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1、关于烃化反应碳原子上的烃化反应现在学习的是第1页，共42页21.掌握掌握Friedel-Crafts烷基化反应和活泼亚甲基烷基化反应和活泼亚甲基C-烃化反烃化反应的基本概念、反应机理、反应的影响因素以及在应的基本概念、反应机理、反应的影响因素以及在药物合成中的重要应用；药物合成中的重要应用；基本要求基本要求2.了解炔烃的了解炔烃的C-烃化反应的相关内容烃化反应的相关内容;3.熟悉格氏试剂的熟悉格氏试剂的C-烃化反应的相关内容。烃化反应的相关内容。现在学习的是第2页，共42页3一、芳烃的烃化一、芳烃的烃化(alkylation of aromatic hydrocarbons)Friedel-C
2、rafts烷基化反应（重点）烷基化反应（重点）Friedel-Crafts反反应应是是芳芳香香族族化化合合物物的的亲亲电电取取代代反反应应。1877年年，由由法法国国化化学学家家查查尔尔斯斯傅傅里里德德（Friedel,C.）和和美美国国化化学学家家詹詹姆姆斯斯克克拉拉夫夫茨茨（Crafts,J.）共共同同发发现现。该该反反应应主要分为两类：主要分为两类：烷基化反应烷基化反应和酰基化反应。和酰基化反应。现在学习的是第3页，共42页4 引入的烃基可为：引入的烃基可为：脂肪链烷基、环烷基、芳烷基脂肪链烷基、环烷基、芳烷基 催化剂：催化剂：烃化剂：烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯卤代烃、烯、醇、醚、酯
3、 芳香族化合物：芳香族化合物：Brnsted 酸：酸：HF、H2SO4、H3PO4等等Lewis 酸：酸：AlCl3、FeCl3、SbCl5、BF3、ZnCl2、TiCl4等等取取代代芳芳烃烃、酚酚、酚酚醚醚、芳芳胺胺、芳芳醛醛、芳芳香香羧羧酸酸、杂杂环环芳芳烃烃(如呋喃、噻吩、吲哚等如呋喃、噻吩、吲哚等)现在学习的是第4页，共42页5F-C烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻。烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻。碳碳正正离离子子来来自自卤卤代代烃烃与与Lewis酸酸的的络络合合物物、质质子子化化的的醇醇及及质子化的烯等。质子化的烯等。1.反应机理反应机理现在学习的是第5页，共42页6（1）烃化
4、剂结构的影响）烃化剂结构的影响R的的结结构构如如有有利利于于碳碳正正离离子子的的生生成成，烃烃化化反反应应易易进进行行。R为为叔叔烃烃基基或或苄苄基基时时，最最易易反反应应；R为为仲仲烃烃基基时时次次之之；伯伯烃基最慢，应采用更强的催化剂或反应条件。烃基最慢，应采用更强的催化剂或反应条件。烃基结构的影响烃基结构的影响2.影响因素影响因素现在学习的是第6页，共42页7卤原子的影响卤原子的影响卤代烃的活性也决定于卤原子。卤代烃的活性也决定于卤原子。AlCl3催化卤代催化卤代正丁烷与苯反应时，活性顺序为正丁烷与苯反应时，活性顺序为F Cl Br I。现在学习的是第7页，共42页8（2）芳环结构的影响
5、）芳环结构的影响 芳环上有芳环上有给电子给电子基团基团(Electron-Donating Group)时，有时，有利于反应的进行如利于反应的进行如Me、OMe等等。如如果果环环上上含含有有吸吸电电子子基基团团(Electron-Withdrawing Group)，如如NO2、SO3H、CN、和和与与环环直直接接相相连连的的羰羰基基(包包括括醛醛、酮酮、羧羧酸酸和和酯酯)的的芳芳环环底底物物、使使芳芳环环活活性性降低，降低，Friedel-Crafts烷化反应不易发生。烷化反应不易发生。现在学习的是第8页，共42页9相同条件下，下列化合物进行傅相同条件下，下列化合物进行傅相同条件下，下列化合
6、物进行傅相同条件下，下列化合物进行傅-克（克（克（克（Friedel-CraftsFriedel-Crafts）烷基）烷基）烷基）烷基化反应的活性顺序是（化反应的活性顺序是（化反应的活性顺序是（化反应的活性顺序是（）。）。）。）。A.1234A.1234；B.2314B.2314；C.2134C.2134；D.4132D.4132随堂练习题随堂练习题现在学习的是第9页，共42页10为为什什么么Lewis酸酸如如AlCl3、BF3等等催催化化烷烷氧氧基基化化合合物物或或芳芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？注意注意：现在学习的是第10页，共42页
7、11现在学习的是第11页，共42页12（3）催化剂的影响）催化剂的影响Lewis酸的活性顺序：酸的活性顺序：Brnsted 酸（质子酸）的活性顺序：酸（质子酸）的活性顺序：AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 TeCl2 SnCl4 TiCl4 TeCl4 BiCl3 ZnCl2HF H2SO4 P2O5 H3PO4Lewis酸中无水酸中无水AlCl3为最常用，因其为最常用，因其催化活性强！催化活性强！价格便宜！价格便宜！现在学习的是第12页，共42页13（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃氯代正丙烷在氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，
8、该正离子存在下，生成丙基正离子，该正离子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环得异丙可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环得异丙苯。苯。3.应用特点应用特点现在学习的是第13页，共42页14现在学习的是第14页，共42页15（2）烃基的定位：烷基芳烃的位置选择性）烃基的定位：烷基芳烃的位置选择性一般符合定位规律，一般符合定位规律，高温高温下易得不正常的间位产物下易得不正常的间位产物现在学习的是第15页，共42页16（3）氯甲基化反应（氯甲基化反应（Blanc反应）反应）(掌握掌握)在在无水无水ZnCl2存在下，芳烃与存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用甲醛及氯化氢作用，芳环，芳环上的氢原
9、子被上的氢原子被氯甲基氯甲基(-CH2Cl)取代取代，称氯甲基化反应，称氯甲基化反应(chloromethylation reaction)(Blanc反应反应)。Blanc反应的应用很广，因为反应的应用很广，因为 CH2Cl可以转变成：可以转变成：CH2CN、CH2OH、CHO、CH2COOH、CH2NMe2、CH3现在学习的是第16页，共42页17苯可以与苯可以与多卤化物多卤化物、甲醛甲醛、环氧乙烷环氧乙烷等在等在AlCl3催化下烃化。催化下烃化。（4）其它烃化剂的应用其它烃化剂的应用现在学习的是第17页，共42页18地芬诺酯中间体的合成地芬诺酯中间体的合成地芬诺酯地芬诺酯，用于急慢性功能
10、性腹泻及慢性肠炎，用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎现在学习的是第18页，共42页19哌哌克克昔昔林林，又名心舒宁，为钙拮抗药，具有抑制Ca2+内流作用，能舒张血管平滑肌，明显扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。哌克昔林中间体的合成哌克昔林中间体的合成现在学习的是第19页，共42页20普尼拉明中间体的合成普尼拉明中间体的合成普尼拉明普尼拉明，又名心可定，可用于心绞痛的防治。又能抑制心室的传导和减弱心肌收缩力，对早搏和室性心动过速有一定效果。现在学习的是第20页，共42页21延胡索乙素中间体的合成延胡索乙素中间体的合成延胡索乙素延胡索乙素，又名四氢巴马汀，罗通定片主要成分，胃肠、肝胆系统疾病的钝痛止痛效果
11、好，对外伤等剧痛效果差；有镇痛、镇静、催眠及安定作用。可用于暂时性失眠。现在学习的是第21页，共42页22Friedel-Crafts 烷基反应的特点：烷基反应的特点：反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温等条件可得单烷化产物。剂或高温等条件可得单烷化产物。反应是可逆的反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反
12、应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。稳定的间位产物。现在学习的是第22页，共42页23多于多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。含强吸电子基的芳环含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃或称钝化的芳烃)，不发生，不发生Friedel-Crafts反应。反应。强吸电子基团如强吸电子基团如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+或与环直接相连的羰基或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等包括醛、酮、酯羧酸等)化合物。化合物。具有具有NHR、NR2、NH2(有时有时OR基基)等活化基等活化
13、基的芳环，由于催化剂的芳环，由于催化剂(Lewis酸，酸，AlCl3等等)常与这些基常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不，故上述基团不仅不能促进能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。反应更难进行。现在学习的是第23页，共42页24二、炔烃的二、炔烃的C-烃化烃化(C-alkylation of alkyne)（了解）（了解）乙炔及其它末端炔（乙炔及其它末端炔（RCCH）由于它们分子中有两）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在个或一个氢原子和碳碳三键
14、相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。现在学习的是第24页，共42页25KenkichiSonogashira（1931.10-）Sonogashira偶联反应偶联反应(Sonogashira Coupling)Tetrahedron Lett.1975,50,4467.1956年大阪大学理学部化学科卒業（中川正澄教授）1961年大阪大学大学院理学研究科博士課程修了1961年大阪大学産業科学研究所助手1966年工科大学奨学生
15、1968年大阪大学産業科学研究所助教授1981年大阪市立大学原子力基礎研究所教授1989年大阪市立大学工学部教授1995年大阪市立大学名誉教授1995年福井工業大学工学部教授2004年退職薗頭健吉薗頭健吉现在学习的是第25页，共42页26三、格氏试剂的三、格氏试剂的C-烃化烃化(C-alkylation of Grignard reagent)（熟悉）（熟悉）1901年年，法法国国化化学学家家维维克克多多格格林林尼尼亚亚（Victor Grignard）发发现现，有有机机卤卤素素化化合合物物（卤卤代代烷烷、活活泼泼卤卤代代芳芳烃烃）与与金金属属镁镁在在绝绝对对无无水水乙乙醚醚中中反反应应形形成
16、成有有机机镁镁试试剂剂，称称为为“格格林林尼尼亚亚试试剂剂”，简简称称“格格氏氏试试剂剂”(Grignard reagent)。Victor Grignard（1871.05-1935.12）Nobel prize in chemistry in 1912现在学习的是第26页，共42页27格氏试剂与卤代烃或羰基化合物的反应格氏试剂与卤代烃或羰基化合物的反应现在学习的是第27页，共42页28抗抑郁药抗抑郁药-多塞平多塞平的合成的合成（掌握）（掌握）多塞平多塞平，用于治疗抑郁症及焦虑性神经症，用于治疗抑郁症及焦虑性神经症现在学习的是第28页，共42页29四、羰基化合物四、羰基化合物位的位的C-烃化
17、（烃化（-alkylation of carbonyl compounds）1.活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-烃化烃化（重点）（重点）亚甲基上连有吸电子基团，使亚甲基上氢原子的活性亚甲基上连有吸电子基团，使亚甲基上氢原子的活性增大，成为增大，成为活性亚甲基活性亚甲基。-二酮、二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙酸羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙酸酯、酯、芳基乙腈芳基乙腈等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反应，发生应，发生C-烃化产物。烃化产物。现在学习的是第29页，共42页30反应机理反应机理现在学习的是第30页，共42页31影响因素影响因素吸
18、电子基团的强弱顺序：吸电子基团的强弱顺序：-NO2 -COR -SO2R -CN -COOR -SOR -PhA.被烃化物的结构的影响被烃化物的结构的影响亚甲基旁的活性基团吸亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强电子能力越强，越易于形成碳，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生。负离子，烃化反应越易于发生。现在学习的是第31页，共42页32B.碱的影响碱的影响 碱性越强碱性越强，CH2 上的氢原子越容易失去，烃化反应易进上的氢原子越容易失去，烃化反应易进行；行；根据活性根据活性CH2上氢原子的活性，可选择不同的碱，醇钠最常上氢原子的活性，可选择不同的碱，醇钠最常用。用。t-BuONa i-PrONa
19、 EtONa MeONa现在学习的是第32页，共42页33C.副反应的影响副反应的影响消除反应消除反应用仲或叔卤代烃进行烃化反应时，用仲或叔卤代烃进行烃化反应时，仲或叔卤代烃在碱性条件下会仲或叔卤代烃在碱性条件下会发生消除反应，生成烯烃类副产物。发生消除反应，生成烯烃类副产物。脱羧反应脱羧反应当丙二酸酯或氰基乙酸酯的烃化产物在乙醇钠、乙醇溶液中长时当丙二酸酯或氰基乙酸酯的烃化产物在乙醇钠、乙醇溶液中长时间加热时，间加热时，可发生脱羧副反应。可发生脱羧副反应。现在学习的是第33页，共42页34应用实例应用实例1-异戊巴比妥异戊巴比妥中间体的合成中间体的合成催眠镇静药催眠镇静药 异戊巴比妥异戊巴比
20、妥烷基的引入规则：烷基的引入规则：先体积大先体积大基团后体积小基团基团后体积小基团现在学习的是第34页，共42页35应用实例应用实例2-咳必清咳必清中间体的合成中间体的合成咳必清咳必清，又名喷托维林，能选择性地抑制咳嗽中枢，并对呼吸道粘膜有局部麻醉作用。常用于上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳等。现在学习的是第35页，共42页36应用实例应用实例3-哌替啶哌替啶中间体的合成中间体的合成哌替啶哌替啶，又名杜冷丁，为人工合成的阿片受体激动剂，属于苯基哌啶衍生物，是一种临床应用的合成镇痛药。现在学习的是第36页，共42页37应用实例应用实例4-维拉帕米维拉帕米中间体的合成中间体的合成维拉帕米维拉帕米
21、，抗心律失常药，为一种钙离子内流的抑制剂，在心脏，钙离子内流受抑制使窦房结和房室结的自律性降低。现在学习的是第37页，共42页38自学内容自学内容2.醛、酮、羧酸衍生物的醛、酮、羧酸衍生物的位位C-烃化烃化（自学）（自学）3.烯胺的烯胺的C-烃化烃化（自学）（自学）4.相转移催化反应相转移催化反应（自学）（自学）现在学习的是第38页，共42页39小结小结 芳烃的芳烃的Friedel-Crafts烷基化反应（重点）烷基化反应（重点）炔烃的炔烃的C-烃化反应烃化反应 格氏试剂的格氏试剂的C-烃化反应烃化反应 活泼亚甲基的活泼亚甲基的C-烃化反应（重点）烃化反应（重点）现在学习的是第39页，共42页40本本本本章章章章小小小小结结结结现在学习的是第40页，共42页41下一次课程预习内容下一次课程预习内容第三章第三章 酰化反应酰化反应（Acylation Reaction）现在学习的是第41页，共42页感谢大家观看现在学习的是第42页，共42页