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1、关于恶性黑色素瘤的诊治第1页，讲稿共155张，创作于星期日恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)来源于黑色素细胞黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来，分布于表皮与真皮交界处、鳞状细胞覆盖的粘膜、牙垠、葡萄膜、脑膜 不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤在生理状态下，黑色素细胞很少增殖，其生存、迁移及分化受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的一系列分子调控 发病率：澳大利亚 17/10万；美国 10/10万 中国：？很低 肿瘤医院 2000年2002年 新诊断 30人/年第2页，讲稿共155张，创作于星期日美国恶性黑色素瘤发病率
2、和死亡率上升情况发病率不断上升第3页，讲稿共155张，创作于星期日不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率第4页，讲稿共155张，创作于星期日危险因素风险系数遗传 3名一级亲属患病史3570 其他家族史3痣 多发良性痣（100个）11 多发不典型性痣11既往皮肤肿瘤史 黑色素瘤史8.5 其他皮肤恶性肿瘤史2.9免疫抑制状态 器官移植受者3 艾滋病患者1.5日光敏感性 I型皮肤（易晒伤而不易晒黑）1.7 雀斑2.5 蓝色角膜1.6 红发2.4UV暴露史 发疱性晒伤史2.5第5页，讲稿共155张，创作于星期日黑色素瘤的发展过程（Clark模型）第6页，讲稿共155张，创作于星期日TNM分期AJCC 20
3、02版对1997版大幅修订依据：13个癌症中心和协作组的 17 600例恶性黑色素瘤患者的详细资料，所有患者均未行术后辅助治疗预后分析：1）局限性黑色素瘤（III期）：肿瘤厚度和溃疡形成是最重要的预后相关因素，而对于T1的病例，肿瘤浸润深度也有重要意义 2）局部转移性黑色素瘤（III期）：转移淋巴结的数目、大小（转移淋巴结肿瘤负荷）、原发灶溃疡形成情况、淋巴管内转移情况（过路转移灶或卫星病灶形成）是最重要的预后相关因素；3）远处转移性黑色素瘤（IV期）：远处转移灶的数目、解剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素 第7页，讲稿共155张，创作于星期日更改项目 1997版 2002版
4、说明原发灶厚度 次要预后因素 T分期的主要标准，与转移风险相关 .75mm,1.5mm,4mm 1mm,2mm,4mmClark分级 T分期的主要标准 只限于T1期 薄病灶预后相关 溃疡形成 未包括作 为T 分期的次要标准 局部进展期病灶卫星病灶 T分期 属于N分期 淋巴管内转移淋巴结直径 N分期的主要标准 去除 与预后无关淋巴结数目 未包括 N分期的主要标准淋巴结显微病灶 未包括 N分期的次要标准肺转移 M1b单列 预后较好LDH水平 未包括 M分期的次要标准 IV期的预后相关 2002版和1997版的差异第8页，讲稿共155张，创作于星期日 肿瘤厚度 溃疡形成情况 Tx 原发肿瘤情况无法评
5、估T0 无原发肿瘤存在证据Tis 原位癌T1 1.0 mm a:无溃疡形成和Clark II/III级 b:有溃疡形成或Clark IV/V级 T2 1.012.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成T3 2.014.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成T4 4.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成T分期第9页，讲稿共155张，创作于星期日溃疡形成：指病理组织学检查发现原发灶表面的表皮层不完整 Clark分级：I级：肿瘤在完整的基底膜之上（原位癌）II级：肿瘤进入真皮乳头层 III级：肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间 IV级：肿瘤侵入真皮网状层 V级：肿瘤侵入皮下脂肪层 第10页，讲稿共15
6、5张，创作于星期日 转移淋巴结数目 转移淋巴结大小Nx 无法评估N0 无区域淋巴结转移证据N1 1个 a:微小 b:临床可见N2 23个 a:微小，b:临床可见，c:过路或卫星转移灶，而不伴淋巴结转移 N 34个，淋巴结互相融合成团，过路或卫星转移灶伴淋巴结 转移N分期第11页，讲稿共155张，创作于星期日 转移灶部位 血清LDHMx 远处转移灶情况无法评估M0 无远处转移证据M1 皮肤、皮下软组织或远处淋巴结转移 正常M2 肺转移 正常M3 其他内脏器官转移 升高M分期第12页，讲稿共155张，创作于星期日0 Tis N0 M0IA T1a N0 M0IB T1b N0 MO T2a N0
7、M0IIA T2b N0 M0,T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0,T4a N0 M0IIC T4b N0 M0IIIA T1-4a N1a M0,T1-4a N2a M0IIIB T1-4b N1a M0,T1-4b N2a M0,T1-4a N1b M0,T1-4a N2b M0,T1-4a N2c M0,T1-4b N2c M0IIIC T1-4b N1b M0,T1-4b N2b M0 任何T N3M0IV 任何T任何N任何M 临床分期第13页，讲稿共155张，创作于星期日问题1997版和2002版无连续性强调淋巴显像和前哨淋巴结活检 国内前哨淋巴结活检？分期不准LDH第1
8、4页，讲稿共155张，创作于星期日T分期 淋巴结 5年生存率 10年生存率 P值T1a N-(n=379)942.0 864.00 .0035 N+(n=15)6417.7 6417.7T2a N-(n=1480)940.8 861.6 0.0001 N+(n=150)735.6 735.6T3a N-(n=808)861.6 732.4 0.0001 N+(n=177)596.0 535.1T4a N-(n=203)753.9 636.1 0.0116 N+(n=66)617.4 4111.4微小转移对预后的影响微小转移对预后的影响第15页，讲稿共155张，创作于星期日17600例 IIV期
9、黑色素瘤患者远期生存情况第16页，讲稿共155张，创作于星期日恶性黑色素瘤的远期生存率 分期 5年生存率 10年生存率I期 93 85II期 68 55III期 45 36IV期 11 6第17页，讲稿共155张，创作于星期日治疗原则以手术为主的综合治疗 IIII期患者应根治性切除原发灶和受累淋巴结,依据复发风险选择辅助性IFN-治疗或参加临床试验。多个淋巴结和结外软组织受累的IIIC期患者可辅助性放疗 IV期和复发患者应个体化治疗，选择免疫治疗、化疗、生物化疗或参加临床试验 第18页，讲稿共155张，创作于星期日手术原则足够切缘：T1期：切缘距肿瘤1.0cm；T2T4期：切缘距肿瘤2cm；如
10、为面部等有美容要求的特殊部位，或较难切除以及广泛切除后难以愈合的部位，边缘可为12cm 区域淋巴结切除：淋巴结清扫数目腹股沟区不少于10枚，腋窝区不少于15枚，颈部不少于15枚并应包括IV区淋巴结，必要时切除腮腺；腹股沟淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转移，或3枚以上浅表淋巴结转移，则应行深部腹股沟淋巴结清扫术（清扫髂窝及闭孔淋巴结）前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切除第19页，讲稿共155张，创作于星期日复发风险低危：0I期 中危：IIA期 高危：IIB期、IIC期、III期、非皮肤原发者 极高危：IV期 第20页，讲稿共155张，创作于星期日辅助治疗大剂量IFN-a有助于
11、减少复发,尤其是单个淋巴结受累者 肿瘤疫苗、自体淋巴细胞治疗和单克隆抗体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确没有证据提示辅助化疗（单药或联合化疗）能减少高危患者的复发率第21页，讲稿共155张，创作于星期日（一）IFN-a1.机制：1）免疫调节；2）抑制血管生成；3）直接抑制肿瘤细胞生长2.大剂量IFN-辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自 E1684、1690和1694 3项III期临床试验。在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数，不能肯定大剂量IFN-辅助治疗能否使无淋巴结受累（II期）的高危复发患者受益 3.大剂量IFN-的价值:改善高危患者RFS，对OS的影响尚有争议。4.大剂量IFN-毒副作用
12、明显，大多数中国人不能耐受。5.小剂量IFN-对生存无改善，中等剂量的价值不明 6.推荐IFNa-2b,IFN-r无效第22页，讲稿共155张，创作于星期日大剂量IFN-a的临床证据研究编号 IFN-2b剂量 对照组 病例数 分期 中位随访期 RFS OSE1684 20MU/m2 I.V.5天/周4周，观察 287 IIB,IIC 6.9年 10MU/m2 S.C.3次/周48周 III（89）12.6年 E1690 A:20MU/m2 I.V.5天/周4周，观察 642 IIB,IIC 6.2年 A：10MU/m2 S.C.3次/周48周 III B:3MU S.C.3次/周2年 B：E1
13、694 20MU/m2 I.V.5天/周4周 GM2 774 同上 1.9年 10MU/m2 S.C.3次/周48周 疫苗第23页，讲稿共155张，创作于星期日大剂量IFN-a的常见毒副作用急性:发热、寒战、头痛、恶心、食欲减退、肌痛、粒细胞减少、转氨酶升高慢性：乏力、抑郁、认知障碍、消瘦、食欲减退、皮疹 300600900万单位递升方案每月查WBC和肝功能第24页，讲稿共155张，创作于星期日（二）疫苗（抗原+佐剂）抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸佐剂：明矾、BCG、NDV 细胞因子 GM-CSF APC DC 蛋白质：HSP第25页，讲稿共155张，创作于星期日第26页，讲稿共155张，创作于
14、星期日1.Canvaxin病人：IV 期，根治术后疫苗Canvaxin：3株细胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表达20种以上的肿瘤抗原方案：1次/2周 x5 1次/月 x10 1次/6月到第5年底Hsueh EC.JCO,2002;23(11):4549第27页，讲稿共155张，创作于星期日第28页，讲稿共155张，创作于星期日第29页，讲稿共155张，创作于星期日中国的具体情况不能耐受大剂量IFN-a 我们的辅助治疗方案：高危复发者，生物化疗2程后小剂量IFN-a维持治疗1年，有条件者加上肿瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）第30页，讲稿共155张，创作于星期日转移性黑色素瘤
15、 第31页，讲稿共155张，创作于星期日药物 病例数 CR+PR（）DTIC 1936 20TMZ 56 21BCNU 122 18CCNU 270 13DDP 188 23 CBP 58 14VCR 52 12VLB 62 13VDS 273 14IFO 36 11PTX 65 18DOC 30 171.化疗单药对黑色素瘤的有效率化疗单药对黑色素瘤的有效率第32页，讲稿共155张，创作于星期日DTIC单药是标准治疗(有效率20，平均缓解期5.7 个月）DTIC 200-250mg/m2,d1-d5,3周重复DTIC 400mg/2,d1-d3，3周重复DTIC 850mg-1000mg/m2
16、，d1，3周重复 以DTIC为基础的联合化疗提高有效率（2040）和毒性，不改善生存CVD:DDP/VLB/DTICDartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于减少脑转移第33页，讲稿共155张，创作于星期日2.细胞因子治疗IL-2的原理：1)通过诱导NK细胞激活、促进LAK细胞产生,2)诱导其他一些细胞因子如TNF、IFN-大剂量IL-2方案：60万至72万 IU/kg，静脉注射，每8h 1次，不超过15次副作用：低血压、心律失常、肺瘀血、肝肾功能损害、精神异常、骨髓抑制 疗效：270例，有效率为16，CR 6，中位有效时间为8.9个月，中位CR持续时间可达59个月
17、以上 不清楚降低IL-2剂量对疗效的影响 第34页，讲稿共155张，创作于星期日大剂量IFN-a单药平均有效率16GM-CSF胸腺肽a1(日达仙）第35页，讲稿共155张，创作于星期日3.生物化疗（MD Anderson）入组190例，其中21例III期，169例IV期 化疗组：CVD，生物化疗组：IL-2、IFN-a 生物化疗组 化疗组有效率 48 25CR 7 2全组OS 11.9月 9.2月RR者OS 18.4月 15.7月有效部位：淋巴结、软组织、肺转移血小板减少和贫血明显增加第36页，讲稿共155张，创作于星期日KaplanMeier analysis of progression-
18、free(A)and overall(B)survival for patients with distantmetastatic melanoma according to serum loss of heterozygosity(LOH)status at the initiation ofconcurrent biochemotherapy Taback B,et al.J Natl Cancer Inst2004;96:1526个体化生物化疗第37页，讲稿共155张，创作于星期日Survival of patients with metastatic melanoma biochemo
19、therapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,and IFN-2)by combination of IFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon 118)gene polymorphismsLiu D,et al.Clin Cancer Res,2005,11:1237第38页，讲稿共155张，创作于星期日4.肿瘤疫苗对转移性黑色素瘤的有效率低下有效患者疗效持久第39页，讲稿共155张，创作于星期日Rosenberg SA.Nat Med 2004;10(9):909第40页，讲稿共155张，创作于星
20、期日4.1 异体肿瘤细胞疫苗Melacine 由来源于2个不同恶性黑色素瘤患者皮下转移灶建立的细胞系制成：Mel-D，表达HLA-I,II类分子；Mel-S，表达HLA I类分子。每支疫苗含20106细胞数的裂解物,表达的黑色素瘤抗原包括：gp100，神经节苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等 第41页，讲稿共155张，创作于星期日Melacine治疗转移性黑色素瘤（140例，加拿大）Melacine Dartmouth 有效率 7.1%10%中位OS 281天 362天 P0.05），中位生存期尚未达到，但Melaci
21、ne联合小剂量IFN-组毒性较低 第44页，讲稿共155张，创作于星期日4.2 树突状细胞（DC）-职业抗原递呈细胞免疫系统的哨兵源于骨髓CD34细胞未成熟时摄取、加工抗原成熟后递呈抗原到CD4和CD8 T 淋巴细胞成熟DC:多突起、高表达MHC-I、II类分子，高表达免疫共刺激分子和细胞因子第45页，讲稿共155张，创作于星期日DC疫苗抗肿瘤的机理激活记忆T淋巴细胞，致敏原初T淋巴细胞，打破免疫耐受诱导产生大量CD8CTL细胞和激活CD4T细胞激活NK、NKT细胞启动效应细胞迁移到肿瘤部位保持效应细胞在肿瘤部位 抑制肿瘤血管生成（细胞因子？）第46页，讲稿共155张，创作于星期日树突状细胞疫
22、苗第47页，讲稿共155张，创作于星期日DC疫苗的临床试验从 1996 年到2003年底,报告于著名医学杂志、ASCO、AACR、ASH的 临床试验 98个,累计1000例病种:20种,黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤试验设计：I、II期，前列腺癌III期（)小样本、多种制备方法、免疫方案和免疫检测指标第48页，讲稿共155张，创作于星期日第49页，讲稿共155张，创作于星期日第50页，讲稿共155张，创作于星期日第51页，讲稿共155张，创作于星期日第52页，讲稿共155张，创作于星期日Vaccination of melanoma patients with peptide-or t
23、umor lysate-pulsed dendritic cellsNat Med.1998 Mar;4(3):328-32.Nestle FO,Alijagic S,Gilliet M,Sun Y,Grabbe S,Dummer R,Burg G,Schadendorf DDepartment of Dermatology,University of Zurich Medical School,Switzerland16例转移性MM，2CR，3PRMR2003年4月提前关闭III期临床试验第53页，讲稿共155张，创作于星期日2004年ASCO，德国SchadendorfIII期随机对照研究
24、，比较在IV期黑色素瘤自体多肽抗原负载的DC疫苗与DTIC化疗的疗效 DC组 化疗组RR 3.8 5.5 中位TTP 2.8个月 3.2个月 中位OS 9个月 11个月 第54页，讲稿共155张，创作于星期日4.3 热休克蛋白疫苗HSP 抗原递呈的分子伴侣HSP疫苗 IV期黑瘤 CR 2/28 SD 3/28第55页，讲稿共155张，创作于星期日1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗前）第56页，讲稿共155张，创作于星期日1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗16个月后）第57页，讲稿共155张，创作于星期日1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗32个月后）第58页，讲稿共155张，创作于星
25、期日5.淋巴细胞祛除性化疗联合TIL治疗转移性黑色素瘤Prepare CTL from TIL（高亲和力克隆）CTX 60mg/kg,d1,d2Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr）When Lymphocyte 4cm,且局限于肾内T2:肿瘤最大直径7cm,且局限于肾内T3:肿瘤侵犯大血管、肾上腺和肾周围组织，但仍局限于肾周围筋膜内 T3a:肿瘤侵犯肾上腺、肾周围组织，但局限于肾周围筋膜内 T3b:肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或膈下静脉 T3c:肉眼可见肿瘤侵犯膈上静脉或静脉壁T4:肿瘤侵犯肾周围筋膜以外第71页，讲稿共155张，创作于星期日N分期定义 Nx:
26、区域淋巴结不能评价 N0:无区域淋巴结转移 N1:单个区域淋巴结转移 N2:多于1个区域淋巴结转移 （备注：若行淋巴结切除，病理检查至少包括8个淋巴结）第72页，讲稿共155张，创作于星期日临床分期分期 T N MI T1 N0 M0II T2 N0 M0III T1-3 N1 M0 T3 N0 M0IV T4 N0-1 M0 任何TN M1第73页，讲稿共155张，创作于星期日治疗原则以手术为主的综合治疗临床I期III期患者行根治行肾切除术，特殊情况，如肿瘤直径小于4 cm、双侧肾癌、孤立肾、对侧肾功能不良等，行单纯肾癌切除术 IV期病人行姑息性肾切除术不仅能缓解症状和还能提高免疫治疗有效率
27、。禁忌手术时可采用肾动脉栓塞控制血尿 第74页，讲稿共155张，创作于星期日5年生存率I、II期：5080III期：3550IV期：2，中位生存 18月第75页，讲稿共155张，创作于星期日高危复发T=7 cmN(+),N2（多个区域淋巴结受累）2年DFS 15 T3c（肿瘤侵犯横膈以上腔静脉）2年无病生存率（DFS）25 第76页，讲稿共155张，创作于星期日辅助治疗IFNa III期临床试验 3项（-）IL-2：1项 阴性肿瘤疫苗：2项，肿瘤裂解物1项（）肿瘤细胞+BCG 1项（-）第77页，讲稿共155张，创作于星期日IFN-a(ECOG)病人：pT3-4a或N 283例方案：IFN-3
28、MU/M2，d1,5 MU/M2,d2,20MU/m2，d3-5，每3周1疗程，重复12次 随访：中位随访 10.4年第78页，讲稿共155张，创作于星期日结 果IFN-a组观察组中位DFS（年）2.23.0中位生存（年）5.17.4第79页，讲稿共155张，创作于星期日自体肿瘤细胞疫苗德国 55单位 随机 III期558例病人疫苗：肿瘤组织 单细胞悬液 IFN Vit E孵育 5x10E(6)/份 冻融 细胞裂解液 皮内接种，4周1次，共6次Jocham D,et al.Lancet,2004,363:594第80页，讲稿共155张，创作于星期日第81页，讲稿共155张，创作于星期日第82页
29、，讲稿共155张，创作于星期日T3N0治疗结果 5yPFS mTTP 25TTPVaccine 67.5 未到 47.8月Control 49.7 51.5月 13.5月 第83页，讲稿共155张，创作于星期日第84页，讲稿共155张，创作于星期日T3N（）Vaccine 4/6 复发Control 2/5 复发第85页，讲稿共155张，创作于星期日T2N0治疗结果 5yPFS mTTP 25TTPVaccine 81.3 未到 未到Control 74.6 未到 58.9月 第86页，讲稿共155张，创作于星期日第87页，讲稿共155张，创作于星期日结 论疫苗延长T3N0病人的生存时间第一个
30、阳性III期临床试验，肾癌免疫治疗的“milestone”第88页，讲稿共155张，创作于星期日转移性肾癌-细胞因子治疗第89页，讲稿共155张，创作于星期日IL-2大剂量IL-2有效率 723（平均14），其中1/3达完全缓解。中位有效时间21个月，有效部位包括肝、肾、肾床、肾上腺、肺和淋巴结等处转移 明显副作用，主要系血管渗透性增加引起的低血压、肺水肿、肾功能受损，以及室上性心动过速、呕吐、腹泻、精神错乱、呼吸困难、血小板减少症、寒战、发热和不适等,早期治疗相关死亡达24 第90页，讲稿共155张，创作于星期日小剂量IL-2可能有效Bordivin报告极低剂量IL-2方案为皮下注射IL-2
31、 3MU，一日2次，每周5天，持续6周。如果疾病无进展，休息21天后重复1疗程，随后每月治疗5天，直到疾病进展为止 92例转移性肾癌病人完全缓解率 2、部分缓解率21、稳定40，中位有效时间25月，5年生存率9 第91页，讲稿共155张，创作于星期日2005年1月，美国细胞因子工作组公布的III期临床试验结果显示，大剂量的IL-2治疗转移性肾癌的有效率为23.2,而低剂量IL-2加IFN的有效率仅为9.9%有效者疗效持久，以大剂量IL-2疗法尤其明显。2000年Rosenberg报告255例转移性肾癌患者接受大剂量IL-2治疗，有效率15，中位生存时间16.3月，但是，部分缓解者疾病进展时间（
32、TTP）为20月，完全缓解者TTP超过80月，估计5年生存率达1020 第92页，讲稿共155张，创作于星期日IFN-IFN-单药于转移性肾癌的有效率介于826之间，完全缓解率为2%7%，部分缓解病人的中位进展时间是10个月最常见有效部位是肺和淋巴结治疗开始到临床上观察到疗效的时间通常是13个月，个别患者在6个月之后显效，有效或稳定者IFN-可持续治疗1年以上 第93页，讲稿共155张，创作于星期日肾切除后IFN-疗效提高 TTP MSTEORTC 手术IFN-5月 17月 IFN-3月 7月Flanigan 手术联合IFN-11.1月 IFN-8.1月 肺转移、体力状况较好、无不良预后因素者
33、宜先行肾切除术，再接受IFN-治疗 第94页，讲稿共155张，创作于星期日IL-2IFN：有效率提高，远期生存无变化多项临床试验显示IFN联合IL-2治疗转移性肾癌有效率约11%27%2项IL-2联合IFN-的III期临床试验 未能显示优于IL-2单药。1998年德国Negrier报告IL-2、IFN-2a和IL-2IFN-2a有效率分别为6.5、7.5%和18.6%，1年无事件生存率为15、12和20，但3组的总生存率无差异 IFN-IFN-治疗失败后用治疗失败后用IL-2IL-2的疗效也差，反之亦然的疗效也差，反之亦然第95页，讲稿共155张，创作于星期日影响细胞因子疗效的因素脑转移、肝转
34、移、两个或两个以上部位转移、未行肾切除、1年内复发转移、PS评分1、半年内体重减轻10%、血红蛋白6109/L、LDH280U/L、血沉70mmHg/h 第96页，讲稿共155张，创作于星期日3分法预测细胞因子治疗反应体力状态（0/1）、肿瘤复发间隔时间(24月/1）各1分 中位生存时间（天）IL-2 IFN-a 化疗1分 570 652 352 2分 320 315 202 3分 177 193 158 第97页，讲稿共155张，创作于星期日生物化疗德国Hannover Atzpodien 的IIF8周方案：第1周：IFN-5MU,周一；IL-2 10MU,2次/日，周二至周五 第24周：I
35、FN-5MUIL-2 2.5MU,周一、周三和周五 第48周：IFN-10MU5-Fu 1000 mg，周一，IFN-10MU,周三和周五 第98页，讲稿共155张，创作于星期日疗 效1993年该协作组报告该方案对转移性肾癌的总有效率达39，完全缓解率 17，部分缓解率 22，中位生存时间17.5月 2005年 IIF8周 13-顺式维甲酸 +IFN/VLB RR(%)31 27 20 PFS（月）6 7 5 MST（月）25 27 16 第99页，讲稿共155张，创作于星期日IIF 5天方案（MD Anderson）IIF 5天方案：IFN-4 MU/m2/d，皮下注射，IL-2 2MU/m
36、2/d，持续静脉滴注，5-Fu 600mg/m2/d，持续静脉滴注，第一至第五天。28天1疗程，用24疗程 27例转移性肾癌，完全缓解 16、部分缓解 31，有效部位包括肺、淋巴结、软组织和骨IIF 5天方案适用于中国人 第100页，讲稿共155张，创作于星期日分子靶点治疗第101页，讲稿共155张，创作于星期日癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因环环境境因因素素遗遗传传因因素素正正 常常癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因癌癌 变变 肿肿 瘤瘤 肿瘤是基因病肿瘤是基因病第102页，讲稿共155张，创作于星期日恶性肿瘤的生物学特征自我满足的生长信号 对生长抑制信号不敏感 逃避凋亡 无限复制的潜能 血管生成 侵
37、袭和转移 免疫逃逸 第103页，讲稿共155张，创作于星期日受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR)2条主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT 信号通路调信号通路调节和控制肿瘤节和控制肿瘤的生物学行为的生物学行为第104页，讲稿共155张，创作于星期日小分子靶点药物和单克隆抗体主要抑制癌基因信号小分子靶点药物和单克隆抗体主要抑制癌基因信号 第105页，讲稿共155张，创作于星期日小分子靶点药物名称靶点适应症上市时间GlivecKit/PDGFR/BCR-ABLGIST、CML2001IressaEGFRNSCLC2002TarcevaEGFRNSCLC2004Sorafeni
38、b多靶点肾癌、肝癌2005Sutent多靶点肾癌、GIST2006ZD6474EGFR/Her2甲癌2006Bortezomib 蛋白酶体多发性骨髓瘤2003第106页，讲稿共155张，创作于星期日第二代直接作用于靶细胞的分子靶点药物第二代直接作用于靶细胞的分子靶点药物第107页，讲稿共155张，创作于星期日肾细胞癌的分子生物学特点Von Hippel-Lindau(VHL)抑癌基因 突变 75高表达VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR高表达MDR第108页，讲稿共155张，创作于星期日pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a)Von HippelLindau基因编码的蛋白(pVHL)
39、是肿瘤的抑制蛋白，在有氧的情况下能结合HIF-形成复合物。此复合物随后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突变或功能异常或缺氧时，此复合物不能形成，并导致HIF-的聚集。随后，HIF-转移至细胞核，与HIF-形成二聚体,导致一些乏氧可诱导的基因转录，如某些生长因子VEGF,PDGF,bFGF,促红细胞生成素和TGF-第109页，讲稿共155张，创作于星期日第110页，讲稿共155张，创作于星期日抗血管生成主要靶标抗血管生成主要靶标抗细胞增殖主要靶标抗细胞增殖主要靶标药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin Sorafenib Sutent Tarceva AG-01373
40、6 CCI-779 靶向抗血管生成和抗细胞增殖作用第111页，讲稿共155张，创作于星期日1.SORAFENIBBay 43-9006 FDA:2005.12靶点：多靶点VEGFR/kit/PDGFR/Raf适应症：转移性肾癌、肝癌用法：400mg/d，bid第112页，讲稿共155张，创作于星期日Sorafenib的开发过程的开发过程第113页，讲稿共155张，创作于星期日第114页，讲稿共155张，创作于星期日II期 randomized discontinuation trial(RDT)试验第115页，讲稿共155张，创作于星期日TARGETs试验Phase III Treatment
41、 Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial随机、双盲、安慰剂的多中心研究随机、双盲、安慰剂的多中心研究903例,19个国家，117个肿瘤中心第116页，讲稿共155张，创作于星期日安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼400mg bid1:1随机化随机化N=903入选标准入选标准组织学组织学/细胞学证实为细胞学证实为不可切除性和不可切除性和/或转移性疾病或转移性疾病细胞组织透明细胞组织透明可测量性疾病可测量性疾病最近最近8个月内系统性治疗失败个月内系统性治疗失败 ECOG体力状况体力状况 0或或1 器官功能良好器官功能良好 没有脑转移没有脑转移
42、低风险低风险Motzer组除外组除外TARGETsTARGETs研究研究216例安慰剂例安慰剂组病人揭盲，组病人揭盲，转服索拉非尼转服索拉非尼索拉非尼索拉非尼400mg bid第117页，讲稿共155张，创作于星期日第118页，讲稿共155张，创作于星期日*研究者评价;患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入组Data from Escudier B.ECCO;November 3,2005;Paris,France.最佳反应率最佳反应率(RECIST标准标准)治疗组治疗组(n=451)安慰剂安慰剂组组(n=452)CR(%)1 (1)0(0)PR(%)43 (10)8(2)S
43、D(%)333 (74)239(53)PD(%)56 (12)167(37)第119页，讲稿共155张，创作于星期日第120页，讲稿共155张，创作于星期日亚组分析年龄（65岁)复发时间（1.5年)肝、肺转移既往细胞因子治疗（IL-2、IFN-a）对sorafenib疗效无影响人种？第121页，讲稿共155张，创作于星期日副反应皮疹 40手足综合症 30腹泻 43疲乏 37III度第122页，讲稿共155张，创作于星期日2.SUTENTSunitinib、SU11248 FDA:2006.1 多靶点：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET抑制Tr细胞（CD4CD25CTLA-4+T细
44、胞）适应症:转移性肾癌，伊马替尼耐药的GIST用法：50mg/d，持续4 周，休息2周第123页，讲稿共155张，创作于星期日第124页，讲稿共155张，创作于星期日SUTENT一线治疗转移性肾癌 SUTENT IFN 病例数病例数 375 375 有效率有效率 24.8 4.9%PFS 47.3周周 24.9周周第125页，讲稿共155张，创作于星期日第126页，讲稿共155张，创作于星期日受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR)2条主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT 第127页，讲稿共155张，创作于星期日3.CCI-779Temsirolimus(TEMSR,CCI
45、-779)mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂第128页，讲稿共155张，创作于星期日Mammalian target of rapamycin(mTOR)signaling pathways.(A)Activation of mTOR via growth factors and environmental nutrients(B)downstream signaling from mTOR.第129页，讲稿共155张，创作于星期日Overall Survival by Treatment ArmIFN(Arm 1)TEMSR(Arm 2)TEMSR+IFN(Arm 3)n20720921
46、0Deaths,n(%)149(34)141(32)152(34)OS,median(95%CI),mos7.3(6.1,8.9)10.9(8.6,12.7)8.4(6.6,10.2)Protocol-defined comparisonsNAArm 2:Arm 1Arm 3:Arm 1OS,hazard ratio(95%CI)NA0.73(0.57,0.92)0.95(0.76,1.20)OS,log-rank pNA0.00690.6912CCI-779一线治疗转移性肾癌一线治疗转移性肾癌 gr asthenia 27%12%30%gr anemia 24%21%39%gr dyspne
47、a 8%9%11%第130页，讲稿共155张，创作于星期日4.Avastin人源化抗VEGF单克隆抗体第131页，讲稿共155张，创作于星期日pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a)Von HippelLindau基因编码的蛋白(pVHL)是肿瘤的抑制蛋白，在有氧的情况下能结合HIF-形成复合物。此复合物随后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突变或功能异常或缺氧时，此复合物不能形成，并导致HIF-的聚集。随后，HIF-转移至细胞核，与HIF-形成二聚体,导致一些乏氧可诱导的基因转录，如某些生长因子VEGF,PDGF,bFGF,促红细胞生成素和TGF-第132页，讲稿共155张，创作于星期日A
48、vastin联合Tarceva治疗转移性肾癌Avastin 10mg/kg/2w,Tarceva 150mg,daily8周后评价，有效和SD继续，每8周评价1次，共12个月第133页，讲稿共155张，创作于星期日第134页，讲稿共155张，创作于星期日第135页，讲稿共155张，创作于星期日第136页，讲稿共155张，创作于星期日为什么分子靶点药物在肾癌能够成功？第137页，讲稿共155张，创作于星期日分子靶点治疗的五重效应直接抑制靶点的信号通路，抑制靶细胞肿瘤血管正常化，改善组织缺氧、增加小分子弥散增加血管内皮对化放疗的敏感性抑制肿瘤细胞再增殖（直接、间接）免疫效应(抗原释放、调节Tr、D
49、C、NK、CTL、诱导抗独特型抗体）第138页，讲稿共155张，创作于星期日”抗血管生成”是分子靶点药物的共同机制Avastin VEGFC225-EGFR-VEGF直接抑制血管生成HerceptinHer2Iressa/Taceva-EGFRGliveckit/PDGFRSutent/Sorafenib-多靶点（VEGFREGFR/PDGFR/kit.)第139页，讲稿共155张，创作于星期日AvastinC225Herceptin第140页，讲稿共155张，创作于星期日VEGF/VEGFR通路第141页，讲稿共155张，创作于星期日“肿瘤血管正常化”异常肿瘤微血管高组织静水压 组织缺氧渗透
50、障碍 肿瘤细胞静止药物浓度低下 对放化疗不敏感第142页，讲稿共155张，创作于星期日抗血管生成机制2：抑制再增殖Gompertzian生长曲线 剂量密度化疗 第143页，讲稿共155张，创作于星期日 NortonSimon假说（1977年）实体瘤细胞增殖不是对数生长，而是符合Gompertzian曲线，即肿瘤较小时肿瘤倍增时间较短，肿瘤较大时肿瘤倍增时间较长第144页，讲稿共155张，创作于星期日化疗使指数生长肿瘤生长曲线右移化疗使指数生长肿瘤生长曲线右移第145页，讲稿共155张，创作于星期日肿瘤生长呈肿瘤生长呈Gompertzian曲线时，间隙曲线时，间隙34周的常规化疗不能有效周的常规