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1、拉米夫定定耐药的的慢性乙乙型肝炎炎患者换用用与加用用阿德福福韦疗效效比较的的Metta分析析程凯，徐徐珽，胡海海波，唐唐尧*四川大学学华西医医院药剂剂科，成都 66100041摘要目的的：采用MMetaa分析方方法比较较拉米夫夫定耐药药的CHHB患者者换用与与加用阿阿德福韦韦的疗效效。方法：采采用Coochrranee系统评评价方法法，检索索Cocchraane图图书馆，Pubmed，CNKI及CBMdice等数据库。纳入拉米夫定耐药的CHB患者换用与加用阿德福韦的随机对照试验（RCT），并逐篇进行质量评价和资料提取。统计学分析采用RevMan5.0软件处理。结果：共纳入16个RCT，患者10
2、83例，分析结果显示：加用ADV与直接换用ADV比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，加用ADV均显示出优于换用ADV的疗效；加用ADV与联用LAM和ADV13个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面尚未达到统计学的差异，但在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。结论：目前证据表明，LAM耐药患者加用ADV可以比换用ADV更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。期待更多高质量、大样本的RCT，以提供更可靠的证据。关键词阿阿德福韦韦；拉米夫夫定；慢性乙乙型肝炎炎；Meeta分分析【
3、作者简简介】程程凯，男男，临床床药学硕硕士，电电话：113888074453994，ee-maail：needveedfsskm【通讯作作者】唐唐尧，男男，主任任药师，电电话：0028-8188126628Adeffoviir aalonne oor iin ccombbinaatioon wwithh laamivvudiine in pattiennts witth llamiivuddinee reesisstannt cchroonicc heepattitiis BB: AAMetta aanallysiisChenng KKai,Xu Tinng,HHu HHaibbo,TTang
4、g Yaao*Depaartmmentt off Phharmmacyy, HHuaxxi HHosppitaal, Sicchuaan UUnivverssityy, CChenngduu 61100441, Chiina【Absstraact】Objjecttivee:To commparre tthe efffecttiveenesss oof aadeffoviir aalonne oor iin ccombbinaatioon wwithh laamivvudiine in pattiennts witth llamiivuddinee reesisstannt cchroonicc
5、 heepattitiis BB.Metthodds:We seaarchhedTThe Cocchraane Libbrarry, PubbMed, CBBMdiisc,aand CNKKI.Twoo auuthoorsccolllectted datta iinclludeed rranddomiizedd coontrrollled triialss thhat mett thhe iincllusiion anddexcclussionncriiterria,evaaluaatedd thhequualiity of thoose triialss annd pperfformmed
6、theemetta-anaalyssis by RevvMann 5.0. Ressultts:16 sttudiies invvolvvingg10883 ppartticiipantss weere inccludded,thee reesullts shoowedd thhat:Addiing adeefovvirtto llamiivuddinee waas mmoree efffecctivve tthann sswicchinng tto aadeffoviir ddireectllyinn HBBeAgg seerocconvverssionn、HBeeAg losss、HBVV
7、-DNNA、ALTT;Addiing adeefovvirtto llamiivuddinee waas mmoree efffecctivve tthann swwichhingg too addefoovirr affterr 13 mmontths adeefovvir in commbinnatiion witth llamiivuddinee inn HBBeAgg looss、HBVV-DNNA aand ALTT,buut ttherre wwas nott siigniificcantt diiffeenerrce in HBeeAg serrocoonveersiion.Co
8、nncluusioons:The currrennt eeviddencce sshowws aadeffoviir iin ccombbinaatioon wwithh laamivvudiine is morre eeffeectiive thaan aadeffoviir aalonne iin ppatiientts wwithh laamivvudiine ressisttantt chhronnic heppatiitiss B.Morre hhighh quualiity cliiniccal triialss arre eexpeecteed ffor furrtheer ss
9、tudy.【Keyyworrds】adeffoviir；lammivuudinne；chrroniic hhepaatittis B(CCHB);meeta anaalyssis慢性乙型型病毒性性肝炎系系乙型肝肝炎病毒毒（heepattitiis BB viiruss,HBBV）持持续感染染引起的的肝慢性性炎症坏坏死性疾疾病。全全世界有有20亿亿人感染染乙型肝肝炎病毒毒，约有有 3.5亿人人为现症症慢性乙乙型病毒毒性肝炎炎 (chrroniic hhepaatittis B,CHBB)患者者，其中中15%400%的慢慢性乙型型病毒性性肝炎患患者有发发生肝硬硬化、肝肝癌的趋趋势，严严重威胁胁着人
10、类类的健康康1。CHB迄迄今尚无无特效治治疗方法法，现有有治疗方方式主要要目的是是促进HHBeAAg/抗抗HBee抗体血血清转换换、控制制乙肝病病毒（HHBV-DNAA）载量量、维持持患者肝肝功能正正常。常常用抗病病毒药物物包括干干扰素与与核苷类类药物，两者各具优势及局限性。干扰素（IFN）为广谱抗病毒药，作用于蛋白质合成阶段，同时可刺激抗体生成、调节免疫应答2，多途径的抑制乙肝病毒，具有疗程相对较短、耐药性低的特点。但由于干扰素高昂的价格、显著的不良反应，及需要皮下注射，限制了其在临床的应用。核苷类药物主要包括拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦（Adefovir，ADV）、恩
11、替卡韦（Entecavir，ENT）。拉米夫定为第一个核苷类抗HBV药物，通过抑制病毒的逆转录酶，起到较强的HBV抑制作用3，具有费用低、不良反应轻的特点，但由于其耐药性1年高达20%，5年高达50%4，发生耐药的患者须换用或加用其他药物，临床中以加用或换用阿德福韦多见。阿德福韦是腺苷磷酸盐的核苷类似物，能抑制 HBV逆转录酶和DNA多聚酶的活性，耐药性2年仅为3%4，显著低于拉米夫定。目前已有许多临床研究报告了阿德福韦加用与换用于拉米夫定耐药CHB患者的疗效比较，但尚缺乏高质量证据，因此本研究拟对这些研究进行全面系统的评价，比较加用与换用两种治疗方式的有效性和安全性。1.资料料与方法法1.1
12、纳纳入和排排除标准准1.1.1研究究类型随随机对照照试验（ranndommizeed cconttrollledd trraills，RRCT），无论是否采用盲法。排除动物试验及体外试验。1.1.2研究究对象 纳入标标准：年龄118665岁，性性别不限限；有慢性性HBVV感染史史，HBBsAgg阳性66个月以以上，HHBeAAg阳性性或阴性性；已接受受至少 6个月月的 LLAM治治疗，HHBV-DNAA曾转阴阴（103），但但目前已已由阴转转阳（105）或经实实验室检检查证实实出现YYMDDD变异。排除标标准：合并HIIV或其其他肝炎炎病毒重重叠感染染、其他他肝脏疾疾病，如如酒精性性、自身身免
13、疫性性肝病；合用干干扰素或或其他抗抗HBVV药物；肾功能能不全患患者；妊娠或或哺乳期期妇女。1.1.3干预预措施试试验组为为阿德福福韦联用用拉米夫夫定（LLAM+ADVV），对对照组为为阿德福福韦单用用（ADDV），包包括拉米米夫定耐耐药后直直接换用用阿德福福韦（LLAM耐耐药ADVV）及113月月两药联联用后换换用阿德德福韦（LLAM耐耐药LAMM+ADDVADVV）。1.1.4结局局指标对对患者进进行1年年的治疗疗及随访访，主要要指标：HBeeAg转转换率、HBeeAg转转阴率、HHBV-DNAA转阴率率（HBBV-DDNA103为阴转转）；次次要指标标：ALLT（丙氨氨酸氨基基转移酶酶）
14、复常常率、不不良反应应。1.2文文献检索索计算机检检索Coochrranee图书馆馆（20009年第44期），PPubMMed（11978820009.100），中中国期刊刊全文数数据库CCNKII（1998020009.100）, 中国生生物医学学文献数数据库CCBMddicee（1997820009.100）。检索索词：adeefovvir、llamiivuddinee、3TTC、hhepaatittis B、rranddomiizedd coontrrollled、阿阿德福韦韦、贺维维力、代代丁、名名正、拉拉米夫定定、贺普普丁、乙乙型肝炎炎、随机机对照。1.3文文献筛选选、质量评评价与数
15、数据提取取由两名研研究者独独立筛选选文献。首首先阅读读题目和和摘要，排排除明显显不符合合纳入标标准的试试验后，对对可能符符合纳入入标准的的试验进进一步查查阅全文文，以确确定是否否真正符符合纳入入标准。文献质量评价按Cochrane系统评价手册5.0.0版5关于RCT的质量评价标准进行。数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：试验的一般情况：研究者，病例数，干预措施，两组患者的基线情况，结局指标。研究质量：随机方法，分配隐藏，盲法，失访/退出情况。在质量评价和数据提取过程中，两名研究者交叉核对，若有不同意见与第三方讨论解决。1.4统统计分析析方法采用Coochrranee协作网网提供的的RevvM
16、ann 5.0软件件进行MMetaa分析。首先，对纳入研究进行异质性检验，若各研究同质性好（P0.10，I250%），则采用固定效应模型；若存在异质性（P0.10，I250%），则应考察异质性的来源，去除异质性；若异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行 Meta 分析；若各研究间存在明显临床异质性，不能合并，则采用描述性分析。本研究收集相关试验的的计数资料，计算相对危险度（Relative risk，RR）及其95%的可信区间（Confidence interval，CL）。2.结果果2.1 检索结结果和质质量评价价2.1.1检索索结果及及文献特特征根据据检索策策略共检
17、出相相关文献献230篇，其中中Cocchraane图图书馆333篇，PPubMMed 54篇，CCNKII 1003篇，CBBMdiice1140篇篇。经阅阅读文题题和摘要要后，228篇文文献符合合初选标标准。进进一步阅阅读全文文，6篇篇排除随机机方法不不正确，3篇纳入入患者非非LAMM耐药，3篇结局指标观察时间不足1年，最终纳入16篇RCT（表1），患者1083例，中文文献14篇，英文文献2篇。试验组均为ADV与LAM联用，对照组中9篇为直接换为单用ADV，8篇为经联用1-3月ADV和LAM的过渡后，换为单用ADV，其中1篇包括了这两种治疗方式的比较。用药剂量ADV均为10mg/d，LAM均
18、为100mg/d。14篇文献比较了基线相似性，2篇文献11,12仅列出患者纳入标准，未对两组患者进行基线比较。 干预措措施 研究病例数治疗组对照组基线相似似性结局指标标（T/CC）程全红.200096640/440ADV + LLAMADV是吴杭源.200097724/224ADV + LLAMADV是陈小萍.20008834/334ADV + LLAMADV是赵艳.220088953/553ADV + LLAMADV是杨璞叶.200081073/773ADV + LLAMADV是刘红.22007711130/330ADV + LLAMADV未比较移军.22007712229/332ADV +
19、 LLAMADV未比较Koskkinaas.22005513323/226ADV + LLAMADV是Peteers.2000411419/118ADV + LLAMADV是吴杭源.200097724/224ADV + LLAMADV+LAMM（3月月）ADVV是罗丕丹.2000911521/221ADV + LLAMADV+LAMM（2月月）ADVV是王素平.2000911633/333ADV + LLAMADV+LAMM（3月月）ADVV是罗湘蓉.2000911723/221ADV + LLAMADV+LAMM（3月月）ADVV是孙建民.2000811820/220ADV + LLAMAD
20、V+LAMM（1月月）ADVV是肖扬.2200881954/661ADV + LLAMADV+LAMM（2月月）ADVV是谭英.22008820024/119ADV + LLAMADV+LAMM（2月月）ADVV是赵松林.2000822115/115ADV + LLAMADV+LAMM（3月月）ADVV是表1纳入入研究的的特征（CCharractterss off inncluudinng RRCT）19T/C：试验组组/对照照组HBeeAg转转换率；HBeeAg转转阴率；HBVV-DNNA转阴阴率；ALTT复常率率2.1.2 方方法学及及质量评评价 本本研究纳纳入的116篇RRCT中中，质量
21、量评价BB级2篇，C级14篇（表2）。16篇篇RCTT仅1篇篇提及随随机方法法为分层层随机，其其余均只只提及随随机而未未描述具具体方法法。由于于乙肝治治疗疗程程较长，且且纳入研研究为联联用药物物与单药药比较，单单药组需需要大量量空白安安慰剂，使使得多数数试验未未实施盲盲法，在在一定程程度上增增加了选选择性报报道偏倚倚的风险险。仅11篇报道道7出现11例患者者发生重重症肝炎炎而退出出试验。表2 纳纳入研究究质量评评价（QQuallityys oof iinclludiing RCTTs）研究随机方法法分配隐藏藏盲法失访/退退出质量等级级程全红.2000966不清楚不清楚否无C吴杭源.200097
22、7不清楚不清楚否1例退出出C陈小萍.2000888不清楚不清楚否无C赵艳.2200889不清楚不清楚否无C杨璞叶.20008110不清楚不清楚否无C刘红.220077111不清楚不清楚否无C移军.220077122不清楚不清楚否无CKoskkinaas.22005513不清楚不清楚不清楚无BPeteers.20004114不清楚不清楚不清楚无B罗丕丹.20009115不清楚不清楚否无C王素平.20009116不清楚不清楚否无C罗湘蓉.20009117不清楚不清楚否无C孙建民.20008118不清楚不清楚否无C肖扬.22008819分层随机机不清楚否无C谭英.220088200不清楚不清楚否无C
23、赵松林.20008221不清楚不清楚否无C2.2 Metta分析析结果2.2.1 LLAM耐耐药后加加用ADDV与直直接换用用ADVV的比较较9篇文献献6-114报告了LAAM耐药药后加用用ADVV与直接接换用AADV的的比较，纳入患者655例（治疗组325例，对照组330例），质量评价2个B级，7个C级。分析结果显示（图1）：HBeAg转换率：3篇文献6,8,10对HBeAg转换率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.35，I2=5%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（27/116 VS 11/116，RR=2.45，P=0.006，95
24、%CL：1.294.67）；HBeAg转阴率：6篇文献6-11对HBeAg转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.25，I2=25%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（47/196 VS 28/195，RR=1.93，P=0.02，95%CL：1.183.17）；HBV-DNA转阴率：7篇文献6-12对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（227/283 VS 179/286，RR=1.28，P0.00001，9
25、5%CL：1.151.43）；ALT复常率：8篇文献6,8-14对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.43，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（241/301 VS 215/306，RR=1.14，P=0.003，95%CL：1.051.25）；不良反应：无严重不良反应报告,仅杨璞叶10报告对照组出现头痛、恶心1例。图1LAAM耐药药后加用用ADVV与直接接换用AADV比比较的MMetaa分析2.2.2 LAAM耐药药后加用用ADVV与联用用LAMM和ADDV13个月月后换用用ADVV的比较较 8篇文献献7,15-2
26、1报告了了LAMM耐药后后加用AADV与与联用LLAM和和ADVV133个月后后换用AADV的的比较，纳入患患者428例（治治疗组2214例，对对照组2214例），质质量评价价C级88篇。分析析结果显显示（图图2）：HBeeAg转转换率：3篇文献献17,18,20对HBBeAgg转换率率进行了了报告，异异质性检检验结果果显示各各研究间间差异无无统计学学意义（PP=0.76，II2=0%），故故采用固固定效应应模型进进行Meeta分分析，两两组比较较无统计学学意义，（111/63 VVS 44/577，RRR=22.52，PP=0.10，995%CCL：00.847.53）；HBeeAg转转阴率
27、：5篇文献献7,115,117,118,20对HBBeAgg转阴率率进行了了报告，异异质性检检验结果果显示各各研究间间差异无无统计学学意义（P=0.90，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（24/108 VS 12/102，RR=1.91，P=0.04，95%CL：1.023.60）；HBV-DNA转阴率：8篇文献7,15-21对HBV-DNA转阴率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.27，I2=21%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（140/214 VS 104/214，RR=1.31，P=0.0
28、003，95%CL：1.131.52）；ALT复常率：6篇文献15-20对ALT复常率进行了报告，异质性检验结果显示各研究间差异无统计学意义（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较有统计学意义，（131/175 VS 108/175，RR=1.21，P=0.009，95%CL：1.051.40）；不良反应：无严重不良反应报告，仅罗湘蓉17报告试验组和对照组各出现明显耳鸣1例，王素平16报告对照组头痛1例。图2 LLAM耐耐药后加加用ADDV与联联用LAAM和AADV113个个月后换换用ADDV比较较的Meeta分分析3.讨论论乙型病毒毒性肝炎炎是肝硬硬化患病病
29、人群的的最主要要因素，是是导致肝肝功受损损和肝功功能衰竭竭的主要要病因。因因此，对对有病毒毒复制的的肝硬化化患者的的治疗，除除了抗肝肝纤维化化的药物物外，有有效的抗抗病毒治治疗相当当重要。第一个核苷类抗病毒药物拉米夫定的上市，曾成为众多患者的福音，但随着拉米夫定耐药率升高，许多耐药的患者不得不选择其他抗病毒药物进行治疗。目前，相关研究已证实阿德福韦与拉米夫定无交叉耐药22，我们的研究针对拉米夫定耐药患者加用和换用阿德福韦治疗做了一个对比分析，结果显示：加用ADV与直接换用ADV的比较，在HBeAg转换率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率四个方面，试验组显示出明显优于对照组的
30、疗效；加用ADV与联用LAM和ADV13个月过渡后换用ADV的比较，在HBeAg转换率方面，试验组显示出优于对照组的疗效，但受制于样本量不足的原因，两组比较尚未达到统计学的差异。在HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、ALT复常率方面，试验组显示出明显优于对照组的疗效。两种给药方法均未发现严重不良反应。因此，我们认为无论是直接还是通过联用药物过渡后加用阿德福韦，对于拉米夫定耐药的患者，均可以更好的控制乙肝病毒，减轻病毒对肝脏的损害。本系统评评价的局局限性在在于纳入入的166个RCCT方法法学质量量较低，部分研研究未具具体描述述随机方法，由由于乙肝肝治疗疗疗程较长长，且纳纳入研究究为联用用药物
31、与与单药比比较，单单药组需需要大量量空白安安慰剂，给给盲法的的实施造造成了一一定困难难。同时，我我们的研研究只观观察了用用药1年年的变化化，对于于CHBB患者，尚尚需要更更长的治治疗时间间来促使使HBeeAg的的血清学学转换，对对于CHHB伴肝肝硬化患患者更是是需要终终身抗病病毒治疗疗，因此此，建议议相关研究究延长试试验的观观察期，以明确长期联合治疗的有效性、安全性及长期治疗后有无耐药的发生。期待更多高质量、大样本的RCT对拉米夫定耐药患者的治疗方式进行深入探讨。【参考文文献】1梅梅晓莉.慢性乙乙型病毒毒性肝炎炎的治疗疗研究进进展JJ.临床和和实验医医学杂志志, 20009,8(2): 131
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