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1、关于灭菌制剂与无菌制剂(2)第1页，讲稿共74张，创作于星期二 第一节第一节 概述概述v一、灭菌制剂与无菌制剂的一、灭菌制剂与无菌制剂的定义定义v二、灭菌制剂与无菌制剂的二、灭菌制剂与无菌制剂的分类分类v三、灭菌制剂与无菌制剂的三、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求质量要求第2页，讲稿共74张，创作于星期二一、定义一、定义 灭菌制剂灭菌制剂（sterilized preparationsterilized preparation）：是指采用某一）：是指采用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物所有活的微生物的一的一类药物制剂。类药物制剂。无菌制剂无菌制剂（st
2、erile preparationsterile preparation）：是指在无菌环境中）：是指在无菌环境中采用无菌操作方法或无菌技术制备的不含任何活的微生采用无菌操作方法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。物的一类药物制剂。适应对象适应对象：热稳定性差的药物热稳定性差的药物活体：活体：微生物的繁殖体和芽孢微生物的繁殖体和芽孢第3页，讲稿共74张，创作于星期二二、分类二、分类注射用制剂：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入型制剂：植入片等；植
3、入片等；局部用外用制剂：局部用外用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。气雾剂等。手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。止血海绵剂和骨蜡等。第4页，讲稿共74张，创作于星期二无菌无菌无热原无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过5ml5ml的注射的注射剂剂可见异物和不溶性微粒可见异物和不溶性微粒 应符合药典规定应符合药典规定安全性安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激性和毒性非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激性和毒性渗透压渗透压pH pH 与血液和组织相近与血液和组织相近稳定性稳定性 物理、化学
4、和生物稳定性物理、化学和生物稳定性降压物质降压物质 须符合规定须符合规定三、质量要求三、质量要求 第5页，讲稿共74张，创作于星期二第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂相关技术灭菌制剂与无菌制剂相关技术v一、水处理技术一、水处理技术v二、液体过滤技术二、液体过滤技术v三、热原去除技术三、热原去除技术v四、渗透压调节技术四、渗透压调节技术v五、灭菌和无菌操作技术五、灭菌和无菌操作技术v六、空气净化技术六、空气净化技术第6页，讲稿共74张，创作于星期二一、水处理技术一、水处理技术制药用水：制药用水：包括包括饮用水饮用水、纯化水纯化水、注射用水注射用水及及灭菌注射用水灭菌注射用水饮用水饮用水：药材的漂洗
5、、制药用具的粗洗：药材的漂洗、制药用具的粗洗纯化水纯化水：配制：配制普通制剂的溶剂普通制剂的溶剂或或试验用水试验用水、灭菌或非灭菌灭菌或非灭菌制剂用药制剂用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用具的清洗材的提取溶剂、非灭菌制剂用具的清洗注射用水注射用水：重蒸馏水，：重蒸馏水，去除细菌内毒素，无热原，去除细菌内毒素，无热原，注射剂、输液、注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的清洗眼用制剂的配制及其容器的清洗灭菌注射用水灭菌注射用水：直接用于：直接用于临床临床，如注射用灭菌粉末的溶剂、注射剂，如注射用灭菌粉末的溶剂、注射剂的稀释剂或伤口冲洗的稀释剂或伤口冲洗原水原水第7页，讲稿共74张，创作于星期二原水处理
6、技术：原水处理技术：包括包括过滤过滤、电渗析法电渗析法、反渗透法反渗透法及及离子交换法离子交换法过滤过滤：初滤和精滤，：初滤和精滤，石英砂滤器石英砂滤器活性炭滤器活性炭滤器细过滤器（细过滤器（5um）电电渗渗析析法法：是是指指利利用用具具有有选选择择渗渗透透性性和和导导电电性性良良好好的的离离子子渗渗透透膜膜，在在外外加加电电场场的的作作用用下下，水水中中的的杂杂质质离离子子分分别通过阳别通过阳阴离子渗透膜，使水纯化。阴离子渗透膜，使水纯化。第8页，讲稿共74张，创作于星期二电渗析法电渗析法电渗析工作原理电渗析工作原理阳阳极极阴阴极极依据在电场作用下离子依据在电场作用下离子定向迁移定向迁移及交
7、换膜的及交换膜的选择性透过选择性透过而设计的。而设计的。处理原水效率不高。处理原水效率不高。应用：应用：原水的预处理，海水淡化。原水的预处理，海水淡化。电渗析装置电渗析装置第9页，讲稿共74张，创作于星期二反渗透法反渗透法 耗能低、水质好、设备使用语保养方便耗能低、水质好、设备使用语保养方便第10页，讲稿共74张，创作于星期二反渗透装置反渗透装置第11页，讲稿共74张，创作于星期二离子交换法离子交换法离离子子交交换换法法：是是利利用用离离子子交交换换树树脂脂将将水水中中的的阴阴、阳阳离子除去离子除去。OH-H+第12页，讲稿共74张，创作于星期二离子交换法离子交换法离子交换树脂离子交换树脂:是
8、用有机合成方法制成是用有机合成方法制成,常常用的原料为苯乙烯或丙烯酸用的原料为苯乙烯或丙烯酸(酯酯)，通过聚合反应生成具，通过聚合反应生成具有三维空间立体网络结构的有三维空间立体网络结构的骨架，再在骨架上导入骨架，再在骨架上导入不同不同类型的化学活性基团类型的化学活性基团(通常通常为为酸性或碱性基团酸性或碱性基团)而制成而制成,离子交换树脂是一种带有离子交换树脂是一种带有功能基的功能基的网状高聚物电解质网状高聚物电解质。第13页，讲稿共74张，创作于星期二离子交换树脂的结构：离子交换树脂的结构：1.1.高聚大分子骨架高聚大分子骨架,它具有空间它具有空间网状结构；网状结构；2.2.连接在骨架上的
9、功能基；连接在骨架上的功能基；3.3.功能基上所带电荷相反的可功能基上所带电荷相反的可交换离子。交换离子。R-SO3-H+骨架骨架功能基功能基交换离子交换离子第14页，讲稿共74张，创作于星期二离子交换法离子交换法阳离子阳离子交换交换树脂的工作树脂的工作原理：原理：反应通式：反应通式：nR-AnR-A+B +B n+n+Rn-BRn-Bn+n+nA +nA+阴离子阴离子交换交换树脂的工作树脂的工作原理：原理：设备简单，耗能小，成本低设备简单，耗能小，成本低 水纯度水纯度高高，可除去部分的阴、阳离子，可除去部分的阴、阳离子 对热原、细菌有一定的清除作用对热原、细菌有一定的清除作用 对树脂需要进行
10、对树脂需要进行预处理预处理、再生处理再生处理，需用到大量，需用到大量的酸碱的酸碱第15页，讲稿共74张，创作于星期二 当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。电渗析法常用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换水的应用范围离子交换水的应用范围主要供主要供蒸馏法制备注射用水蒸馏法制备注射用水用于用于洗瓶洗瓶等也较多等也较多目前目前不能达到注射用水不能达到注射用水的标准的标准第16页，讲稿共74张，创作于星期二第17页，讲稿共74张，创作于星期二注射用水制备技术：注射用水制备技术：可用可用蒸馏法
11、蒸馏法、反渗透法及综合法、反渗透法及综合法蒸蒸馏馏法法：将将纯纯化化水水进进行行蒸蒸馏馏，去去除除水水中中所所有有不不挥挥发发性性微微粒粒、可可溶溶性性小小分分子子无无机机盐盐、有有机机盐盐，可可溶溶性性高高分分子子材材料料，是最经典、最可靠的制备注射用水的方法。是最经典、最可靠的制备注射用水的方法。第18页，讲稿共74张，创作于星期二水源的要求：以水源的要求：以去离子水去离子水为水源为水源一般过程：纯化水一般过程：纯化水蒸发蒸发隔膜装置隔膜装置冷凝冷凝 加热蒸发加热蒸发冷凝冷凝蒸馏设备蒸馏设备 小量生产小量生产 塔式和亭式蒸馏水器塔式和亭式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏
12、水器多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器第19页，讲稿共74张，创作于星期二多效蒸馏水机多效蒸馏水机三效蒸馏水机工作原理三效蒸馏水机工作原理1-原水泵原水泵;2-加热蒸汽加热蒸汽;3-二次蒸汽二次蒸汽;4-蒸汽蒸汽(去冷凝为产品去冷凝为产品);5-浓水浓水;6-冷凝冷凝水水多效蒸馏水机特点：耗能低、产量高、质量优。气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器它是以输入部分外界能量而将低温热能转化为高温热能的原理来生产蒸馏水。第20页，讲稿共74张，创作于星期二注射用水制备技术：注射用水制备技术：可用蒸馏法、可用蒸馏法、反渗透法反渗透法及综合法及综合法反渗透法反渗透法：美国药典美国药典收载，采用收载，采用二次反渗透二次
13、反渗透。一般情况，一般情况，一级反渗透一级反渗透装置能除去装置能除去一价离子一价离子90-95%90-95%，二价离子二价离子98-98-99%99%，同时能除去微生物和病毒，但除去，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子氯离子的能力达不到的能力达不到药典要求；药典要求；二级反渗透二级反渗透装置能彻底除去装置能彻底除去氯离子氯离子。第21页，讲稿共74张，创作于星期二注射用水制备技术：注射用水制备技术：可用蒸馏法、反渗透法及可用蒸馏法、反渗透法及综合法综合法综合法：综合法：将各种水处理技术按照各自的特点进行将各种水处理技术按照各自的特点进行有效有效组合组合。第22页，讲稿共74张，创作于星期二饮
14、用水饮用水纯化水纯化水注射用水注射用水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器（热贮水器（8080）或）或7070以上保温循环或以上保温循环或44以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存第23页，讲稿共74张，创作于星期二注射用水的收集与贮存注射用水的收集与贮存 1.初馏液不要 2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3.80以上保温、70以上保温循环或于4 以下无菌状态下贮存 4.12内小时用完 第24页，讲稿共74张，创作于星期二注射用水
15、的质量检查注射用水的质量检查 常规检查项目：常规检查项目：酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等钙盐、重金属等 注射用水：注射用水：内毒素含量内毒素含量0.25EU/mL0.25EU/mL，pHpH值值5.0-5.0-7.0,7.0,氨含量氨含量0.000020.00002第25页，讲稿共74张，创作于星期二二、液体过滤技术二、液体过滤技术过滤：过滤：借助多孔性材料把借助多孔性材料把固体微粒固体微粒阻留阻留而使而使液体液体通过，将固体微粒与通过，将固体微粒与液体液体分离分离的过程的过程滤材滤材滤浆滤浆滤饼滤饼滤液滤液滤材滤材滤浆滤浆滤饼滤饼滤液滤液第26页，讲稿
16、共74张，创作于星期二介介质质过过滤滤：是是指指靠靠介介质质的的拦拦截截作作用用而而进进行行的的固固液液分分离离的的操操作作。依依据据截截留留方方式式不不同同分分为为表表面面过过滤滤和深层过滤。和深层过滤。滤滤饼饼过过滤滤：过过滤滤时时，被被截截留留的的固固体体粒粒子子聚聚集集在在过过滤滤介介质质表表面面形形成成滤滤饼饼，过过滤滤的的拦拦截截作作用用主主要要由由滤滤饼产生。饼产生。过滤机制：过滤机制：固体粒子在滤材中固体粒子在滤材中截留方式截留方式。第27页，讲稿共74张，创作于星期二过过滤滤过过程程介质过滤介质过滤表面过滤表面过滤深层过滤深层过滤滤饼过滤滤饼过滤 截留在介质表面截留在介质表面
17、 分离度高分离度高 微孔滤膜、超滤膜和反微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜渗透膜 截留在介质截留在介质“内部内部”惯性、重力、扩散惯性、重力、扩散“架桥架桥”；被吸附被吸附 沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤孔陶瓷、石棉过滤固体粒子聚集在过滤介质表面聚集在过滤介质表面形成滤饼。滤饼：滤饼：起拦截作用过滤介质：过滤介质：支撑滤饼的作用第28页，讲稿共74张，创作于星期二架桥现象架桥现象滤饼过滤滤饼过滤深层过滤深层过滤第29页，讲稿共74张，创作于星期二影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循公式：液体的流动遵循公式：V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L V
18、V单位面积上的过滤容量；单位面积上的过滤容量；P P操作压力；操作压力；r r流过层中流过层中毛细管毛细管半径；半径；t t过滤时间；过滤时间；液体粘度；液体粘度；L L毛细管毛细管长度；长度；V/t V/t过滤速度。过滤速度。操作压力操作压力越大，滤速越快越大，滤速越快孔径孔径越窄，阻力越大，滤速越慢越窄，阻力越大，滤速越慢粘度粘度愈大，滤速愈慢愈大，滤速愈慢滤速与滤速与毛细管长度毛细管长度成反比，沉积的滤成反比，沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢饼量愈多，滤速愈慢滤渣间隙滤渣间隙增加滤速的方法：增加滤速的方法：提高压力差提高压力差 升温降低温黏度升温降低温黏度 预滤减少滤饼厚度预滤减少滤饼厚度 使
19、颗粒变粗使颗粒变粗第30页，讲稿共74张，创作于星期二过滤器和过滤装置：过滤器和过滤装置：砂砂滤滤棒棒过过滤滤器器：硅硅藻藻土土烧烧结结、白白陶陶土土烧烧结结，用用于于粗粗滤。滤。垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器：硬硬质质玻玻璃璃细细粉粉烧烧结结，按按过过滤滤介介质质孔孔径径大小，分为大小，分为6种规格。种规格。微孔滤膜过滤器：微孔滤膜过滤器：以高分子材料为过滤介质。以高分子材料为过滤介质。适于低粘度药液；难清洗适于低粘度药液；难清洗截留能力强；易堵塞截留能力强；易堵塞第31页，讲稿共74张，创作于星期二 滤过方式滤过方式常用二级过滤：常用二级过滤：砂滤棒砂滤棒垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器微孔膜滤器微孔膜
20、滤器滤过动力：滤过动力：a.a.高位静压：压力稳定，滤速较慢高位静压：压力稳定，滤速较慢 b.b.加压滤过：压力稳定，滤速快加压滤过：压力稳定，滤速快 c.c.减压滤过：压力不稳减压滤过：压力不稳第32页，讲稿共74张，创作于星期二板框式压滤机板框式压滤机(多用于注射剂预滤多用于注射剂预滤)面积大，截留量多，用于面积大，截留量多，用于粘性大、滤饼可压缩粘性大、滤饼可压缩物料；装配物料；装配和清洗麻烦。和清洗麻烦。框框板板框框板板洗涤板洗涤板非洗涤板非洗涤板悬浮液悬浮液滤液滤液板板非洗涤板非洗涤板洗涤液洗涤液洗出液洗出液框框 板板 框框 板板洗涤板洗涤板非洗涤板非洗涤板板板非洗涤板非洗涤板第33
21、页，讲稿共74张，创作于星期二三、热原去除技术三、热原去除技术热原热原（pyrogenspyrogens）：注射后能引起人体特殊注射后能引起人体特殊致热反应致热反应的物质，是的物质，是微生物产生的一种微生物产生的一种内毒素内毒素。产生来源：产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。菌、病毒。组成：组成：热原热原 =内毒素（内毒素（endotoxinendotoxin）=脂多糖脂多糖(具有很强的热原活性具有很强的热原活性)、磷脂、蛋白质磷脂、蛋白质致热反应：致热反应：发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时发冷、寒战、体温升
22、高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱，有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱，有生命危险。第34页，讲稿共74张，创作于星期二热原的性质：热原的性质：P178P178 1.1.耐热性耐热性 2.2.滤过性滤过性 3.3.吸附性吸附性 4.4.不挥发性不挥发性 5.5.水溶性水溶性 6.6.强酸、强碱、强氧化剂的破坏性强酸、强碱、强氧化剂的破坏性热原的主要污染途径：热原的主要污染途径：1.1.溶剂溶剂 2.2.原辅料原辅料 3.3.容器、用具、管道与设备容器、用具、管道与设备 4.4.制造过程与生产环境制造过程与生产环境 5.5.注射器具注射器具 第35页，
23、讲稿共74张，创作于星期二热原的去除方法：热原的去除方法：1.1.高温法高温法：250250加热加热3030分钟以上分钟以上 2.2.酸碱法酸碱法：重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠溶液处理重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠溶液处理 3.3.吸附法吸附法：活性炭活性炭 4.4.蒸馏法蒸馏法：利用热原的不挥发性利用热原的不挥发性 5.5.离子交换法离子交换法：一般不可靠一般不可靠 6.6.凝胶过滤法凝胶过滤法：二氨基乙基葡聚糖凝胶二氨基乙基葡聚糖凝胶 7.7.反渗透法反渗透法：三醋酸纤维素膜三醋酸纤维素膜 8.8.超滤法超滤法：3-15nm3-15nm超滤膜超滤膜 9.9.其他其他:二次以上湿热灭菌二次以上
24、湿热灭菌第36页，讲稿共74张，创作于星期二四、渗透压调节技术四、渗透压调节技术 等渗与等张的概念等渗与等张的概念 (1)(1)等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution)(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的系指与血浆渗透压相等的溶液。溶液。低渗溶液低渗溶液红细胞破裂，溶血现象红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液高渗溶液红细胞萎缩红细胞萎缩肌内注射可耐受肌内注射可耐受0.50.53 3个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，脊髓个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗。腔内注射必须调节至等渗。(2)(2)等张溶液等张溶液(isotonic s
25、olution)(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。力相等的溶液。在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。第37页，讲稿共74张，创作于星期二芽孢的特性。芽孢的特性。用自己的话说明电渗析法、反渗透法、离子交用自己的话说明电渗析法、反渗透法、离子交换法的原理。换法的原理。滤饼过滤原理。滤饼过滤原理。Questions:第38页，讲稿共74张，创作于星期二第39页，讲稿共74张，创作于星期二五、灭菌与无菌操作技术五、灭菌与无菌操作技术灭菌：灭菌：杀灭和除去所有微生物的繁
26、殖体和芽孢方法杀灭和除去所有微生物的繁殖体和芽孢方法无菌：无菌：不存在任何活的微生物不存在任何活的微生物无菌操作：无菌操作：整个过程在无菌环境中制备整个过程在无菌环境中制备防腐：防腐：抑制微生物的生长和繁殖的手段抑制微生物的生长和繁殖的手段消毒：消毒：杀灭和除去杀灭和除去芽孢芽孢以外的病原微生物以外的病原微生物灭菌与消毒的区别？灭菌与消毒的区别？第40页，讲稿共74张，创作于星期二灭菌的目的灭菌的目的 杀灭或除去所有杀灭或除去所有微生物繁殖体微生物繁殖体和和芽孢芽孢 最大限度地最大限度地提高提高药物制剂的药物制剂的安全性安全性 保护保护制剂的制剂的稳定性稳定性 保证保证制剂的临床制剂的临床疗效
27、疗效第41页，讲稿共74张，创作于星期二（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法1 1）干热灭菌法）干热灭菌法 火焰灭菌法：火焰灭菌法：火焰直接灼烧火焰直接灼烧灭菌灭菌 适用范围：适用范围：迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷如金属、玻璃及瓷器等器等)的物品与用具，的物品与用具，不适合于药物的灭菌不适合于药物的灭菌。干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：高温干热空气高温干热空气灭菌灭菌 条件：条件：160-170160-170，2-42-4h h；1 170-18070-180，1 1h h以上；以上；250 250灭菌灭菌45min45min 适用范围：适
28、用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气湿气穿透的油脂类穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。从灭菌物品全达到从灭菌物品全达到特定温度特定温度后开始计时后开始计时缺点：缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。橡胶、塑料及大部分药品。第42页，讲稿共74张，创作于星期二2 2）湿热灭菌法）湿热灭菌法定义：定义：高温高湿环境中灭菌。高温高湿环境中灭菌。如
29、，如，饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽优点：优点：蒸气比热大，穿透力强，蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性；灭菌效率高，容易使蛋白变性；灭菌效率高，操作简便，应用最广泛的方法。操作简便，应用最广泛的方法。类别：类别：包括包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。第43页，讲稿共74张，创作于星期二热压灭菌法热压灭菌法 定义：定义：高压饱和水蒸汽高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为本法一般公认为最可
30、靠最可靠的湿热灭菌法。的湿热灭菌法。灭菌条件：灭菌条件：1)111)1166，1.71.7atm(67kPaatm(67kPa，7.1kg/cm7.1kg/cm2 2)，4 40min0min；2)121 2)121，2.0atm(97kPa2.0atm(97kPa，11kg/cm11kg/cm2 2)，3 30min0min；3)126 3)126，2.4atm(139kPa2.4atm(139kPa，14.1kg/cm14.1kg/cm2 2)，15min15min。适用范围：适用范围：耐耐高温和耐高压蒸气高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、容器等。的所有药物制剂、容器等。第44页，讲稿共74
31、张，创作于星期二流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法 定义：定义：常压下，采用常压下，采用100100流通蒸气杀灭微生物的方法。流通蒸气杀灭微生物的方法。灭菌条件：灭菌条件：常压下（常压下（1.0 atm1.0 atm），），100100流通蒸气，流通蒸气，时间时间30-6030-60minmin。适用范围适用范围：消毒及不耐高热制剂的灭菌。：消毒及不耐高热制剂的灭菌。缺点：缺点：不能保证不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是是非可靠非可靠的灭菌法。一般作为辅助灭菌手段。的灭菌法。一般作为辅助灭菌手段。第45页，讲稿共74张，创作于星期二煮沸灭菌
32、法煮沸灭菌法定义：定义：置沸水中置沸水中加热灭菌。加热灭菌。灭菌条件：灭菌条件：沸水，时间沸水，时间30-6030-60minmin。适用范围：适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。缺点：缺点：灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。第46页，讲稿共74张，创作于星期二低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法定义：定义：置置60-8060-80的水或流通蒸汽中加热的水或流通蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物，杀灭微生物繁繁殖体殖体后，在室温条件下后，在室温条件下放置放置2424h
33、h；让待灭菌物中的；让待灭菌物中的芽孢发育成芽孢发育成繁殖体繁殖体，再次再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。菌效力。除本身具有抑菌能力者外，须加适量除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂抑菌剂，以增加灭菌效力。，以增加灭菌效力。第47页，讲稿共74张，创作于星期二影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素1)1)微生物的种类和数量：微生物的种类
34、和数量：芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。整个过程尽可能避免微生物污染。整个过程尽可能避免微生物污染。2)2)蒸气性质：蒸气性质：饱和饱和、湿饱和、过热蒸汽。、湿饱和、过热蒸汽。3)3)灭菌时间与温度：灭菌时间与温度：需要考虑需要考虑杀死细菌杀死细菌和保证和保证药物有效性药物有效性两个方面。两个方面。即，即，达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度，缩短灭菌时间。达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度，缩短灭菌时间。4)4)介质介质pHpH：中性中性液，耐热性最大；液，耐热性最大；碱性碱性溶液中次之，溶液中次之，酸性酸性不利于微生不利于微
35、生物的发育。物的发育。第48页，讲稿共74张，创作于星期二定义：定义：通过无菌的通过无菌的除菌过滤器除菌过滤器，除去，除去活的活的或或死的死的微生物而得到微生物而得到不含微生物的滤液。属于不含微生物的滤液。属于机械机械除菌方法。除菌方法。滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的性质及过滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的性质及过滤目的来选材质。滤目的来选材质。适用范围：适用范围：适于适于对热不稳定对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。菌。滤器要求：滤器要求：孔径，不吸附、不脱落、易清洗、易操作。孔径，不吸附、不脱落、易清洗、易操作。3 3）过
36、滤除菌）过滤除菌第49页，讲稿共74张，创作于星期二紫外线灭菌法紫外线灭菌法定义：定义：采用采用紫外线（能量）照射紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。表面灭菌。灭菌条件：灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是一般用于灭菌的紫外线波长是200-300200-300nmnm，灭菌力最灭菌力最强强的是波长为的是波长为254254nmnm的紫外线。的紫外线。适适用用范范围围：紫紫外外线线进进行行直直线线传传播播，其其强强度度与与距距离离平平方方成成比比例例地地减减弱弱，并并可可被被不不同同的的表表面面反反射射。适适合合于于照照射射物物表表面面灭灭菌菌、无无
37、菌菌室室空空气气及及蒸蒸馏馏水水的的灭灭菌菌；不不适适合合于于药药液液的的灭灭菌菌及及固固体体物物料深部的灭菌。料深部的灭菌。4 4）射线灭菌法）射线灭菌法穿透能力弱穿透能力弱紫外线对人体如照射过久，能产生紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎结合膜炎及及皮肤烧灼皮肤烧灼等等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。后进行操作。第50页，讲稿共74张，创作于星期二微波灭菌法微波灭菌法定义：定义：微波微波(频率为频率为300300MHz-300kMHz)MHz-300kMHz)照射产生的照射产生的热能热能杀灭杀灭微生微生物
38、和芽孢物和芽孢的方法。的方法。适用范围：适用范围：液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。特点：特点：微波能穿透到介质和物料的微波能穿透到介质和物料的深部深部，表里加热一致，且具有，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速低温、常压、高效、快速(2-3(2-3min)min)、低能耗、无污染、易操作、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长易维护，产品保质期长(可延长可延长1/31/3以上以上)等。等。第51页，讲稿共74张，创作于星期二辐射灭菌法辐射灭菌法 定义：定义：放射性同位素放射性同位素 (6060CoCo和和137137Cs)Cs)放射的
39、放射的 射线射线杀灭微生物和杀灭微生物和芽孢的方法。芽孢的方法。适用范围：适用范围：适合于适合于热敏热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。材料及药用高分子材料等物质的灭菌。特点：特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，有潜在危险性，对某些药物对某些药物(特别是溶液型特别是溶液型)可能产生可能产生药效降低药效降低或产生毒性物质和发热物质等。或产生毒性物
40、质和发热物质等。第52页，讲稿共74张，创作于星期二分类分类灭菌法灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法无菌操作法无菌操作法干热灭菌法（干热灭菌法（2种）种）湿热灭菌法（湿热灭菌法（4种）种）过滤灭菌法过滤灭菌法射线灭菌法（射线灭菌法（3种）种）气体灭菌法气体灭菌法药液灭菌法药液灭菌法第53页，讲稿共74张，创作于星期二定义：定义：化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。损害制品的质量。杀菌剂：杀菌剂：气体杀菌剂和液体杀菌剂。气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢不能杀死芽孢，仅对繁殖，仅对繁殖体有效。体有效。影
41、响杀菌效果的因素：影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌剂的性质。剂的性质。化学杀菌的目的：化学杀菌的目的：减少微生物的数目，控制无菌状态。减少微生物的数目，控制无菌状态。常用的方法：常用的方法：（1 1）气体灭菌法）气体灭菌法和和（2 2）药液灭菌法。）药液灭菌法。（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法第54页，讲稿共74张，创作于星期二气体灭菌法气体灭菌法 定义：定义：气态杀菌剂进行灭菌的方法。气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适用范围：适合适合环境消毒环境消毒以及以及不耐加热灭菌不耐加热灭菌的医用器具、设备的医用器具、设备和设施等的消
42、毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。物的相互作用。品种：品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等第55页，讲稿共74张，创作于星期二环氧乙烷环氧乙烷 性性质质：沸沸点点10.910.9，室室温温下下为为气气体体，水水中中溶溶解解度度为为1ml1ml水水中中可可溶溶195ml(20195ml(20，760mmHg)760mmHg)，易易穿穿透透塑塑料料，纸纸板板及及固固体体粉粉末末。暴暴露露于于空空气气中中，环环氧氧乙乙烷烷就就可可从从这这些些物物质质消消散散，对对大大多多数数固固体呈惰性。体呈惰性。杀菌
43、作用：杀菌作用：由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH-COOH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-OH-OH的的H H，被，被-CH-CH2 2-CH-CH2 2-OH-OH所取代，从而变性失活。所取代，从而变性失活。第56页，讲稿共74张，创作于星期二适适用用范范围围：可可用用于于塑塑料料容容器器、对对热热敏敏感感的的固固体体药药物物、纸纸或或塑塑料料包包装装的的药药物物、橡橡胶胶制制品品、注注射射筒筒、注注射射针针头头、衣衣着着敷敷料料及及器器械械等等的的灭灭菌菌。但但是是，一一些些塑塑料料、皮皮革革及及橡橡胶胶与与环环氧氧乙乙烷烷有有强强亲亲和
44、和力力，故故需长达需长达12-24h12-24h通空气驱除。通空气驱除。环氧乙烷具环氧乙烷具可燃可爆可燃可爆，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。稀释。环环氧氧乙乙烷烷的的吸吸入入毒毒性性较较大大，与与氨氨相相近近，但但无无氨氨样样的的剌剌激激嗅嗅味味，损损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。第57页，讲稿共74张，创作于星期二甲醛甲醛 加热熏蒸甲醛溶液，每立方米空间用加热熏蒸甲醛溶液，每立方米空间用4040甲醛溶液甲醛溶液30 ml30 ml，室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。室内
45、相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。丙二醇丙二醇 丙丙二二醇醇用用于于室室内内空空气气灭灭菌菌具具有有不不挥挥发发性性和和无无引引火火性性等等特特点点，灭菌用量为灭菌用量为1ml/m1ml/m3 3。乳酸乳酸 灭菌用量为灭菌用量为2ml/m2ml/m3 3，杀菌力不及甲醛，但对人无害。，杀菌力不及甲醛，但对人无害。过氧乙酸过氧乙酸 过过氧氧乙乙酸酸用用于于车车间间灭灭菌菌，效效力力比比相相同同浓浓度度的的甲甲醛醛大大两两倍倍半半，对对粘粘膜膜，眼眼部部无无剌剌激激性性，对对木木制制品品、金金属属制制品品、医医疗疗器器械械均均无无影影响。响。第58页，讲稿共74张，创作于星期二药液灭菌法药液灭
46、菌法定义：定义：杀菌剂杀菌剂溶液溶液进行灭菌的方法。进行灭菌的方法。适用范围：适用范围：常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：常用品种：0.10.1-0.2-0.2新洁尔灭溶液、新洁尔灭溶液、7575乙醇、乙醇、1 1聚维聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使使用用注注意意：由由于于化化学学杀杀菌菌剂剂常常施施用用于于物物体体表表面面，也也要要注注意意其其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。第59页，讲稿共74张，创作于星期二巴氏灭菌法？巴
47、氏灭菌法？第60页，讲稿共74张，创作于星期二定义定义：无菌条件无菌条件下进行的一种操作方法，下进行的一种操作方法，该方法在技术上并该方法在技术上并非灭非灭菌操作菌操作。适用范围：适用范围：适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。液、海绵剂和创伤制剂的制备。避箘操作：避箘操作：尽量避免微生物污染。尽量避免微生物污染。（三）无菌操作法（三）无菌操作法第61页，讲稿共74张，创作于星期二无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌 无菌操作室的灭菌采用无菌操作室的灭菌采用 灭菌灭菌和和除菌除菌相结合的方式相结合的方式流动空气：流动空气
48、：采用采用过滤介质过滤介质除菌法除菌法静止环境空气：静止环境空气：采用采用气体和液体气体和液体灭菌法、灭菌法、紫外线空气紫外线空气灭菌法。灭菌法。甲醛溶液加热熏蒸法甲醛溶液加热熏蒸法 气体灭菌法之一气体灭菌法之一 紫外线灭菌法紫外线灭菌法 用于间歇和连续操作过程。用于间歇和连续操作过程。液体灭菌法液体灭菌法 辅助灭菌方法辅助灭菌方法 臭氧灭菌法臭氧灭菌法 GMPGMP验证指南验证指南推荐的方法。推荐的方法。第62页，讲稿共74张，创作于星期二无菌操作场所无菌操作场所无菌操作室无菌操作室层流洁净工作台层流洁净工作台无菌操作柜无菌操作柜无菌操作室要求达到无菌操作室要求达到100100级级空气净化的
49、条件。空气净化的条件。无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均需按前述灭菌法灭菌。无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均需按前述灭菌法灭菌。操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发等露出来，以免造成污染机会。子，不使头发等露出来，以免造成污染机会。第63页，讲稿共74张，创作于星期二无菌检查无菌检查药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验无菌检验证实已证实已无微生物生存，方能使用。无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死灭菌效果，应以杀死芽孢芽孢为标准。为标准
50、。法定的无菌检查法：法定的无菌检查法：包括试管接种法和薄膜过滤法。包括试管接种法和薄膜过滤法。第64页，讲稿共74张，创作于星期二（四）灭菌效力的检查方法与（四）灭菌效力的检查方法与F0值值1.D1.D值值 D D值是指在一定温度下，杀灭微生物数值是指在一定温度下，杀灭微生物数90%90%所需的时间。所需的时间。微生物死亡速度属一级过程，即（研究结果）：微生物死亡速度属一级过程，即（研究结果）：当当lgNlgN0 0-lgN-lgNt tlg100-lg10lg100-lg101 1时，时，D=t/(lg100-lg10)=tD=t/(lg100-lg10)=t dN/dt=-kNdN/dt=