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1、目录目录关于癌基因肿瘤抑制基因与生长因子第1页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的增殖增殖静止静止分化分化衰老衰老凋亡凋亡ApoptosisSenescence第2页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录肿瘤肿瘤:细胞的非正常增殖细胞的非正常增殖!细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的增殖增殖Quiescence分化分化衰老衰老凋亡凋亡XXX第3页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导
2、致细胞恶性变的原因有：细胞恶性变的原因有：控控制制细细胞胞增增殖殖的的原原癌癌基基因因活活化化或或肿肿瘤瘤抑抑制制基基因失活；因失活；促促细细胞胞凋凋亡亡的的基基因因失失活活或或抑抑制制凋凋亡亡的的基基因因功功能增强；能增强；DNA修修复复基基因因失失活活，使使突突变变在在细细胞胞内内积积累累，并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基因。并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基因。第4页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录 肿瘤细胞增殖机制肿瘤细胞增殖机制一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因 三、三、DNA修复基因修复基因 四、调节细胞凋亡的基因四、调节细胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和调节
3、凋亡的五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的 基因在肿瘤发生中的协同作用基因在肿瘤发生中的协同作用第5页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 第6页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录癌基因癌基因Oncogenes第一节第一节第7页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因
4、。n癌基因癌基因(oncogene)第8页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。）。一、癌基因的基本
5、概念一、癌基因的基本概念第9页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。子等的基因。n细胞的必需基因。细胞的必需基因。n编码生长因子及其受体、信号转导分子、编码生长因子及其受体、信号转导分子、转录因子、转录因子、Cyclin 及及CDK等等 n细胞癌基因细胞癌基因第10页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因性转化的基因.病毒癌
6、基因来源于细胞癌基因。病毒癌基因来源于细胞癌基因。n 病毒癌基因病毒癌基因第11页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n广泛存在于生物界广泛存在于生物界n基因序列高度保守基因序列高度保守n在结构上与病毒癌基因相近在结构上与病毒癌基因相近n正常情况下表达水平很低正常情况下表达水平很低n表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着精确的调控作用。着精确的调控作用。n基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增基因结构发生异常或表达失控，导致细胞生长增殖和分化异常殖和分化异常（一）细胞癌基因（一）细胞癌基因n特点特点:第12页，讲稿共75张，创作于星期二目录目
7、录n功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。促进增殖信号的转导。2.ras家族：家族：编码小编码小G 蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平的水平的调节。调节。3.myc家族家族：编码核内编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因结合蛋白，调节其他基因转录的作用。转录的作用。4.sis家族：家族：编码的编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。裂繁殖。5.myb家族：家族：核内转录因子核内转录因子第13页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录类别类别癌基因名称
8、癌基因名称作用作用生长因子类生长因子类SISSISPDGF-2PDGF-2INT-2INT-2FGFFGF同类物，促进细胞增殖同类物，促进细胞增殖蛋白酪氨酸激酶类生长因蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体子受体EGFREGFREGFEGF受体，促进细胞增殖受体，促进细胞增殖HER-2HER-2EGFEGF受体类似物，促进细胞增殖受体类似物，促进细胞增殖FMSFMS、KITKITM-CSFM-CSF受体、受体、SCFSCF受体，促增殖受体，促增殖膜结合的蛋白酪氨酸激酶膜结合的蛋白酪氨酸激酶SRCSRC、ABLABL与受体结合转导信号与受体结合转导信号细胞内蛋白酪氨酸激酶细胞内蛋白酪氨酸激酶TRKTRK在
9、细胞内转导信号在细胞内转导信号细胞内蛋白丝细胞内蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶RAFRAFMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子与膜结合的与膜结合的GTPGTP结合蛋白结合蛋白RASRASMAPKMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子核内转录因子核内转录因子MYCMYC促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达FOSFOS、JUNJUN促进增殖相关基因表达促进增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例人体内细胞癌基因的分类及功能举例 第14页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录癌基因最早发现于逆转录病毒中。癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年，年，F.Rous医生首次提出病毒
10、引起肿瘤，但直到上一世纪医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。）。（二）病毒癌基因（二）病毒癌基因第15页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构病毒基因组结构第16页，
11、讲稿共75张，创作于星期二目录目录病毒癌基因病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的来源于宿主细胞的C-SRC基因基因 第17页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录第18页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因内含子内含子无无有有突变突变点突变或缺失突点突变或缺失突变变正常时无正常时无功能功能较强的细胞转化较强的细胞转化活性活性正向调节细胞增殖正向调节细胞增殖细胞癌基因与病毒癌基因的差别细胞癌基因与病毒癌基因的差别第19页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子二、癌基因活化的机制二、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细
12、胞后，病毒基因组所携带的长逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。细胞发生癌变。第20页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来
13、无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。第21页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（三）基因扩增（三）基因扩增原癌基因可通过基因扩增（原癌基因可通过基因扩增（gene amplificationgene amplification）使基）使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生扩增的机制因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等，发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达，细胞目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达，细胞发生转化。发
14、生转化。第22页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(point mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成成，造造成成蛋蛋白白质质结结构的变异。构的变异。第23页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录癌基因活化的癌基因活化的4 4种机制示意图种机制示意图 第24页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n出现新的表达产物出现新的表达产物 n出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物n出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表
15、达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：第25页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递至直接被传递至细胞内细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。基因的转录激活。三、原癌基因的产物与功能三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28和和PDGFPDGF一样能促进血管的一样能促进血管的生长。生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：第26页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：接接受受细细胞胞外外
16、的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物物的的活活性性，促进生长信号在胞内的传递。促进生长信号在胞内的传递。n例如例如nc-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。nc-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。酸化。第27页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(src，abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激
17、激酶酶(raf)，rasras蛋蛋白白(H-ras，K-ras和和N-ras)及及磷磷脂脂酶酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导分子（三）细胞内信号传导分子原原癌癌基基因因的的产产物物作作为为胞胞内内信信息息传传递递体体系系成成员员，或或者者通通过过影影响响第第二二信信使使作作用用，将将接接受受到到的的信信号号由由胞内传至核内，促进细胞生长。胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：例如：第28页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（四）核内转录因子（四）核内转录因子某某些些癌癌基基因因表表达达蛋蛋白白定定位位于于细细胞胞核核内内，与与靶靶基基因因的的顺顺式式调调控控元元件件相相结结合合直直接
18、接调调节节靶靶基基因因的转录活性。的转录活性。n例如：例如：c-fos是是一一种种即即刻刻早早期期反反应应基基因因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。作为传递信息的第三信使。第29页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录第30页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录原原癌癌基基因因BRAFBRAF所所编编码码的的蛋蛋白白质质属属于于丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶，是是MAPKMAPK信信号号通通路路的的重重要要组组成成分分子子，在在调调控控细细胞胞增增殖、分化等方面发挥重要作用。殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展四、癌基因表达产物促
19、进肿瘤发生发展约约60%的的黑黑素素瘤瘤中中BRAF发发生生突突变变，其其第第600位位氨氨基基酸酸从从缬缬氨氨酸酸突突变变为为谷谷氨氨酸酸（V600E）最最为为常常见见，导致导致B-Raf的持续激活。的持续激活。（一）（一）BRAFn例如：例如：第31页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录HER2HER2是是表表皮皮生生长长因因子子受受体体家家族族成成员员，具具有有蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能激激活活下下游游信信号号通通路路，从从而而促促进进细细胞胞增增殖和抑制细胞凋亡。殖和抑制细胞凋亡。在在30%的的乳乳腺腺癌癌中中HER2基基因因发发生生扩扩增增或或者者过过度度表表达达，其
20、其表表达达水水平平与与治治疗疗后后复复发发率率和和不不良良预预后后显显著相关。著相关。（二）（二）HER2n例如：例如：第32页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者的的9 9号号染染色色体体与与2222号号染染色色体体之之间间发发生生易易位位，从从而而融融合合产产生生了了癌癌基基因因BCR-ABLBCR-ABL，编编码码的的蛋蛋白白质质Bcr-AblBcr-Abl具具有有持持续续活活化化的的蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。在在95%的的慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患
21、患者者中中都都伴伴随随有有BCR-ABL融融合合基基因因的的产产生生，在在一一些些急急性性淋淋巴巴白白血血病患者中也有发现。病患者中也有发现。（三）（三）BCR-ABLn例如：例如：第33页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因tumor suppressor gene第二节第二节第34页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)肿瘤抑制基因的概念肿瘤抑制基因的概念也也称称抗抗癌癌基基因因（anticancer gene）或或抑抑癌癌基基因因，是是调调节节细细胞胞正正常常生生长长和和增增殖殖的的基基因因。当
22、当这这些些基基因因不不能能表表达达，或或者者当当它它们们的的产产物物失失去去活活性性时时，细细胞胞就就会会异异常常生生长长和和增增殖殖，最最终终导导致致细细胞胞癌癌变变。反反之之，若若导导入入或或激激活活它它则则可可抑抑制制细细胞胞的恶性表型。的恶性表型。第35页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n早早在在2020世世纪纪2020年年代代，T.T.BoveriBoveri就就提提出出正正常常细细胞胞中中存存在在特特异异的的抑抑制制细细胞胞增增殖殖的的因因素素，并并假假定定与与染染色色体体有有关。关。n2020世世纪纪6060年年代代，H.H.HarrisHarris开开创创了了杂杂合合细细胞
23、胞的的致致癌癌性性研研究究 nA.KnudsonA.Knudson在在研研究究视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤（retinoblastomaretinoblastoma，RbRb）的流行病学中发现）的流行病学中发现RbRb基因基因 一、肿瘤抑制基因的发现一、肿瘤抑制基因的发现第36页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞第37页，讲稿共75张，创作于
24、星期二目录目录二、肿瘤抑制基因的功能二、肿瘤抑制基因的功能名称名称染色体定位染色体定位相关肿瘤相关肿瘤编码产物及功能编码产物及功能TP53TP5317p13.117p13.1多种肿瘤多种肿瘤转录因子转录因子p53 p53，细胞周期负调节和，细胞周期负调节和DNADNA损伤后凋亡损伤后凋亡RBRB13q14.213q14.2RbRb、骨肉瘤、骨肉瘤转录因子转录因子p105 Rbp105 RbPTENPTEN10q23.310q23.3胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌膜癌磷脂类信使的去磷酸化，抑制磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-AktPI3K-Akt通路通路
25、P16P169p219p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤素瘤p16p16蛋白，细胞周期检查点负调节蛋白，细胞周期检查点负调节P21P216p216p21前列腺癌前列腺癌抑制抑制Cdk1Cdk1、2 2、4 4和和6 6APCAPC5q22.25q22.2结肠癌、胃癌等结肠癌、胃癌等G G蛋白，细胞粘附与信号转导蛋白，细胞粘附与信号转导 DCCDCC18q21 18q21 结肠癌结肠癌表面糖蛋白（细胞黏附分子）表面糖蛋白（细胞黏附分子）NF1NF17q12.27q12.2神经纤维瘤神经纤维瘤GTPGTP酶激活剂酶激活剂NF2NF222q12.2 22q12
26、.2 神经鞘膜瘤、脑膜瘤神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架的蛋白连接膜与细胞骨架的蛋白VHLVHL3p25.33p25.3小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌转录调节蛋白转录调节蛋白WT1WT111p13 11p13 肾母细胞瘤肾母细胞瘤转录因子转录因子常见的某些肿瘤抑制基因及其功能常见的某些肿瘤抑制基因及其功能 第38页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录 原癌基因表达产物的负调控分子原癌基因表达产物的负调控分子 DNA 修复酶修复酶 细胞周期抑制分子细胞周期抑制分子 促进细胞凋亡的分子促进细胞凋亡的分子 抑癌基因表达产物的功能抑癌基因表达产物的功能第39页，讲稿共75张，创作于
27、星期二目录目录为什么为什么Rb基因缺失后细胞会出现异常增殖？基因缺失后细胞会出现异常增殖？第40页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录27个外显子个外显子26个内含子个内含子mRNA4.7kb,编码编码928个氨基酸个氨基酸105kDa 的核内蛋白，产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞的核内蛋白，产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点蛋白的结合位点及磷酸化位点位于染色体位于染色体13q14三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）第41页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录R
28、b 基因产物的生物学活性基因产物的生物学活性调节细胞周期：调节细胞周期：控制控制G1和和S期交界点期交界点与其磷酸化状态有关与其磷酸化状态有关gatekeeper of the cell cycle第42页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录 G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA P PRb蛋白蛋白第43页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录Rb磷酸化对细胞周期的影响磷酸化对细胞周期的影响第44页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录Rb 作用作用 低磷酸化的低磷酸化的pRb结合并灭活结合并灭活E2F，使细，使细胞不能通过胞不能通过G1-S检验点（检验点（chec
29、kpoint）；）；高磷酸化的高磷酸化的pRb不结合不结合E2F，E2F可促进可促进S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，苷激酶，DNA聚合酶聚合酶等合成，细胞周期向等合成，细胞周期向前推进前推进第45页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录E2F/DPCyclin ECyclin AOther genesDNA polymerase a核苷酸合成酶核苷酸合成酶 DNA 修复酶修复酶(RAD51)复制起始复合物相关基因复制起始复合物相关基因Cdk2DNA复制激活基因复制激活基因E2F 调控的靶基因调控的靶基因第46页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录
30、 Rb 基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿变。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为50%，骨肉瘤，骨肉瘤47%，乳腺癌，乳腺癌32%Rb基因异常与肿瘤基因异常与肿瘤第47页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录Rb磷酸化与细胞周期控制磷酸化与细胞周期控制 第48页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录为什么说为什么说TP53基因是人类基因组的卫士？基因是人类基因组的卫士？第49页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录TPTP5353
31、基因基因P P5353蛋白蛋白分子量分子量为为53Kd53Kd影响影响DNADNA的复的复制、转录、细制、转录、细胞周期等过程。胞周期等过程。TP53TP53的抑癌作用可能是通过其蛋白与的抑癌作用可能是通过其蛋白与DNADNA的结合来实现的。的结合来实现的。TP53 TP53基因是人类肿瘤有关基因中突基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。人类肿瘤有变频率最高的基因。人类肿瘤有50%50%以以上是由于上是由于P53P53基因缺失造成的。基因缺失造成的。（二）（二）TP53第50页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录TP53基因的结构基因的结构编码编码393氨基酸组成的氨基酸组成的53kDa
32、蛋白蛋白16-20kb定位于人类染色体定位于人类染色体17p13.1，mRNA 2.8kb11个外显子个外显子第51页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录TP53基因产物的生物学功能基因产物的生物学功能细胞周期的调控细胞周期的调控参与参与DNA修复修复促进细胞凋亡促进细胞凋亡第52页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败第53页，讲稿共75张，创作于星期
33、二目录目录nDNADNA损伤检查点损伤检查点：G G1 1/S/S、G G2 2/M/M交界处交界处nDNADNA复制检查点：复制检查点：S/GS/G2 2交界处交界处n纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/GM/G0 0交界处交界处第54页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录G G1 1/S/S检查点检查点 S/GS/G2 2期期检查点检查点 图图4 4 细胞周期检查点细胞周期检查点细胞凋亡细胞凋亡失败失败细胞周期细胞周期正常正常修复机制修复机制有问题有问题成功成功探测器探测器传感器传感器效应器效应器(CDK)(CDK)质量情况质量情况G G2 2/M/M检查点检查点 MM/G/G0 0检
34、查点检查点DNADNA损伤损伤第55页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录P53P53图图5 P535 P53促进促进CDICDI中的中的P21P21cip1cip1表达表达第56页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录TP53-基因组的卫士基因组的卫士P53蛋白调节细胞周期和蛋白调节细胞周期和DNA修复基因的表达修复基因的表达紫外线照射或其他紫外线照射或其他DNA损伤引起的细胞周期阻滞依损伤引起的细胞周期阻滞依赖于赖于p53,突变的突变的p53不能阻止不能阻止DNA损伤细胞进入损伤细胞进入S期期第57页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录p53p53的结构及其在清除的结构及其在清除DNADNA
35、损伤细胞中的作用损伤细胞中的作用 第58页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录nP53基基因因突突变变不不仅仅失失去去野野生生型型p53抑抑制制肿肿瘤瘤增增殖殖的的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。n突突变变的的P53蛋蛋白白与与野野生生型型P53蛋蛋白白相相结结合合，形形成成的的这这种种寡寡聚聚蛋蛋白白不不能能结结合合DNA，使使得得一一些些癌癌变变基基因转录失控导致肿瘤发生。因转录失控导致肿瘤发生。第59页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（三）（三）PTENnPTEN基基因因（phosphatase and tensin homol
36、og deleted on chromosome ten，第第10号号染染色色体体缺缺失失的的磷磷酸酸酶酶及及张张力力蛋蛋白白同同源源基基因因）是是继继TP53基基因因后后发发现现的的另另一一个个与与肿肿瘤瘤发发生生关关系系密切的肿瘤抑制基因。密切的肿瘤抑制基因。第60页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录PTENPTEN通过阻断通过阻断PI3K/AKTPI3K/AKT信号通路抑制细胞的生长信号通路抑制细胞的生长 第61页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录四、肿瘤抑制基因与疾病四、肿瘤抑制基因与疾病nRBnAPCnVHL肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因在在细细胞胞增增殖殖、生生长长、分分化化过过程程
37、中中发发挥挥重重要要作作用用，其其功功能能缺缺失失会会导导致致肿肿瘤瘤等等相相关关疾疾病病的的发发生生，研研究究肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因发发挥挥作作用用的的相相关关分分子子机机制制能能够够为为分分子子靶靶向向治治疗疗策策略略提提供供理理论论依依据据，也也为为攻攻克克癌症等顽疾带来曙光。癌症等顽疾带来曙光。第62页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点中的作用特点n在在基基因因水水平平上上，或或通通过过外外界界致致癌癌因因素素，或或由由于于细细胞胞内内环环境境的的恶恶化，突变基因数目增多，基因组变异逐步扩大；化，突变基
38、因数目增多，基因组变异逐步扩大；n在在细细胞胞水水平平上上则则要要经经过过永永生生化化、分分化化逆逆转转、转转化化等等多多个个阶阶段段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。n结结果果组组织织从从增增生生、异异型型变变、良良性性肿肿瘤瘤、原原位位癌癌发发展展到到浸浸润润癌癌和转移癌。和转移癌。（一）细胞癌变的多基因协同（一）细胞癌变的多基因协同 第63页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录从基因角度认识结肠癌的发生和发展从基因角度认识结肠癌的发生和发展 第64页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（二）细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展（二）细胞周
39、期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键的关键 n癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期n细细胞胞周周期期调调控控体体现现在在细细胞胞周周期期驱驱动动和和细细胞胞周周期期监监控控两两个个方方面面，后后者者的的失失控控与与肿肿瘤瘤发发生生发发展展的的关关系系最最为为密密切切。细细胞胞周周期期监监测测机机制制由由DNA损损伤伤感感应应机机制制、细细胞胞生生长长停停滞滞机机制制、DNA修修复复机机制制和和细细胞胞命命运运决决定定机机制制等等构构成。成。n癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡n细细胞胞除除了了生生长长、增增生生和和分分化化等等现现象象之之外外
40、，还还存存在在细细胞胞死死亡亡现现象象，即即程程序序性性细细胞胞死死亡亡或或凋凋亡亡。有有些些肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的过过量量表表达达可可诱诱导导细细胞胞发发生生凋凋亡亡，而而与与细细胞胞生生存存相相关关的的癌癌基基因因的的激激活活则则可可抑抑制制凋凋亡亡，细细胞胞凋凋亡亡异异常常与与肿肿瘤瘤的发生发展的密切相关。的发生发展的密切相关。第65页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 第66页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录生长因子生长因子Growth factors 第三节第三节第67页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录n
41、生长因子生长因子(growth factor)一一类类由由细细胞胞分分泌泌的的、类类似似于于激激素素的的信信号号分分子子，多多数数为为肽肽类类（含含蛋蛋白白类类）物物质质，具具有有调调节节细细胞胞生生长长与与分分化化的作用。的作用。第68页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)n作用模式作用模式：第69页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录一、生长因子的分类和功能一、生长因子的分类和功能（一）生长因子的分类（一）生长因子的分类生长因子名称生长因子名称组织来源组织来源功能功能表皮生长因子（表皮生长
42、因子（EGF）唾液腺、巨噬细胞、唾液腺、巨噬细胞、血小板等血小板等促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是促进表皮与上皮细胞的生长，尤其是消化道上皮细胞的增殖消化道上皮细胞的增殖肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（HGF）间质细胞间质细胞促进细胞分化和细胞迁移促进细胞分化和细胞迁移促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPO）肾肾调节成红细胞的发育调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子（类胰岛素生长因子（IGF）血清血清促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨促进硫酸盐参入到软骨组织促进软骨细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛细胞的分裂、对多种组织细胞起胰岛素样作用素样作用神经生长因子（神经生长因子（NGF）颌下腺含量高颌下腺
43、含量高营养交感和某些感觉神经元、防止神营养交感和某些感觉神经元、防止神经元退化经元退化血小板源生长因子（血小板源生长因子（PDGF）血小板、平滑肌细胞血小板、平滑肌细胞促进间质及胶质细胞的生长、促进血促进间质及胶质细胞的生长、促进血管生成管生成转化生长因子转化生长因子（TGF-）肿瘤细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞、神经细胞神经细胞作用类似于作用类似于EGF，促进细胞恶性转化，促进细胞恶性转化转化生长因子转化生长因子（TGF-）肾、血小板肾、血小板对某些细胞起促进和抑制双向作用对某些细胞起促进和抑制双向作用血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）低氧应激细胞低氧应激细胞促进血管内皮增殖
44、和新生血管分化促进血管内皮增殖和新生血管分化第70页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录（二）生长因子的功能（二）生长因子的功能n生生长长因因子子的的生生物物学学效效应应主主要要表表现现在在促促进进细细胞胞生生长长、分分化化、促促进进个个体体发发育育等等方方面面。但但是是有有些些生生长长因因子子具具有有双双重重调调节节作作用用或或负调节作用。负调节作用。n同一生长因子对不同细胞的作用有所不同同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 n一种细胞也可受不同生长因子调节一种细胞也可受不同生长因子调节 n具具有有负负调调节节作作用用的的生生长长因因子子比比较较少少，人人们们通通常常把把这这种种负负调调节节
45、因因子子（negative growth factor）称称为为细细胞胞生生长长抑抑制制因因子。子。第71页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白质胞内相关蛋白质被磷酸化被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 -受体受体复合物，活化相复合物，活化相关基因关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制第72页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录第73页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录肿肿瘤瘤的的发发生生除除了了与与癌癌基基因因的的异异常常活活化化以以及及肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的异异常常失失活活密密切切相相关关外外，其其与与生生长长因因子子及及其其受受体体的的高高度度活活化化亦亦紧紧密密相相关关，如如EGFEGF、VEGFVEGF、TNFTNF及及IGFIGF、PDGFPDGF等等的的过过度度表表达达能能导导致致相相应的肿瘤发生。应的肿瘤发生。三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）生长因子与肿瘤（一）生长因子与肿瘤第74页，讲稿共75张，创作于星期二目录目录感感谢谢大大家家观观看看第75页，讲稿共75张，创作于星期二