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1、关于非甾体抗炎药关于非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)第1页，此课件共34页哦NSAID发展简史l古希腊、罗马用柳书皮叶等l1860年 合成水杨酸l1899年 阿司匹林-划时代的标记l1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性l1960年 消炎痛l1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康l1980年 奇诺力、阿西美辛l1990年 奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂第2页，此课件共34页哦NSAID 分类l依照化学结构分类第3页，此课件共34页哦NSAID的作用l镇痛l抗炎l解热l降低血小板功能第4页，此课件共34页哦NSAID的适应症l各种关节炎l非
2、关节风湿病（1/10的人会患病）l牙痛l经痛l胆、肾绞痛l运动性挫伤l术后疼痛l发热lALEHEIMER（老年痴呆）l心脑血管栓塞 第5页，此课件共34页哦NSAID的副作用l上消化道出血（溃疡在15-30%）l肝毒性l肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）l血液系统损害l过敏性损害l神经系统损害第6页，此课件共34页哦胃肠道毒性l胃肠道出血-在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院-这些患者中的1215%会死亡-在发生严重的出血之前可以无症状l胃出血-每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)-可
3、导致缺铁性贫血l是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成第7页，此课件共34页哦减低GI副反应方法l肠溶片l缓释片l肠溶微粒胶囊l前体药l复方剂型l选择性COX-2抑制剂l栓剂第8页，此课件共34页哦作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素X炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜抗炎抗炎抗炎抗炎镇痛镇痛镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性现有的现有的现有的现有的NSAIDNSAID第9页，此课件共34页哦环氧化酶-2(COX-2)的
4、发现l发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989l糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990l糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX第10页，此课件共34页哦环氧化酶-2(COX-2)的发现l假说：COX 存在两种异构体-Needleman,1990-基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)-诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)l克隆出诱导型COX(COX-2):-Xie et al
5、,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992-COX-2 表现为:l60%与羊的 COX(COX-1)相同l可被细胞因子诱导l受糖皮质激素调节(-)l用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构-Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996l确定 COX-1 和 COX-2 构效关系-Kurumbail et al 1996-设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)第11页，此课件共34页哦 花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基本的基本的基本的基本的)COX-2(诱导的诱导的诱导的
6、诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞第12页，此课件共34页哦 花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基本的基本的基本的基本的)COX-2(诱导的诱导的诱导的诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板
7、发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 (封闭封闭封闭封闭mRNAmRNA的表达的表达的表达的表达)(-)(-)COX-2COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂X X第13页，此课件共34页哦*CSI=COX-2
8、 Specific InhibitorCSI=COX-2 Specific Inhibitor理论COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有而没有NSAID诱发的副作用诱发的副作用第14页，此课件共34页哦Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996COX-1COX-1COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 N-N-端端端端 疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”523 523 位有结构位有结构位有结构位有结
9、构 较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸 (isoleucine)isoleucine)将将将将 亲水的亲水的亲水的亲水的“侧袋侧袋侧袋侧袋”“封闭封闭封闭封闭”523 523 位位位位 有结构有结构有结构有结构 较小的较小的较小的较小的 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 (valine)valine)让亲水的让亲水的让亲水的让亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”可以可以可以可以 形成形成形成形成 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 在在在在 120 120
10、 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断COX-1 和 COX-2 的结构第15页，此课件共34页哦COX-1COX-1在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996N-
11、N-端端 COX-1 和 COX-2:前列腺素的产生第16页，此课件共34页哦O O O OCl Cl Cl ClN N N NCOOHCOOHCOOHCOOHO O O O消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康OHOHOHOHH H H H3 3 3 3C C C CF F F FO O O OS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3羧酸羧酸羧酸羧酸烯烯醇醇酸酸烯烯醇醇酸酸传统的 NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合第17页，此课件共34页哦COX-1COX-1N-N-端端
12、端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端 与与与与120120位位位位 精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合 COX-2COX-2N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端与与与与120120位位位位精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端
13、 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合传统传统 NSAID NSAID 的羧基端与的羧基端与 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 在在120 120 位的精氨酸结合位的精氨酸结合 Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸传统 NSAID:无选择性抑制 C
14、OX-1 和 COX-2花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸第18页，此课件共34页哦COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 CSI CSI 亲水的磺胺基与亲水的磺胺基与亲水的磺胺基与亲水的磺胺基与“侧袋侧袋侧袋侧袋”内的内的内的内的513 513 位位位位精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 、9090位组氨酸位组氨酸位组氨酸位组氨酸形成氢键形成氢键形成氢键形成氢键CSI CSI 结构结构结构结构 中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水 的的的的“通道通道通道通道”结合结合结合结合花生
15、四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸在在在在120120位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸(Arginine)Arginine)磺胺端侧链磺胺端侧链磺胺端侧链磺胺端侧链与亲水与亲水与亲水与亲水“侧侧侧侧袋袋袋袋”紧密结紧密结紧密结紧密结合合合合 Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996特异性COX-2抑制剂与COX-2第19页，此课件共34页哦COX-1COX-1C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结
16、构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI CSI 进入进入进入进入 COX-1 COX-1 的通道的通道的通道的通道 化学结构化学结构化学结构化学结构 没有可以没有可以没有可以没有可以 与与与与120120位位位位 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 结合的结合的结合的结合的 羧基羧基羧基羧基 特异性COX-2抑制剂与COX-1第20页，此课件共34页哦Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al.J Rheum 1998;25:229
17、8-2303Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303特异性 COX-2 抑制的标准l体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制l对人体有抗炎和镇痛作用l在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)第21页，此课件共34页哦正常正常正常正常+角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶SC-560SC-560塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布0 00.30.30.60.60.90.91.21.21.51.50 03 36 69 912121515痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏水肿水肿水肿水肿*疼痛反应疼痛反应疼痛反应疼痛反应D D D D 回缩时间回缩时间回
18、缩时间回缩时间(sec)sec)D D D D 爪体积爪体积爪体积爪体积(ml)ml)*大鼠大鼠大鼠大鼠 Footpad Footpad 模型模型模型模型溶媒溶媒溶媒溶媒Searle:Data on File,presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1,1998Searle:Data on File,presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1,1998抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 第2
19、2页，此课件共34页哦低低 度度 COX-2 COX-2 选选 择择 性性COX-1COX-2高度高度COX-2COX-2选择性选择性=COX-2COX-2特异性特异性体外及体内试验第23页，此课件共34页哦临床意义的益处?l有临床意义的作用是:-疗效改善-胃肠毒性降低第24页，此课件共34页哦COX-2 COX-2 抑制抑制抑制抑制临床观察结果临床观察结果临床观察结果临床观察结果无选择性无选择性倾向性倾向性/选择性选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，胃肠毒性不会随着剂量
20、增加，可以持续服用有效的高剂量可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?第25页，此课件共34页哦COX-2 抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会l无选择性 COX-2 抑制剂-对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别l倾向性(选择性)COX-2 抑制剂-COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍-在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1-在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应l特异性 COX-2 抑制剂(COXIB)-100 倍 COX-2 选择性-在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用)
21、第26页，此课件共34页哦WHO最新药物ATC分类lWHO 最近认定了新一类的抗炎药-NSAIDs 的亚类：M01AH COX-2 特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类)第27页，此课件共34页哦目前新上市的有关药物l非甾体抗炎药(NSAIDs)-萘丁美酮(瑞力芬)-尼美舒利(美舒宁)-美洛昔康(莫比可)lCOX-2 特异性抑制剂-塞来昔布(Celecoxib)Celebrex 西乐葆-罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx 万络第28页，此课件共34页哦只有一个只有一个只有一个只有一个CHCH3 3的区别的区别的区别的区别萘丁美酮萘丁美酮萘普生萘普生萘普生萘普生H H3 3COCOCOO
22、HCOOHH H3 3C CH H3 3COCOCOOHCOOH萘丁美酮与萘普生的结构比较第29页，此课件共34页哦OONONO2 2CHCH3 3SOSO2 2HNHN大约大约大约大约 12 12 A A，将适合，将适合，将适合，将适合于较窄的于较窄的于较窄的于较窄的COX-1COX-1通道通道通道通道o o缺乏较大的结构，缺乏较大的结构，缺乏较大的结构，缺乏较大的结构，因而可以进入较窄因而可以进入较窄因而可以进入较窄因而可以进入较窄的的的的 COX-1 COX-1 通道通道通道通道尼美舒利第30页，此课件共34页哦尼美舒利:胃镜试验0 02 24 46 68 8101012121414尼美
23、舒利尼美舒利 100 100 mg bidmg bid双氯芬酸双氯芬酸 50 50 mg tidmg tid%溃疡溃疡/糜烂糜烂Porto et al E.J.Rheum Inflamm 1994;14:33-38Porto et al E.J.Rheum Inflamm 1994;14:33-38尼美舒利与双氯芬酸比较尼美舒利与双氯芬酸比较 骨关节炎病人骨关节炎病人,治疗一个月治疗一个月(病人数病人数 n=88)n=88)P=0.7945 (N.S.)P=0.7945 (N.S.)第31页，此课件共34页哦烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与COX-1COX-1及及及及C
24、OX-2COX-2的的的的120120位精氨酸结合位精氨酸结合位精氨酸结合位精氨酸结合美罗昔康美罗昔康吡罗昔康吡罗昔康CHCH3 3OHOHOOOOOON NS SN NH HN NS SCHCH3 3OHOHOON NS SN NH HCHCH3 3N NOOOO美洛昔康与吡罗昔康的结构比较第32页，此课件共34页哦结论l萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是胃肠道安全性)与传统的NSAID并无差别l上述药物充其量只能算是选择性COX-2抑制剂l西乐葆(塞来昔布)、万络（罗非昔布）是COX-2特异性抑制剂第33页，此课件共34页哦感感谢谢大大家家观观看看第34页，此课件共34页哦