、度的的-受受体阻滞滞活性并并还具有有钙拮抗抗活性。氟卡尼 恩卡尼尼莫雷西嗪嗪 普普罗帕酮酮莫雷西嗪嗪(Mooricciziine)是一新新的抗心心律失常常药物,化化学结构构与冠脉脉扩张剂剂氯吩嗪嗪相似,也也有中度度扩张作作用和解解痉作用用等。兼兼有IBB和IC类抗心心律失常常的特性性。主要要作用是是加速复复极的第第2,33位相,从从缩短动动作电位位时间和和延长有有效不应应期,用用于治疗疗房性和和室性早早搏,阵阵发性心心动过速速,心房房颤动或或扑动。禁禁忌症为为心脏传传导严重重障碍、严严重低血血压及肝肝、肾功功能不全全。醋酸氟卡卡尼FFleccainnidee Accetaate化学名为为()N
36、-(2-哌哌啶基甲甲基)2,5-双双(2,2,2-三三氟乙氧氧基)苯甲酰酰胺()-N-(2-ppipeeriddinyyl mmethhyl)-2,5-bbis(2,2,2-ttriffluooroeethooxy)bennzammidee)。氟卡尼为为白色颗颗粒状固固体,无无臭,mmp. 10551007,因结结构中含含有六氢氢吡啶环环。碱性性比较强强,既能能和盐酸酸成盐也也能和醋醋酸成盐盐,药用用醋酸盐盐,醋酸酸氟卡尼尼为白色色结晶固固体,mmp.11451477(其盐酸酸盐mpp.22222225)解离常常数pKKa9.33。能溶溶于水,在在乙醇中中溶解度度更大(3000mg/ml,33
37、7)。氟卡尼有有两种光光学异构构体,RR型为左左旋-3.30(甲醇),mpp.10021104,其盐盐酸盐-200.0,S型型为右旋旋+3.4(甲醇),mpp.10041105,其盐盐酸盐+200.0。醋酸氟卡卡尼为广广谱的抗抗心律失失常药,有有稳定心心肌细胞胞膜,延延长复极极化作用用,用于于抑制和和控制室室和室上上心律失失常,而而对房性性心律过过速也是是有效的的,口服服后,在在胃肠道道能迅速速吸收完完全,生生物利用用度达到到8590%。首过过代谢也也很微弱弱。在体体内广泛泛分布包包括心膜膜在内的的许多器器官中。但但只有极极少量进进入中枢枢,消除除半衰期期大约为为19hh,尿液液pH值值能影响
38、响消除速速度,碱碱性(pH77.28.33)延长作作用时间间,酸性性(pH44.45.88)则缩短短作用时时间。该类药物物的也有有相当严严重的致致心律失失常作用用,甚而而导致罕罕见的不不能复苏苏的室性性心动过过速或纤纤维性颤颤动,经经大规模模实验调调查后发发现氟卡卡尼有明明显增加加心肌梗梗死后病病人的死死亡率。普罗帕酮酮(Prropaafennonee)化学名为为1-2-2-羟羟基-33-(丙丙胺基)丙氧基基苯基基-33-苯基基-1-丙酮11-22-22-Hyydrooxy-3-(proopyllamiino)proopoxxypphennyl-3-pheenyll-1-proopannone
39、e。 本品为为白色结结晶,无无臭,味味苦。mmp. 17111774。溶于于乙醇、四四氯化碳碳和热水水,略溶溶于冷水水,不溶溶于乙醚醚。普罗帕酮酮可抑制制心肌NNa+、KK+内流流,具有有膜稳定定作用,可可降低快快反应、慢慢反应动动作点为为O和44相除极极速率,降降低心房房和心室室的兴奋奋性,降降低自律律性和抑抑制房室室结的传传导性。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断,所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性。因其具有有两个对对映的旋旋光异构构体(RR)和(S),在在药效和和药物代代谢动力力学方面面存在明明显的立立体选择择性差异异,两者者均具有有钠通道道阻滞作作用,但但(S)型异构构体的
40、-受体体阻断作作用是(R)型型异构体体的1000倍,单单次应用用(S)型体和和(R)型体时时,(SS)型异异构体的的代谢清清除率大大于(RR)型异异构体。但但长期应应用消旋旋体的制制剂后,(S)型型体的代代谢清除除率又小小于(RR)型体体,这归归于在体体内的光光学异构构体的相相互作用用。(RR)型异异构体通通过竞争争CYPP2D66减慢(S)型型异构体体的代谢谢,(SS)型异异构体在在体内的的消除减减少,而而(R)型异构构体的消消除增大大,(RR)型异异构体竞竞争性抑抑制(SS)型异异构体的的体内消消除。这这归于两两异构体体在体内内氧化过过程均由由细胞色色素P4450D6酶酶所介导导,(RR)
41、型异异构体与与(S)型异构构体均与与细胞色色素P4450D6酶酶结合并并发生相相互抑制制作用,但但(R)型异构构体对酶酶的亲和和力大于于(S)型异构构体,所所以先于于与酶的的结合位位点作用用,其自自身代谢谢有所加加强,减减少(SS)型异异构体与与酶的结结合机率率,从而而使(SS)型异异构体的的消除减减慢,血血药浓度度增加。 普罗帕帕酮的合合成是以以苯甲酸酸乙酯为为起始原原料,再再三氯化化铝重排排,与苯苯甲醛反反应,催催化氢化化将其分分子中双双键还原原,在与与环氧氯氯丙烷反反应,按按-受体体阻断剂剂合成方方法进行行。口服吸收收完全,肝肝内迅速速代谢,代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮,也有抗心律失常作
42、用。普罗帕酮酮临床上上用于室室性或室室上性异异位搏动动和心动动过速,预预激综合合征等。钾通道道阻断剂剂钾通道阻阻断剂也也被称为为类药物物,它可使使APDD延长效效应,这这主要取取决于对对各种钾钾外流通通道的抑抑制作用用。这类类药物的的作用原原理是选选择作用用于心肌肌延迟整整流钾通通道,延延长动作作电位的的时程,既既二期(平台)的延长长。胺碘酮(Amiiodaaronne)为为其代表表药物,它它属于苯苯并呋喃喃衍生物物,为改改造具有有解痉和和扩冠作作用的天天然产物物凯林结结构时获获得的,主主要作用用是延长长房室结结、心房房肌和心心室肌的的动作电电位时间间和有效效不应期期。胺碘碘酮还有有抗颤动动作
43、用。对对其它抗抗心律失失常药无无效的顽顽固性阵阵发性心心动过速速常能奏奏效。凯林溴苄苄铵临床上使使用的同同类药物物,还有有溴苄铵铵(Breetylliumm toosyllatee)、氯非非铵(Cloofilliumm),索他他洛尔(Sottalool)和N-乙酰普普鲁卡因因胺(N-AAcettyl proocaiinammidee)等。这这类药物物的电生生理特点点是延长长心肌细细胞动作作电位时时程,从从而延长长有效不不应期。但但不影响响传导及及最大除除极速率率,并能能够使传传导循环环中的折折返兴奋奋到心肌肌组织时时,组织织仍处于于不应期期,从而而使心律律失常消消失,恢恢复窦性性心律。这这类药
44、物物被称为为延长动动作电位位时程药药物,又又称复极极化抑制制药,进进一步研研究表明明这类药药物作用用机制是是抑制钾钾通道。氯非铵索索他洛尔尔盐酸胺碘碘酮AAmioodarronee Hyydroochlloriide化学名为为(2-丁基-3-苯苯并呋喃喃基)4-2-(二乙氨氨基)乙乙氧基-3,5-二二碘苯基基甲酮酮盐酸盐盐(22-Buutyll-3-bennzoffuraanyll)44-(22-(ddietthyll amminoo) eethooxy)-3,5-ddiioodopphennyl meethaanonne hhydrro-chlooridde)。胺碘酮为为类白色色或淡黄黄色结
45、晶晶粉末,无无臭无味味。易溶溶于氯仿仿、甲醇醇,溶于于乙醇,微微溶于丙丙酮、四四氯化碳碳、乙醚醚,几乎乎不溶于于水,ppKa6.566(25)。mpp.15561158虽然固态态的胺碘碘酮盐酸酸盐较为为稳定,但但应避光光密闭贮贮藏。在在水溶液液(包括ppH=77.4的的磷酸缓缓冲液)则可发发生不同同程度的的降解,而而它的有有机溶液液(如甲醇醇、乙醇醇、乙腈腈、氯仿仿等)的稳定定性比水水溶液好好。胺碘酮口口服吸收收慢,生生物利用用度约为为30%,蛋白白结合率率高达995%,因因此起效效极慢,一一般在一一周左右右才出现现作用,体体内半衰衰期平均均25天天,体内内分布广广泛,可可蓄积在在多种器器官和
46、组组织内。其其电生理理作用是是延长心心房肌,心心室肌及及传导系系统的动动作电位位时程和和有效不不应期。该药上个个世纪660年代代用于治治疗心绞绞痛,770年代代用于治治疗心律律失常,为为广谱抗抗心律失失常药物物。另外外胺碘酮酮对、受体也有有非竞争争性阻断断作用。对对钠、钙钙通道均均有一定定阻滞作作用。胺碘酮的的主要代代谢物为为去乙基基胺碘酮酮,与胺碘酮酮有类似似药理作作用。胺碘酮的的合成是是以苯并并呋喃为为起始原原料,与与丙酸酐酐进行酰酰化反应应,经黄黄明龙反反应将酮酮羰基还还原,再再进行傅傅克反应应在苯并并呋喃的的2位上上引入对对甲氧基基苯甲酰酰基,利利用其甲甲氧基对对苯核活活化作用用,引入入3、55位的碘碘,经氧氧烃化反反应得胺胺碘酮。长期使用用本品有有皮肤色色素沉积积,眼角角膜亦可可发生微微弱沉着着,因与与甲状腺腺素有相相似的结结构,顾顾客引起起甲状腺腺功能紊紊乱。大大剂量用用药,少少数病例例可发生生低血压压、心力力衰竭等等。类-受体阻阻断剂和和类钙离离子拮抗抗剂-受体体阻断剂剂具有较较好的抗抗心律失失常作用用,约占占所有抗抗心律失失常药物物数目的的一半,为抗心律失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血压和抗心绞痛作用。详见第十一章许多钙离离子拮抗抗剂是抗抗心律失失常药的的良药,临临床上常常用的是是维拉帕帕米,地地