《重症急性胰腺炎病因及发病机制研究进展_芦波.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《重症急性胰腺炎病因及发病机制研究进展_芦波.docx（3页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、 590 中国实用外科杂志 2012 年 7 月 第 32 卷 第 7 期 文献综述 文章编号： 1005-2208（ 2012） 07-0590-03 重症急性胰腺炎病因及发病机制研究进展 芦 波，钱家鸣 中图分类号： R6 文献标志码： A 【 关键词 】 重症急性胰腺炎；病因 Keywords severe acute pancreatitis； etiology 急性胰腺炎（ acute pancreatitis， AP）是临床常见的急腹 症，其中 20% 25%的病人临床上病情重，可出现局部或全 身并发症，出现多器官功能衰竭，甚至危及生命 1 ，称为重 症急性胰腺炎（ severe
2、acute pancreatitis， SAP）。 SAP 病因复 杂，发病机制尚未完全明确，本文就这两方面研究进展综 述如下。 1 病因 SAP 的病因很多，包括胆源性、特发性、酒精性以及高 脂血症等多种。 SAP 在我国以胆源性和特发为多见 2 ，而 在发达国家则以胆源性和酒精性为主 3-4 。 1.1 胆源性 无论是在国内还是国外，胆源性都是 SAP 的 主要病因。 我国 15 个医疗中心 1990-2005 年的 1976 例 SAP 病 人 的 病 因 研 究 提 示 胆 道 疾 病 为 主 要 病 因 ，占 58.7% 2 ；北京协和医院 337 例 SAP 和其他单中心 1033
3、 例 SAP 的病因也是以胆源性为主要原因 5 。在特发性 SAP 中，仍要考虑胆道微结石的存在。文献报道有 20% 50% 的特发性 AP 是由胆道微结石引起的 6 ，甚至有报道其占特 发性 AP 的比例可达 60% 80% 7 。因此，近年来日益重视 对胆道微结石的研究。胆道微结石是一种沉淀于胆汁中 的颗粒状固体混合物，由胆固醇结晶、胆红素钙颗粒和其 他钙盐组成，直径 11.3 mmol/L，或血三酰甘油在 5.65 11.3 mmol/L 之间， 伴有血清乳糜样，并且排除 SAP 的其他致病因素 12 。如同 时存在高三酰甘油血症的继发性因素或其他家族性脂蛋 白异常，有助于诊断。研究发现
4、血三酰甘油水平和 AP 的严 重度之间并无关系 13 。在 AP 急性期有 50%的病人血脂水 平升高且高于正常，但不会如此明显的升高。因此，需要 谨慎判断，重复检验。同时真正的高脂血症病人在禁食和 输注非脂肪液体 24 48 h 后，血三酰甘油水平会快速下降， 故病人入院时应立即检查血脂。目前推荐控制血三酰甘 油 2.85 mmol/L 或离子钙 1.50 mmol/L 通常作为治疗的指征。 1.5 药物性 药物性 SAP 很难诊断，从药物暴露至 SAP 发 病的持续时间、致病机制和协同因素都不清楚。药物性 SAP 可以是剂量依赖性也可是以非剂量依赖性（超敏反 中国实用外科杂志 2012 年
5、 7 月 第 32 卷 第 7 期 591 应），但是大多数药物反应是特殊的。与 AP 明显相关的药 物包括硫唑嘌呤、 6-巯基嘌呤、 5 氨基水杨酸、地达诺新、磺 胺、四环素、甲基多巴、呋塞米、皮质激素、奥曲肽等。药物 性 SAP 除了一般支持治疗，停用该药物至关重要。 1.6 手术和创伤 包括 ERCP 术后、腹部手术、腹部外伤 等。因为挤压胰腺实质、胰管内压力过高、短暂术中低血 压或手术操作中胰腺损伤引起 SAP。 AP 是 ERCP 的常见并 发症约占 5%，且有 5% 10%为重症 14 。 ERCP 术后 35% 70%的病人可出现无症状性血淀粉酶或脂肪酶轻到中度升 高，诊断依靠
6、ERCP 术后持续腹痛和血清淀粉酶或脂肪酶 至少升高 3 倍以上。体外震波碎石术或射频治疗可造成肾 及周围组织损伤，经皮胰腺穿刺活检、体外肾脏碎石术或 射频治疗可引起 SAP。腹部钝伤或贯通伤均可导致 SAP， 因胰腺是腹膜后器官，发生率不高。 1.7 特发性 经临床与影像、生化等检查，不能确定病因 者称为特发性。国外文献报道 SAP 中特发性占 20% 3 。国 内对 1976 例 SAP 病人的研究中特发性占 25.2% 2 ，北京协 和医院 337 例 SAP 病人中特发性占 19.8%。随着病因的深 入研究和超声内镜等技术的应用，可以明确部分特发性的 病因如小结石病、 Oddi 括约肌
7、功能障碍、胰腺分裂等 7 。 1.8 其他 （ 1） Oddi 括约肌功能障碍，包括 Oddi 括约肌狭 窄和 Oddi 括约肌运动障碍，使胆汁、胰液排出受阻，诊断依 靠 ERCP 和内镜下 Oddi 括约肌测压。（ 2）胰腺分裂是胰腺发 育过程中腹侧、背侧胰管未完全融合的先天解剖变异，由 于 胰 液 引 流 不 畅 易 导 致 SAP，诊 断 依 靠 分 泌 素 刺 激 的 MRCP 或 ERCP。（ 3）感染性（如柯萨奇病毒，腮腺炎病毒，巨 细胞病毒，支原体，弓形体等），确切引起 SAP 的机制不明， 尽管血抗体滴度明显升高，但在胰腺组织中并未发现病原 体。（ 4）十二指肠乳头旁憩室，胆总
8、管囊肿，胰腺或壶腹肿 瘤，自身免疫性 (系统性红斑狼疮，干燥综合征 )，遗传性（胰 蛋白酶原基因 PRSS1、丝氨酸蛋白酶抑制剂 SPINK1、囊性 纤维化跨膜转运调节基因 CFTR 的突变）等因素均可引起 SAP 15 。 2 发病机制 SAP 的发病机制是一个复杂的、多因素参与的病理生 理过程，这些因素相互作用、相互影响，至今尚未完全阐 明。众多学说中， “胰酶自身消化学说 ”是 AP 最基本的发病 机制， “炎性因子学说 ”也被广泛接受。近年来 “氧化应 激 ”、“肠道细菌易位 ”、 “胰腺腺泡内钙超载 ”等学说也受到 了重视。 2.1 胰酶自身消化学说 早在 20 世纪就提出了 “胰酶
9、自身 消化学说 ”，目前仍认为胰酶在腺泡细胞内异常激活，导致 胰腺自身消化引起 AP 16 。该学说是 AP 最基本的发病机 制，是 AP 发生的早期事件。胰管梗阻、十二指肠液或胆汁 反流以及乙醇对胰腺腺泡和 Oddi 括约肌的作用等，引起胰 蛋白酶原在胰腺内的异位激活，活化的胰蛋白酶可以激活 其他蛋白酶，导致胰腺自身消化。有学者发现胰蛋白酶在 SAP 发生多器官损害中起关键作用 17 。激活的胰蛋白酶破 坏胰腺组织本身，导致出血和胰腺组织坏死；同时活化的 胰蛋白酶通过静脉回流和破坏血管内皮屏障进入循环系 统，导致血管通透性增高、脏器出血。 2.2 炎性因子学说 AP 无论病因如何，最终结果总
10、是局 部和全身炎性反应，与炎性因子的过度生成有关。多种炎 性因子发生瀑布样级联反应，引起 AP 炎症扩散，导致全身 炎性反应综合征、多器官 功 能障碍以致死亡。与 SAP 发生 有关的炎性因子包括白细胞介素（ interleukin， IL）、肿瘤坏 死因子 （ tumor necrosis factor ， TNF-）、血小板活化因 子（ platelet activating factor， PAF）、核因子 -KB（ nuclear fac- tor KB， NF-KB）等，它们之间相互关 联，相互影响。 IL-1 是 胰腺组织在炎症初期产生的细胞因子，特别在 SAP 早期阶 段发挥重要
11、作用； SAP 时血清 IL-6 和 IL-8 等促炎因子同时 升高，且与 SAP 的严重程度相关；而 IL-2、 IL-10 等抗炎因 子 显 著 下 降 ，导 致 体 内 抗 炎 因 子 与 促 炎 因 子 的 失 衡 。 TNF-既为原始促炎递质，又是继发性炎性因子的趋化因 子。PAF 是具有广泛生物活性的类脂细胞因子，是 SAP 时 外分泌和局部或全身炎性反应的关键炎性因子，清除 PAF 可改善 AP 的微循环障碍 18 。与 AP 关系较密切的 TNF-、 IL-1、IL-6、 IL-8 等炎性因子的基因启动子都有 NF-KB 的 结合位点，因此其表达在基因水平上受到 NF-KB 的
12、调控， 通过抑制 NF-KB 可以在整体水平上减少促炎因子的表 达 19 。 2.3 氧化应激学说 SAP 时白细胞过度激活发生呼吸爆 发，产生氧自由基。氧自由基及其衍生物在胰腺损害的过 程中起重要作用，其中过氧化氢、超氧化物是造成细胞损 害的主要因素。可以引起微血管痉挛，损伤微血管内皮细 胞，使毛细血管通透性增加；另外还可以促使白细胞黏附， 引起胰腺微循环紊乱。过多的氧自由基还可使腺泡细胞 破坏，引起胰酶的细胞外和细胞内激活。导致 AP 胰腺损伤 的一系列恶性循环。 2.4 肠道细菌易位学说 正常情况下肠道菌群受到肠道 屏障的阻隔，难以突破黏膜易位到肠外组织。 AP 时肠壁血 液灌注下降，肠
13、道运动功能障碍和细菌过度生长，肠黏膜 缺血再灌注引起其通透性增高，局部和全身免疫力下降。 这些机制综合作用造成肠道菌群及内毒素可能通过血液 循环、淋巴系统、直接进入腹腔、通过胆道和胰胆管逆行感 染等途径发生易位，进一步刺激已经活化的巨噬细胞产生 过量炎性因子，对胰腺等脏器形成二次打击，严重者可出 现多器官功能衰竭。 2.5 胰腺腺泡内钙超载学说 SAP 时常伴血钙降低，提示 AP 时胰腺损伤与 Ca2+分布异常有关。生理条件下细胞内 钙保持稳定，体外实验已经证实 AP 时细胞内钙持续升高， 且与 AP 的严重度正相关 20 。 SAP 时细胞膜的结构和功能 遭到损害，细胞外 Ca2+在电化学梯
14、度趋势下，经异常开放的 592 中国实用外科杂志 2012 年 7 月 第 32 卷 第 7 期 Ca2+通道大量流入细胞，造成细胞内 Ca2+超负荷；胰腺腺泡 细胞钙 -镁 ATP 酶的活性及表达降低，引起和加重细胞内 游离 Ca2 + 水平的增高。 Wittel 等 21 研究示在 AP 大鼠模型 中，腺泡细胞内钙浓度升高，导致胰腺水肿、坏死。而 Xue 等 22 通过上调胰腺组织中钙 - ATP 酶 mRNA 的表达，减少 细胞内钙超载，减轻了胰腺组织病变。 2.6 其他方面发病机 制 （ 1） 微循环障碍 ， AP 早期往往 有 毛细血管缺血 、 淤血 、 通透性增加及微血栓形成等微循
15、 环 障碍的表现 ， 导致缺血缺氧和缺血再灌注损伤 ， 在 SAP 及胰 腺外器官损伤中起到重要作 用 23 。（ 2） 细胞凋亡学说 ， 研 究 发现腺泡细胞自身对损伤的反应是决 定 AP 发病程度的 重 要因 素 24 ， 轻 症 AP 伴随广泛的胰腺腺泡细胞凋亡 ， SAP 中 胰腺腺泡细胞广泛坏死 ， 极少凋亡。由此推测细胞凋亡 可 能是对 AP 胰腺腺泡的有利反应 ， 腺泡细胞通过凋亡的方式 来阻止胰腺坏死的发生 ， 降低 AP 的严重程度 。（ 3） 一氧化氮 作用 ， 一氧化氮是一种无机小分子化合物 ， 是内皮细胞 衍 生的重要舒血管物质。适量的内源性一氧化氮可舒张 血 管平滑肌
16、 ， 增加胰血流量 ， 改善微循环 ， 对 AP 起保护作用 。 一氧化氮释放过多 ， 可引起血管的过度扩张 ， 血流淤滞 ， 组 织利用氧减少 ， 而引起胰腺组织损伤。 综上所述， SAP 病因复杂，是一个多因素参与的疾病， 各因素间即相互独立又相互渗透。对 SAP 病因及发病机制 的深入研究，有助于我们更好的理解该疾病，对 SAP 的治疗 有重大意义。 参 考 文 献 1 Munsell MA, Buscaglia JM. Acute pancreatitis J . J Hosp Med, 2010,5(4):241-250. 2 Bai Y, Liu Y, Jia L, et al.
17、Severe acute pancreatitis in China:eti- ology and mortality in 1976 patients J . Pancreas, 2007, 35(3): 232-237. 3 Bumbasirevic V, Radenkovic D, Jankovic Z, et al. Severe acute pancreatitis overall and early versus late mortality in intensive care unit J .Pancreas,2009,38(2):122-125. 4 Andersson B,
18、Olin H, Eckerwall G, et al. Severe acute pancreati- tis-outcome following a primarily non-surgical regimen J .Pan- creatology,2006,6(6):536-541. 5 李维 勤 , 童智 慧 , 全竹 富 , 等 . 1033 例重症急性胰腺炎治疗 经 验总 结 J .中华外科杂志 ,2009,47(19):1472-1474. 6 Ardengh JC, Malheiros CA, Rahal F, et al. Microlithiasis of the gallb
19、ladder: role of endoscopic ultrasonography in patients with idiopathic acute pancreatitis J .Rev Assoc Med Bras,2010,56 (1): 27-31. 7 Elta GH. Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithi- asis in acute idiopathic pancreatitis J .World J Gastroenterol, 2008,14(7):1023-1026. 8 Hao W, Chen H
20、, Su Z. China:alcohol today J . Addiction,2005, 100(6): 737-741. 9 Yadav D, Papachristou GI, Whitcomb DC. Alcohol-associated pancreatitis J . Gastroenterol Clin North Am, 2007, 36(2): 219-238. 10 黄开 红 , 林 萍 , 聂胜 利 , 等 . 广东地区 近 20 年急性胰腺炎 的 发病率及病因分 析 J . 胰腺病学 ,2007,7 (3):140-143. 11 房太 勇 , 谢远 志 , 梁奕 志
21、 . 福建泉州地区 近 15 年急性胰腺 炎 病因学变化趋 势 J .中国全科医学 ,2009,12 (12):1132-1134. 12 Tsuang W, Navaneethan U, Ruiz L, et a1. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management J . Am J Gastroen- terol,2009,104(4):984-991. 13 Balachandra S, Virlos IT, King NK, et al. Hyperlipidaemia and outcome in acute
22、 pancreatitis J . Int J Clin Pract,2006,60(2): 156-159. 14 Cooper ST, Slivka A. Incidence, risk factors, and prevention of post-ERCP pancreatitis J . Gastroenterol Clin North Am,2007, 36(2):259-276. 15 Harper SJ, Cheslyn-Curtis S. Acute pancreatitis J . Ann Clin Biochem,2011,48(Pt1): 23-37. 16 Pando
23、l SJ, Saluja AK, lmrie CW, et a1. Acute Pancreatitis: Bench to the Bedside J . Gastroenterology, 2007, 132(3): 1127-1151. 17 Sha H, Ma Q, Jha RK. Trypsin is the culprit of multiple organ injury with severe acute pancreatitis J . Med Hypotheses, 2009,72(2):180-182. 18 Zhang XP, Li ZJ, Zhang J. Inflam
24、matory mediators and micro- circulatory disturbance in acute pancreatitis J . Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(4): 351-357. 19 Kylnp ML, Repo H, Puolakkainen PA. Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis J .World J Gastroenterol,2010,16(23):2867-2872. 20 Petersen OH.Ca2 +
25、signaling in pancreatic acinar cells:physiolo- gy and pathophysiology J .Braz J Med Biol Res,2009,42(1): 9-16. 21 Wittel UA, Wiech T, Chakraborty S, et al. Taurocholate-in- duced pancreatitis:a model of severe necrotizing pancreatitis in mice J .Pancreas,2008,36(2): e9-e21. 22 Xue P, Deng LH, Zhang
26、ZD, et al. Effect of Chaiqinchengqi de- coction on sarco/endoplasmic reticulum Ca2 +-ATPase mRNA expression of pancreatic tissues in acute pancreatitis rats J . World J Gastroenterol, 2008,14(15): 2343-2348. 23 Parmar MS. Pancreatic necrosis associated with preeclamp- sia-eclampsia J .JOP,2004,5(2):101-104. 24 Lytras D, Manes K, Triantopoulou C, et al. Persistent early or- gan failure: defining the high-risk group of patients with severe acute pancreatitis? J .Pancreas,2008,36(3):249-254. （ 2012-04-10 收稿）