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1、新GMP现场检查与常见问题现在学习的是第1页，共40页主要内容原料药概述API生产企业实施GMP常见问题及分析新法规的对应（新版GMP、2010版药典）现在学习的是第2页，共40页API的特点原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。现在学习的是第3页，共40页API的生产过程化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。上述工艺组合：如半合成抗生素、甾体激素等。现在学习
2、的是第4页，共40页API与制剂生产的主要区别过程复杂化学变化、生物变化中间控制复杂产生副产物，需要纯化过程(洁净区控制同普通制剂，无菌保证控制同粉针类注射剂）认知限制不同品种的生产设备与操作工艺差别很大 同一品种的合成路线和生产工艺也不相同有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清 GMP认证API按品种认证，制剂按生产线认证现在学习的是第5页，共40页API的共性原料药的工艺复杂，多样一些工艺过程很长，如甾体激素；一些则比较短，如提取一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作
3、进行的物料的化学结构变化一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化现在学习的是第6页，共40页常见问题及分析机构与人员厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收回投诉自检现在学习的是第7页，共40页缺陷分布图现在学习的是第8页，共40页机构与人员不合理的组织机构图企业负责人企业负责人张三张三副总副总李四李四生产部长生产部长张三张三质量部长质量部长李四李四现在学习的是第9页，共40页机构与人员岗位培训水系统、空调系统操作人员培训不到位检验人员培训不到位进入洁净区的人员未进行卫生和微生物知识培训培训文件管理培训内容千篇一律，不对外部环境进行识别培训计划不合理培训档案中未收
4、载培训记录和考核试卷现在学习的是第10页，共40页厂房与设施特殊药品的共线生产激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线验证不完善，没有充足数据证明可靠的防污染措施风险排列复方单方；外用口服API制定预防措施应考虑通过清洁验证确定清洗剂、消毒剂的种类和用量以及清洗、消毒程序 考察清洁后活性物质残留时，应充分考虑取样方法和位置以及相应的取样回收率 残留中是否有API生产过程中的副反应物质和降解物质 现在学习的是第11页，共40页厂房与设施动态监测沉降碟仅在监测区域暴露半个小时未按规定对器具存放间和无菌服灭菌柜出口的百级层流区域洁净环境进行动态监测 动态监测中未考虑头孢类产品的抑菌作用动态监测应动态监
5、测应覆盖生产全过程，沉降碟可更替连续使用对无菌区进行全面的监测针对头孢类产品，应在培养基中加入抑制酶消除因其抑菌而造成假阴性结果的可能 现在学习的是第12页，共40页厂房与设施交叉污染头孢车间空调机组与其他制剂车间空调机组位于同一房间内 内包以后周转箱进出洁净区的防污染的管理被忽略微生物限度检测室、阳性对照室、效价测定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用 现在学习的是第13页，共40页厂房与设施无菌原料药生产区域控制盲点未区分无菌万级区与非无菌万级区直接接触药品的工器具仅进行消毒而不灭菌地漏用灭菌注射用水液封风险控制要求无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立 与产品直接接触的生产工器具和
6、洁具必须经过灭菌后使用，消毒不能有效消灭污染菌 现在学习的是第14页，共40页设备纯化水系统消毒活性炭过滤器未配置消毒设施 增加后续反渗透设备的负担并缩短其使用寿命 存在制备的工艺用水不符合质量要求的风险 纯化水系统维护 水系统停止运行后管路中残存的工艺用水未采取任何的控制措施 极易滋生微生物，产生极难清除的生物膜 导致产品微生物限度超标的质量风险 现在学习的是第15页，共40页设备生产设备不便操作萃取工序的反应罐下料口无视窗 中间体溶解后进入洁净生产区管路无法有效清洁 状态标识202型电热恒温箱状态标志与实际状况不一致无菌生产区的设备无状态标志设备无状态标志，如真空干燥罐现在学习的是第16页
7、，共40页设备设备精度与校验生产用称量器具精密度不符合要求；人流入口处压差指示装置未校验个别玻璃仪器（移液管）未进行校验765P-紫外分光光度计的精密度满足不了检验需求用于监测空气净化系统送风口、回风口温湿度的仪表未进行校验检验用个别架盘天平未定期校验空气净化系统压差表已损坏现在学习的是第17页，共40页物料供应商审计供应商审计资料不全未对关键物料供应商进行现场审计货位卡（记录）失真物料发放后的退库过程在货位卡上未能体现未记录取样数量，造成货、卡数量不符过筛工序产生的筛上料的具体量和去向无记录 现在学习的是第18页，共40页物料回收料的使用丙酮结晶过程中回收的物料在缩合工序重新投产丙酮回收料和
8、成品中均未进行“丙酮”限度检测不合格物料直接使用碳酸钙含量测定不合格、淀粉干燥失重不合格，经质量部同意，投料使用 未进行任何质量评估与分析现在学习的是第19页，共40页物料贮存条件不符合要求硫酸头孢匹罗成品贮存温度不符合规定要求阴凉储存的物料（水飞蓟素）未按规定的条件储存月见草油原油未按照原油生产企业质量标准（Q/LJS01-2007）规定条件储存液体原料库放有批号为20090701的亚硫酸氢钠（固体物料）大宗溶剂库中无水乙醇等易燃易爆危险品的储存条件不符合条件现在学习的是第20页，共40页物料电子化物料管理系统的使用maps生产过程计算机管理系统，成品入出库计算机管理系统 等其称量配料过程中
9、，称量用电子秤与maps系统终端相连，物料称量顺序和数量发生偏差时系统能够自动报警，能够严格控制批投料量 现在学习的是第21页，共40页卫生洁净服的管理忽略实验室用洁净服的清洗和灭菌记录缺少工作鞋的清洗规定和记录洁净工作服未制定清洗周期，未进行编号洁净区工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，无晾鞋设施现在学习的是第22页，共40页卫生消毒剂的管理混合分装间清洁用消毒剂未按规定定期更换装消毒剂的容器无物料标识0.1%新洁尔灭消毒液标签缺少配制人、配制时间和有效期等内容现在学习的是第23页，共40页卫生设施设备的清洁两个闲置功能间的清洁及管理效果不佳挂有清洁状态标志的溶解罐至过滤器段管路有残渣残
10、液捕吸尘设备清洁规程中内容缺少对捕尘罩的清洁方法、程序等的规定清洁后工器具无状态标志现在学习的是第24页，共40页验证验证周期设置不合理 工艺验证、设备验证、公用系统等验证周期过长 工艺验证采用回顾性验证的 未对不常年生产品种的工艺验证周期进行合理规定 工艺验证中未确定固定批量 未对实际生产各个批量分别进行工艺数据考察 生产的工艺控制参数会随着批量的改变而发生变化 仅依靠操作工人的经验和检验对产品质量进行控制，难以确定变更对产品质量带来的风险 现在学习的是第25页，共40页验证水系统验证纯化水系统再验证中各监测点未按纯化水质量标准要求进行微生物限度检查 水系统再验证经历时间不够未对新增设备对水
11、系统的影响进行验证水质监测各使用点分布示意图未纳入水系统验证报告中空调系统验证空调系统验证中未对尘埃粒子和沉降菌监测点进行考察和规定 空气净化系统再验证报告中，仪器仪表校验情况未归档现在学习的是第26页，共40页验证清洁验证清洁验证中仅对清洗后淋洗水的微生物限度和目测残留物进行了考察，对于活性物质残留限度等指标未进行考察 结晶罐清洁验证报告（0.5%碳酸钠水溶液洗）中冲洗水pH值数据未归档PYG-50反应罐和PYG-50结晶浓缩罐的清洁验证报告中的清洁方法均未以文件形式归档精炼系统清洁再验证报告未规定设备清洁有效期现在学习的是第27页，共40页文件文件管理文件管理制度缺少文件修订内容，无所需修
12、订文件的提出、审核及批准等相应管理要求纯化水日常监测记录未按相关程序进行修订工作现场出现过期版本的天平使用记录现场存在两种版本的留样样品登记表头孢噻肟钠长期稳定性实验数据表无文件编号现在学习的是第28页，共40页文件文件内容与实际运行“两层皮”企业目前纯化水系统除长时间停产外，不停止运行，但相应的管理文件并未变更 微生物监测记录与洁净区卫生管理标准规程（SMP 06-00400）规定不一致，文件要求进行浮游菌监测，实际不进行监测文件中规定将供应商分为A、B、C三级进行管理，实际中没有进行区分，现场检查中提供不出分级管理登记表现在学习的是第29页，共40页文件文件内容不完整个别岗位操作法无异常情
13、况处理和报告规定玻璃仪器管理规程内容不详细，如缺少唯一性标识、有效期等内容不合格品销毁记录项目设置不全现在学习的是第30页，共40页生产管理物料平衡未区分收率与物料平衡不理解包装材料进行物料平衡计算的意义月见草油工艺规程及批生产记录中均未将取样量计算到物料平衡中原料药车间包装岗位物料平衡计算未纳入批包装记录中清场分离室结晶罐放料口清洁不彻底车间清场后无状态标识，清场合格证无有效期盐酸异丙嗪（批号*）混粉工序清场记录未纳入批生产记录中门冬氨酸钾批生产记录中浓缩岗位清场合格证日期为2008年9月27日，实际重新清场时间为2009年5月17日现在学习的是第31页，共40页生产管理批生产记录批生产记录
14、中未记录取样量生产记录中缺少内包材的相关内容 批生产记录中API精品淋洗过程与实际情况不一致现场检查中，干燥间状态标识记录的生产时间与批生产记录中的生产时间不一致过筛、混合记录缺少该工序生产前后的产品数量 内包装记录中未体现双层包装袋的情况 缺少岗位操作工的签字任意涂改 现在学习的是第32页，共40页生产管理捕尘设施干燥室同时进行分装，无捕尘设施硫糖铝内包装工序无防止尘埃扩散的措施投料脱色岗位药用炭称量无防止尘埃产生和扩散的措施原料药粉碎、称量等工序没有防止尘埃产生和扩散的措施状态标识生产操作间无状态标识盐酸异丙嗪（批号090803）溶解过滤岗位生产状态标识无生产数量信息头孢噻肟钠混料前的中间
15、产品存放在混料间，无状态标志种子培养室中培养基配制桶的已清洁标识无品名、日期、清洁人等记录现在学习的是第33页，共40页质量管理未按规定进行留样观察 应制定取样、留样管理制度 对每批成品进行取样、留样，并定期对留样进行观察 API模拟包装对照品（标准品）、培养基的管理自制工作对照品（自检结果与市售抽验的差别）标准品使用记录未体现标准品批号，可追溯性差培养基未阴凉贮存培养基未按灭菌批进行灵敏度实验现在学习的是第34页，共40页质量管理中间品的稳定性考察未对中间产品（粗品）进行质量稳定性评价，以确定贮存期企业未严格执行留样观察和稳定性考察规程，未提供水飞蓟干膏稳定性实验数据质量稳定性评价报告不完整
16、稳定性考察的要求在现行贮存条件下，对中间体的稳定性进行考察适宜的考察计划输出中间体的贮存条件与贮存期限用数据支持实际管理行为现在学习的是第35页，共40页质量管理检验仪器、设施设置放置红外分光光度计的精密仪器室无除湿设施标化室无温湿度调控设施微生物检查所需培养箱数量不足（1台）旋光测定中没有恒温控制装备现在学习的是第36页，共40页自检未形成完整的自检体系无自检计划，未成立自检小组，未形成自检报告和自检结果评价自检记录内容不详细，报告无改进建议自检记录不具体（08年自检记录第179项未记录哪台设备维护不到位）；未形成09年自检报告自检意识不足自检活动流于形式害怕自检中发现严重缺陷内容没有CAP
17、A改进意识现在学习的是第37页，共40页自检自检的意义与要求利用PDCA原则，自我改进，持续保证质量保证体系的有效性确实发现GMP管理中的漏洞对缺陷内容进行纠正利用CAPA管理方法提出预防措施对纠正预防措施进行监督并评审现在学习的是第38页，共40页2010版药典对应残留有机溶剂的检测凡例第十七条新增“如生产过程中引入或产品残留有机溶剂，均应按附录残留溶剂测定法检查并应符合限度规定”，无论该溶剂是否列入相应的正文检查项下生产过程中应严格控制有机溶剂的残留产品仅仅按照药典正文质量标准检验已经不能满足法规要求增加了市售抽验样品不合格的风险必须结合生产工艺制定高于法定标准的内控标准现在学习的是第39页，共40页新版GMP生产工艺过程原料药的生产起始点必须符合注册批准要求 中间体外购、中间体生产委托需要通过注册变更来实现对原料药和中间产品的混合进行了详细规定明确了返工与再加工的要求精制洁净区要求从原来的30万级D级空调系统的设计和控制需要进行相应的变更现在学习的是第40页，共40页