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1、关于生物技术新药设计关于生物技术新药设计第1页，讲稿共183张，创作于星期二第一节第一节 疾病与分子信号转导疾病与分子信号转导通路异常通路异常第2页，讲稿共183张，创作于星期二一一 信号转导的基本理论信号转导的基本理论第3页，讲稿共183张，创作于星期二几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念细胞信号发放（细胞信号发放（cell signalingcell signaling）细胞通讯（细胞通讯（cell communicationcell communication）细胞识别（细胞识别（cell recognitioncell recognition）信号转导（信号转导（signal tran
2、sductionsignal transduction）第4页，讲稿共183张，创作于星期二细胞信号释放：细胞信号释放：细胞释放信号分子，将信息传递给细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。其它细胞。细胞通讯细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别细胞识别：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用（受体与信号分子），从而引息分子相互作用（受体与信号分子），从而引起细胞反应的现象起细胞反应的现象信号转导：信号转导：指外界信号（如光、电、化学分子）指外
3、界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平与细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。第5页，讲稿共183张，创作于星期二第6页，讲稿共183张，创作于星期二(一）细胞信号（一）细胞信号（Cell signalCell signal）：）：1 1 细胞信号的定义细胞信号的定义细胞信号的定义细胞信号的定义 细胞信号：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。细胞信号：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。信号分子：信号分子：在细胞间或细胞内传递信息的化学分子在细胞间或细胞内传递信息的化学分子2 2
4、2 2 细胞信号的种类细胞信号的种类细胞信号的种类细胞信号的种类 物理信号物理信号物理信号物理信号 化学信号化学信号化学信号化学信号 生物信号生物信号第7页，讲稿共183张，创作于星期二细胞信号的种类=物理信号物理信号电磁场光声辐射热力渗透压第8页，讲稿共183张，创作于星期二第9页，讲稿共183张，创作于星期二第10页，讲稿共183张，创作于星期二=化学信号化学信号 小分子化学物质小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG（第二信使）（第二信使）激素激素：GF 神经递质（神经递质（neurotransmitters)：神经递质是指由突触前神神经递质是指由突触前神经元合成并在
5、末梢处释放，经突触间隙扩散，特异经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，性地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。引致信号从突触前递质到突触后的一些化学物质。(邻近细胞邻近细胞）Ach（Acetylcholine-乙酰胆碱乙酰胆碱），），ACh为胆碱能神为胆碱能神经递质经递质 多肽多肽：细胞因子细胞因子第11页，讲稿共183张，创作于星期二 细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子(Cytokine,CK):由活化细胞分泌的具有高活性、由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多功能的小分子多肽或糖蛋白多肽或
6、糖蛋白多肽或糖蛋白多肽或糖蛋白,主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应主要介导和调节免疫应答及炎症反应。答及炎症反应。答及炎症反应。答及炎症反应。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。有多种其他名称：单核因子（有多种其他名称：单核因子（有多种其他名称：单核因子（有多种其他名称：单核因子（monokine)、淋巴因子、淋巴因子(lymphokine)(lymphokine)、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子(colony stimulati
7、ng factor,CSF)等。等。n n例如：例如：例如：例如：TNFTNF（tumor necrosis factor-tumor necrosis factor-肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）、IL-2IL-2（白细（白细（白细（白细胞介素胞介素胞介素胞介素-2 interleukin-2-2 interleukin-2）、趋化因子）、趋化因子）、趋化因子）、趋化因子（chemokinechemokine）生长因子）生长因子）生长因子）生长因子（GFGF）细胞因子细胞因子(Cytokine,CK)的概念的概念第12页，讲稿共183张，创作于星期二（一）根据产生分
8、类（一）根据产生分类n n单核因子单核因子单核因子单核因子(monokine):(monokine):(monokine):(monokine):(monokines(monokines，MKs):MKs):是由是由是由是由单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞受抗受抗受抗受抗原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的原刺激后产生分泌的小分子多肽的免疫分子免疫分子免疫分子免疫分子。n n淋巴因子淋巴因子淋巴因子淋巴因子(lymphokine):(lymphokine):(lymphokine):(lymphokine):由活化的淋巴细胞
9、产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生特性或功能的变化。特性或功能的变化。特性
10、或功能的变化。特性或功能的变化。细胞因子分类和命名第13页，讲稿共183张，创作于星期二白细胞介素白细胞介素Interleukin,ILInterleukin,IL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis factor,TNFtumor necrosis factor,TNF生长因子生长因子growth factor,GFgrowth factor,GF干扰素干扰素interferon,IFNinterferon,IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor,CSF趋化性细胞因子趋化性细胞因子 Chemokine cytokine,CC(二二)根
11、据根据CKCK的结构和主要功能分类的结构和主要功能分类第14页，讲稿共183张，创作于星期二CKs的共同特性及作用特点细胞因子产生特点：细胞因子产生特点：1.多源性多源性：多种细胞都可以产生：多种细胞都可以产生2.自限性自限性：受到刺激才分泌：受到刺激才分泌3.多向性多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子：一种细胞可分泌多种细胞因子 不同细胞可分泌相同细胞因子不同细胞可分泌相同细胞因子第15页，讲稿共183张，创作于星期二细胞因子作用特点1、自分泌与旁分泌第16页，讲稿共183张，创作于星期二2、多源性和多向性 I L-2 I FN-TNF-细胞因子的多向性细胞因子的多向性I FN-T细胞T细胞N
12、K细胞第17页，讲稿共183张，创作于星期二3、多效性与重叠性IL-4Th细胞（helper T cell)，肥大细胞Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的多多效效性性第18页，讲稿共183张，创作于星期二Th细胞B细胞细细胞胞因因子子的的重重叠叠性性IL-2IL-4IL-5第19页，讲稿共183张，创作于星期二细细胞胞因因子子的的网网络络性性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNF TGF IL-1 IFNIL-1 IFNTNFIL-1 TGFIFNIL2 IL-4IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6TNF IFN IL-1 TGFTNF IL-1 IFN IL-5 G
13、M-CSF G-CSF M-GSFTNFTNF IL-1 TGFIL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IL-1 IL-6IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN内皮细胞成纤维细胞TB4、网络性第20页，讲稿共183张，创作于星期二细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性1.促进炎症反应促进炎症反应2.抗病毒、抗肿瘤作用抗病毒、抗肿瘤作用3.介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答4.促进血管的生成促进血管的生成5.刺激造血刺激造血第21页，讲稿共183张，创作于星期二 1.1.感染性疾病感染性疾病 IL-1R拮抗剂、拮抗剂、TNF-单抗单抗
14、IFN-：抗病毒感染：抗病毒感染 IL-5:抗寄生虫感染抗寄生虫感染 IL-12：纠正：纠正AIDS病人病人Th1细胞减少细胞减少2.2.肿瘤肿瘤 IL-2/LAKIL-2/LAK细胞细胞3.3.移植物排斥移植物排斥 抗抗IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R 临床应用临床应用第22页，讲稿共183张，创作于星期二4.4.血细胞减少症血细胞减少症 EPO、GM-CSF5.5.超敏反应超敏反应 IL-46.6.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R第23页，讲稿共183张，创作于星期二细胞因子临床应用存在下列问题n n体内效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想体内
15、效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想n n体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重n n细胞因子的半衰期过短（以分钟计）细胞因子的半衰期过短（以分钟计）第24页，讲稿共183张，创作于星期二=生物信号生物信号主要指主要指生物大分子的结构信号生物大分子的结构信号蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白成；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白成；脂类：脂类：Caveolae（胞膜窖）介导的信号；（胞膜窖）介导的信号；核酸：遗传信号传递系统的基础。核
16、酸：遗传信号传递系统的基础。依据信号分子的溶解性还可以分为：依据信号分子的溶解性还可以分为：脂溶性，脂溶性，主要代表是甾类激素和甲状腺素主要代表是甾类激素和甲状腺素；水溶性信号分子（水溶性信号分子（包括神经递质、生长因子、局部化学递质包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素和大多数激素）第25页，讲稿共183张，创作于星期二据信号分子的作用可分为：据信号分子的作用可分为：第一信使：第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，通常把这些细胞外的信号分子称为第一
17、信使。递，通常把这些细胞外的信号分子称为第一信使。第二信使（第二信使（second messenger）：）：受细胞外信号受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞细胞内内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，公认的第二信使如环腺苷酸（联反应下游，公认的第二信使如环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷、环鸟苷酸（酸（cGMP）、肌醇三磷酸（、肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（和甘油二酯（DG）、）、Ca2+等。等。第三信使：第三信使：因为其释放有赖于第二信使因为其释放有赖于第二信
18、使 第26页，讲稿共183张，创作于星期二RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP第27页，讲稿共183张，创作于星期二3 信号分子的共同特点：信号分子的共同特点：特异性：只能与特定的受体结合特异性：只能与特定的受体结合 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统；这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统；可被灭活：完成信息传递后可被降解或修可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。胞免于疲劳。第28页，讲稿共183张
19、，创作于星期二4 细胞信号的功能细胞信号的功能vv细胞生长细胞生长vv细胞分裂细胞分裂vv细胞分化细胞分化vv细胞凋亡细胞凋亡vv细胞应激适应细胞应激适应vv细胞功能协同细胞功能协同第29页，讲稿共183张，创作于星期二（二）受体（二）受体（receptor）狭义概念：狭义概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并能子）并能完成信号跨膜传递功能的完成信号跨膜传递功能的大分子物质。大分子物质。广义概念：能接受任何刺激，包括非生物环境刺激（光和广义概念：能接受任何刺激，包括非生物环境刺激（光和机械刺激）和病原微生物刺激的，并能产生一定细机械刺激）和
20、病原微生物刺激的，并能产生一定细胞反应的生物大分子物质。胞反应的生物大分子物质。第30页，讲稿共183张，创作于星期二受体结合特异性信号分子后被激活，通过信受体结合特异性信号分子后被激活，通过信号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，会引发两种主要的细胞反应：理信号，会引发两种主要的细胞反应：一是一是细胞内预存蛋白活性与功能的改变，进而影细胞内预存蛋白活性与功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。白的表达量。绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数
21、受体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成数受体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。的复合物。第31页，讲稿共183张，创作于星期二A 受体的特点：受体的特点：v多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域结合的区域和产生效应的区域;v当受体与配体结合后，受体构象改变而产生活性，启当受体与配体结合后，受体构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应动一系列过程，最终表现为生物学效应;v受体与配体间的作用具有三个主要特征：受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；特异性；饱和性；饱和性；高亲和力。高亲和力。v受体
22、与配体的结合主要靠离子键、氢键、范德华力、受体与配体的结合主要靠离子键、氢键、范德华力、疏水作用，而且可逆。疏水作用，而且可逆。生理条件下二者结合不可能靠生理条件下二者结合不可能靠共价键。共价键。第32页，讲稿共183张，创作于星期二受体与信号分子的特异性结合受体与信号分子的特异性结合主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一种信号不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。分子而产生不同的应答
23、反应。不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同一种信号不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。分子而产生不同的应答反应。同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的信号同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的信号分子而产生相同的应答反应。分子而产生相同的应答反应。同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。外信号从而启动细胞不同的生物学效应。第33页，讲稿共183张，创作于星期二B B 细胞受体细胞受体分类分类细胞膜（表细胞膜（表面）受体面）受体离子通道
24、型受体离子通道型受体 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 具有酶活性（酶偶联）的受体具有酶活性（酶偶联）的受体细胞内（核内）细胞内（核内）受体受体甾体激素受体激素受体第34页，讲稿共183张，创作于星期二信号分子受体类型：信号分子受体类型：细胞表面受体细胞表面受体识别和特异性结合亲水性信号分子。识别和特异性结合亲水性信号分子。受胞外亲水性信号分子激活。受胞外亲水性信号分子激活。分为离子通道耦联受体、分为离子通道耦联受体、G G蛋白耦联受体和酶蛋白耦联受体和酶连受体三大家族连受体三大家族 细胞内受体：细胞内受体：存在于细胞质基质或核基质。存在于细胞质基质或核基质。识别和特异性结合亲脂性信号分子。识别
25、和特异性结合亲脂性信号分子。受胞外亲脂性信号分子激活。受胞外亲脂性信号分子激活。第35页，讲稿共183张，创作于星期二细胞表面受体分类：A、离子通道偶联受体、离子通道偶联受体B、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体C、酶连受体酶连受体信号分子信号分子离子离子 信号分子信号分子 （二聚体）（二聚体）质膜质膜信号分子信号分子G蛋白蛋白活化的活化的G蛋白蛋白 活化的酶活化的酶 酶酶无活性的催化结构域无活性的催化结构域活化的催化结构域活化的催化结构域第36页，讲稿共183张，创作于星期二离子通道型受体离子通道型受体 多为多为神经递质神经递质受体受体,受体分子构成受体分子构成离子通道离子通道。受体。受体与信号分子
26、结合后变构与信号分子结合后变构，导致通道开放或关闭。，导致通道开放或关闭。引起迅速短暂的效应。引起迅速短暂的效应。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。神经递质。分为：分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体；阳离子通道，如乙酰胆碱受体；阴离子通道，如阴离子通道，如氨基丁酸受体。氨基丁酸受体。第37页，讲稿共183张，创作于星期二 离子通道偶联的受体：离子通道偶联的受体：参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。具有信号分子结合的部位具有信号分子结合的部位,同时本身又是离子通道跨膜蛋白。同
27、时本身又是离子通道跨膜蛋白。信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象象,导致离子通道的开启或关闭导致离子通道的开启或关闭,使某种离子发生瞬间快速的内使某种离子发生瞬间快速的内流或外流流或外流,改变靶细胞的膜电位。改变靶细胞的膜电位。离子通道有：离子通道有：化学门控、电压门控和机械性门控通道。化学门控、电压门控和机械性门控通道。第38页，讲稿共183张，创作于星期二Chemical synapse第39页，讲稿共183张，创作于星期二G蛋白偶联受体-GPCRG蛋白是一种蛋白是一种GTP酶。酶。GPCR具有具有7跨膜区结构特征。跨膜区结
28、构特征。v调节调节AC（腺苷酸环化酶）活性的（腺苷酸环化酶）活性的GPCR：第二信第二信 息息cAMP兴奋性：兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉 分子受体分子受体抑制性：抑制性：-肾上腺素能受体（与信号分子结合后）肾上腺素能受体（与信号分子结合后）v激活激活PLC-（磷脂酶）的（磷脂酶）的GPCR：第二信使第二信使DAG和和 IP3，血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体，血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体v光子受体：光子受体：第二信使第二信使cGMP，G蛋白转导素蛋白转导素第40页，讲稿共183张，创作于星期二G-protein l
29、inked receptor第41页，讲稿共183张，创作于星期二G G蛋白耦联受体的结构与激活蛋白耦联受体的结构与激活 G G蛋白耦联受体：蛋白耦联受体：G G蛋白：三聚体蛋白：三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白 由由、三个亚基组成三个亚基组成 、两亚基紧密结合形成异二聚体两亚基紧密结合形成异二聚体,蛋白变性时会分开。蛋白变性时会分开。和和异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。亚基具有亚基具有GTPaseGTPase活性，是分子开关。活性，是分子开关。第42页，讲稿共183张，创作于星期二亚基具有三个功能位点：亚基具有三个功能位点
30、：GTPGTP结合位点；结合位点；鸟苷三磷酸水解酶鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)(GTPase)活性位点；活性位点；ADP-ADP-核糖化位点。核糖化位点。G G蛋白的活化与失活：蛋白的活化与失活：第43页，讲稿共183张，创作于星期二第一信使第一信使第二信使第二信使第44页，讲稿共183张，创作于星期二肌醇肌醇磷脂磷脂第45页，讲稿共183张，创作于星期二第46页，讲稿共183张，创作于星期二v酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体，如，如PDGF（血小板衍生因子）血小板衍生因子）受体、胰岛素受体、受体、胰岛素受体、EGF（表皮生长因子）受体、（表皮生长因子）受体、FGF（成纤维细胞生长因子）受（成
31、纤维细胞生长因子）受体；体；与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白激酶活性，催化受体自身和底物激酶活性，催化受体自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受体之称磷酸化，有催化型受体之称 v酪氨酸磷酸酶受体酪氨酸磷酸酶受体，如，如T细胞和巨噬细胞的细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；蛋白；v鸟嘌呤环化酶鸟嘌呤环化酶(GC)受体受体，如心房肽受体，如心房肽受体;v丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶受体苏氨酸激酶受体，如，如activin（激活素）激活素）和和TGF-（转化生长因子）转化生长因子）受体受体;v非酶受体非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞
32、内酪氨酸激酶，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。偶联。具有酶活性（酶偶联）的受体具有酶活性（酶偶联）的受体第47页，讲稿共183张，创作于星期二RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号的下游信号转导通过多种转导通过多种丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激酶的级联蛋白激酶的级联激活：（激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶）激活丝裂原活化蛋白激
33、酶（MAPK），（），（2）激活蛋白激酶）激活蛋白激酶C（PKC），），（3）激活磷脂酰肌醇）激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K），从而），从而引发相应的生物学效应。引发相应的生物学效应。第48页，讲稿共183张，创作于星期二例如例如:受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK),信号分子为表皮信号分子为表皮生长因子（生长因子（EGF）胞外配体结合区胞外配体结合区胞外配体结合区胞外配体结合区跨膜结构区跨膜结构区跨膜结构区跨膜结构区胞内结构区胞内结构区胞内结构区胞内结构区第49页，讲稿共183张，创作于星期二核受体这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达
34、。包括糖皮质激素受体、类固醇激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。位于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA顺式作用元件，活化基因转录及表达。胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：高度可变区DNA结合区激素结合区绞链区。区。第50页，讲稿共183张，创作于星期二类固醇激素受体类固醇激素受体(Steroid hormone receptors)皮质醇受体皮质醇受体雌激素受体雌激素受体孕激素受体孕激素受体VD受体受体甲状腺激素受体甲状腺激素受体视黄酸受体视黄酸受体激素结合位激素结合位点点类固醇激素类固醇激素第51页，讲稿共183张，创作于星期二（三）细胞通讯和
35、细胞信号转导三）细胞通讯和细胞信号转导 第52页，讲稿共183张，创作于星期二c 细胞间隙连接：细胞间隙连接：间隙连接或胞间连丝通讯间隙连接或胞间连丝通讯1 细胞通讯方式细胞通讯方式 a 化学通讯化学通讯：分泌信号分子分泌信号分子-血液循环血液循环-靶靶细胞（内分泌）细胞（内分泌）b 接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯：不需要信号分子；即不需要信号分子；即细胞识别，如：精子和卵细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，子之间的识别，T与与B淋巴淋巴细胞间的识别细胞间的识别。第53页，讲稿共183张，创作于星期二a 化学通讯化学通讯n n细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作细胞分泌一些化学物质（如
36、激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类：类：内分泌内分泌（endocrine）旁分泌旁分泌（paracrine）自分泌自分泌（autocrine）突触信号发放突触信号发放第54页，讲稿共183张，创作于星期二1)1)内分泌内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全：内分泌激素随血液循环输至全：内分泌激素随血液循环输至全：内分泌激素随血液循环输至全 身，作用于靶细胞。身，作用于靶细胞。身，作用于靶细胞。身，作用于靶细胞。特点：特点：低浓度（低浓度（1010-8-10-12-12M），），），），全身性，全身性，全身
37、性，全身性，长时效。长时效。第55页，讲稿共183张，创作于星期二2)2)旁分泌（旁分泌（旁分泌（旁分泌（paracrineparacrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包包括括：各各类类细细胞胞因因子子（cytokine,CKcytokine,CK）是是是是一一一一类类类类能能能能在在在在细细细细胞胞胞胞间间间间传传传传递递递递信信信信息息息息、具具具具有有有有免免免免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽；疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽；疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽；
38、疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽；气体信号分子（气体信号分子（气体信号分子（气体信号分子（NO等等)。第56页，讲稿共183张，创作于星期二3)自分泌自分泌自分泌自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。常见于癌变细胞。常见于癌变细胞。常见于癌变细胞。第57页，讲稿共183张，创作于星期二4)突突突突触触触触信信信信号号号号发发发发放放放放：神神神神经经经经递递递递质质质质经经经经突突突突触触触触作作作作用用用用于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞。如如如如乙乙乙乙酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱 Ach第58页，讲稿共183张，创作于星期二
39、 b 接触依赖性通讯接触依赖性通讯 直接接触直接接触 无需信号分子的释放无需信号分子的释放 质膜上的信号分子与靶细胞质膜的受体分子质膜上的信号分子与靶细胞质膜的受体分子 相互作用相互作用 包括细胞细胞黏着和细胞胞外基质的黏着包括细胞细胞黏着和细胞胞外基质的黏着 影响细胞分化的命运影响细胞分化的命运第59页，讲稿共183张，创作于星期二c间接通讯间接通讯间隙连接（间隙连接（gap junction）在连接处相邻细胞间有在连接处相邻细胞间有24nm的缝隙，而且连接区域比紧密连接大得多，最大直径的缝隙，而且连接区域比紧密连接大得多，最大直径可达可达0.3m。在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成
40、间隙连接。在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子（的基本单位，称连接子（connexon），由），由6个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径成，直径8nm，中心形成一个直径约，中心形成一个直径约1.5nm的孔道。通过向细胞内注射分子量不的孔道。通过向细胞内注射分子量不同的染料，证明间隙连接的通道可以允许分子量小于同的染料，证明间隙连接的通道可以允许分子量小于1.5KD的分子通过。这表明细的分子通过。这表明细胞内的小分子，如无机盐离子、糖、氨基酸、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙。胞内的小分子，如无机盐离子、糖、氨基酸
41、、核苷酸和维生素等有可能通过间隙连接的孔隙。1参与细胞分化参与细胞分化2协调代谢协调代谢3、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接，称为电紧张、构成电紧张突触：平滑肌、心肌、神经末梢间均存在的这种间隙连接，称为电紧张突触（突触（electrotonic synapses）。电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些）。电紧张突触无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。胞间连丝（胞间连丝（plasmodesmata）是植物细胞特有的通讯连接。是由穿过细胞壁的质膜围成的细胞质通道，直径约2040nm。因此植物
42、体细胞可看作是一个巨大的合胞体（syncytium）。通道中有一由膜围成的筒状结构，称为连丝小管（desmotubule）。连丝小管由光面内质网特化而成，管的两端与内质网相连。连丝小管与胞间连丝的质膜内衬之间，填充有一圈细胞质溶质（cytosol）。一些小分子可通过细胞质溶质环在相邻细胞间传递。第60页，讲稿共183张，创作于星期二v专一Specificityv放大Amplificationv快速Transientv可逆Reversiblev可调节Regulationv形成网络Networkv增殖Proliferationv分化Differentiationv转分化Transformation
43、v凋亡Apoptosisv激活Activationv转移Migrationv老化AgingStage IStage IISignaling Events3 细胞信号转导细胞信号转导特特点点作作用用第61页，讲稿共183张，创作于星期二1.合成Synthesis2.释放Release3.运输Transport4.结合Binding5.产生信号Signaling6.下行作用DesensitizationSignaling cell 细胞信号的传递过程 Target cell信信号号转转导导第62页，讲稿共183张，创作于星期二细胞信号转导的构成细胞外信号分子细胞外信号分子细胞内信号分子细胞内信号分
44、子细胞内效应分子细胞内效应分子细胞内效应分子细胞内效应分子效应调节分子效应调节分子效应调节分子效应调节分子细胞外信号过程细胞外信号过程细胞外信号过程细胞外信号过程细胞内信号转导细胞内信号转导细胞内信号转导细胞内信号转导受体受体细胞信号转导细胞信号转导的的途径就是的的途径就是环境信息传递环境信息传递的中心法则的中心法则第63页，讲稿共183张，创作于星期二4 细胞信号转导的典型过程细胞信号转导的典型过程*vv配体与细胞膜受体的识别与结合；vv跨膜信号传递；vv细胞内蛋白级联的信号转导；vv细胞反应；vv信号终止。第64页，讲稿共183张，创作于星期二配体配体(ligand)：同锚定蛋白结合的任何
45、分子都称为配体。：同锚定蛋白结合的任何分子都称为配体。在受体介导的内吞中在受体介导的内吞中,与细胞质膜受体蛋白结合与细胞质膜受体蛋白结合,最后被吞入最后被吞入细胞的即是配体。根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用细胞的即是配体。根据配体的性质以及被细胞内吞后的作用,将将配体分为四大类配体分为四大类:.营养物营养物,如转铁蛋白、低密度脂蛋白如转铁蛋白、低密度脂蛋白(LDL)等等;.有害物质有害物质,如某些细菌如某些细菌;.免疫物质免疫物质,如免疫球蛋白、抗原等如免疫球蛋白、抗原等;.信号物质信号物质,如胰岛素等多种肽类激素等。如胰岛素等多种肽类激素等。配体在药理学方面，指对受体具有识别能力并能配体
46、在药理学方面，指对受体具有识别能力并能与之结合的物质。与之结合的物质。1）基本概念）基本概念第65页，讲稿共183张，创作于星期二2）跨膜信号传递-信号转导级联ppp磷酸酶激酶第66页，讲稿共183张，创作于星期二刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C细胞信号网络第67页，讲稿共183张，创作于星期二v基因表达基因表达vDNA合成激活合成激活v蛋白质合成改变蛋白质合成改变v细胞骨架重排细胞骨架重排v离子通透性变化离子通透性变化v细胞代谢酶变化细胞代谢酶变化3）信号转导引起的细胞反应第68页，讲稿共183张，创作于星期二二二 信号转导异常的病理生理学基础信号转导异常的病理生理学基础第69页
47、，讲稿共183张，创作于星期二v理化因素理化因素n遗传因素遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变失活性突变失活性突变功能获得性突功能获得性突变变v免疫因素免疫因素自身免疫病自身免疫病n内环境因素内环境因素（一）信号转导异常的原因（一）信号转导异常的原因v生物学因素生物学因素第70页，讲稿共183张，创作于星期二1 生物因素干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病霍霍乱乱弧弧菌菌产产生生分分泌泌的的外外毒毒素素（霍霍乱乱毒毒素素），有有有有选选选选择择择择性性性性的的的的催催催催化
48、化化化GsGs亚亚亚亚基基基基201201位位位位精精精精氨氨氨氨酸酸酸酸核核核核糖糖糖糖化化化化，使使使使GTPGTP酶酶活活性性丧丧失失，不不能能将将GTPGTP水水水水解解解解成成成成GDPGDP，从从从从而而而而使使使使GsGs处处于于不不可可逆逆激激活活状状态态,不不不不断断断断刺刺刺刺激激激激ACAC生生生生成成成成cAMP,cAMP,胞胞胞胞浆浆浆浆中中中中的的的的cAMPcAMP含含含含量量量量可可可可增增增增加加加加至至至至正正正正常常常常的的的的100100倍倍倍倍以以以以上上上上，导导导导致致致致小小小小肠肠肠肠上上上上皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜蛋蛋蛋蛋白白白白构构
49、构构型型型型改改改改变变变变，大大大大量量量量氯氯氯氯离离离离子子子子和和和和水水水水分分分分子子子子持持持持续续续续转转转转运运运运入入入入肠肠肠肠腔腔腔腔 ，引引引引起起起起严严严严重腹泻和脱水。重腹泻和脱水。重腹泻和脱水。重腹泻和脱水。第71页，讲稿共183张，创作于星期二v体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点vv机械刺激机械刺激机械刺激机械刺激vv电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射3 3 遗传因素遗传因素v染色体异常染色体异常v信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变v信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变v信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改
50、变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的激活性突变的激活性突变甲亢甲亢2 2 理化因素理化因素TSHR:甲状腺激素受体甲状腺激素受体第72页，讲稿共183张，创作于星期二4 4 免疫学因素免疫学因素 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力（myasthenia gravismyasthe