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1、关于镇痛药(3)第一页，讲稿共二十七页哦第一节第一节 概述概述疼痛疼痛概念：是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，概念：是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和呼吸方面的变化常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和呼吸方面的变化疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重分类分类躯体痛：急性痛躯体痛：急性痛(锐痛锐痛)；慢性痛；慢性痛(钝痛钝痛)内脏痛内脏痛神经性痛神经性痛 主要递质主要递质谷氨酸和神经肽类谷氨酸和神经肽类(快递质快递质)P P物质物质(慢递质慢递质)第二页，讲稿共二十七页哦概述概述缓解疼痛的缓解疼痛
2、的药物分类药物分类广义广义上包括上包括麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药阿片类镇痛药阿片类镇痛药非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药局部麻醉药局部麻醉药对某些特殊疼痛有效药物对某些特殊疼痛有效药物(如卡马西平如卡马西平)某些抗抑郁药某些抗抑郁药狭义狭义上指上指阿片类镇痛药阿片类镇痛药第三页，讲稿共二十七页哦概述概述镇痛药镇痛药(analgesics)(analgesics)指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统特特定定部部位位，在在不不影影响响患患者者意意识识状状态态下下选选择择性性地地减减轻轻或或缓缓解解疼疼痛痛，同同时时减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物减轻疼痛引起的不愉快情绪的药
3、物又又称称为为阿阿片片类类镇镇痛痛药药(opioid(opioid analgesics)analgesics)或或麻麻醉醉性性镇镇痛痛药药(narcotic(narcotic analgesics)analgesics)、成成瘾瘾性性镇镇痛药痛药(addictive analgesics)(addictive analgesics)绝大多数被归入管制药品之列绝大多数被归入管制药品之列第四页，讲稿共二十七页哦概述概述分类分类吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药阿片受体部分激动药和激动阿片受体部分激动药和激动-拮抗药拮抗药其他镇痛药其他镇痛药第五页，讲稿共二十七页哦第二节第二节
4、吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药阿片阿片(opium)(opium)罂粟科植物罂粟罂粟科植物罂粟(papaver somniferum)(papaver somniferum)未成熟未成熟蒴果浆汁的干燥物蒴果浆汁的干燥物含含2020余种生物碱余种生物碱仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值菲类生物碱菲类生物碱吗啡吗啡 产生阿片样作用产生阿片样作用可待因可待因 镇痛作用弱镇痛作用弱异喹啉类生物碱异喹啉类生物碱罂粟碱罂粟碱 松弛平滑肌、舒张血管松弛平滑肌、舒张血管第六页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡吗
5、啡(morphine)(morphine)阿片中的主要生物碱，含量达阿片中的主要生物碱，含量达1010来源及化学来源及化学结构的基本骨架是以结构的基本骨架是以A A、B B、C C、D D环构成的氢化菲核环构成的氢化菲核菲核环菲核环A A与环与环C C间有氧桥，环间有氧桥，环B B与环与环D D相稠合相稠合环环A A上的酚羟基和环上的酚羟基和环C C上的醇羟基有药理作用上的醇羟基有药理作用第七页，讲稿共二十七页哦第八页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药环环A A上酚羟基的氢被甲基取代上酚羟基的氢被甲基取代 可待因可待因环环A A和环和环C C上的羟基均被甲氧
6、基取代上的羟基均被甲氧基取代 蒂巴因蒂巴因 结构修饰结构修饰 埃托啡埃托啡(etorphine)(etorphine)叔胺氮上甲基被烯丙基取代叔胺氮上甲基被烯丙基取代 吗啡拮抗药吗啡拮抗药：烯丙吗啡烯丙吗啡、纳洛酮纳洛酮破坏氧桥和破坏氧桥和1717位无侧链位无侧链 阿扑吗啡阿扑吗啡(apomorphine)(apomorphine)3 3位和位和6 6位羟基被取代位羟基被取代 药动学改变药动学改变第九页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药体内过程体内过程 常常(皮下、硬膜外或椎管内皮下、硬膜外或椎管内)注射给药注射给药；口服吸；口服吸收快，但首关消除多收快，但
7、首关消除多游离型吗啡游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓度最高度最高,组织滞留时间短组织滞留时间短脂溶性低脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用药理作用代谢物代谢物吗啡吗啡-6-6-单葡萄糖醛酸苷有药理活性单葡萄糖醛酸苷有药理活性，其，其血药浓度和镇痛强度均高于吗啡，血药浓度和镇痛强度均高于吗啡，t t1/21/2稍长稍长与葡糖醛酸结合，主要以吗啡与葡糖醛酸结合，主要以吗啡-6-6-葡糖醛酸的形葡糖醛酸的形式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘肾功能减退和老年患者易蓄积肾功能减退和老年
8、患者易蓄积第十页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药药理作用药理作用与各种亚型阿片受体结合，激动受体与各种亚型阿片受体结合，激动受体多种药多种药理作用理作用中枢神经系统中枢神经系统镇痛镇痛镇静、致欣快镇静、致欣快抑制呼吸抑制呼吸镇咳镇咳缩瞳缩瞳其他中枢作用其他中枢作用平滑肌：胃肠道、胆道等平滑肌：胃肠道、胆道等心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应其它：如抑制免疫其它：如抑制免疫第十一页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药1 1 中枢神经系统中枢神经系统(1)(1)镇痛作用镇痛作用镇痛作用很强镇痛
9、作用很强,持效持效4 46h6h；对各种疼痛均有效；对各种疼痛均有效对持续性钝痛作用大于间断性锐痛对持续性钝痛作用大于间断性锐痛，对组织损伤、，对组织损伤、炎症和肿瘤所致疼痛的效果优于神经性疼痛炎症和肿瘤所致疼痛的效果优于神经性疼痛scsc减轻或消除疼痛；椎管内注射减轻或消除疼痛；椎管内注射节段性镇痛节段性镇痛不影响意识和其他感觉不影响意识和其他感觉机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体第十二页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(2)(2)镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用镇静镇静改善疼痛等原因所致改善疼痛等原因所致情
10、绪反应情绪反应，嗜睡嗜睡、精神朦咙等、精神朦咙等提高对疼痛的提高对疼痛的耐受性耐受性引引 起起 欣欣 快快 症症(euphoria)(euphoria)：满满 足足 感感(contentment)(contentment)和飘然欲仙和飘然欲仙(well-being)(well-being)等等镇痛良效和强迫用药的重要原因镇痛良效和强迫用药的重要原因致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显机理：机理：激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体中中脑脑边边缘缘叶叶的的中中脑脑腹腹侧侧背背盖盖区区-伏伏隔隔核核多多巴巴胺胺能能神神经通路与阿片肽经通路
11、与阿片肽/受体系统相互作用受体系统相互作用第十三页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(3)(3)抑制呼吸抑制呼吸作用作用治治疗疗量量即即抑抑制制呼呼吸吸：使使呼呼吸吸频频率率减减慢慢(最最明明显显)、潮潮气气量量和和每每分分通通气气量量减减少少，作作用用较较持持久久；急急性性中中毒毒时时呼吸可至呼吸可至3 34 4次次/min/min严重缺氧，与给药途径有关严重缺氧，与给药途径有关麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因吗吗啡啡抑抑制制呼呼吸吸的的同同时时，不不伴伴有
12、有对对延延髓髓心心血血管管中中枢枢的的抑制抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药不同，此与全麻药和其他中枢抑制药不同机制机制作作用用于于呼呼吸吸中中枢枢的的阿阿片片受受体体，降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对血血液液COCO2 2张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢第十四页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(4)(4)镇咳镇咳 作用作用作用很强，但易成瘾，以可待因代替作用很强，但易成瘾，以可待因代替直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失机理机理：激动延脑孤束核：激动延脑孤束核(参与咳嗽反射参与咳嗽反射
13、)的阿片受体的阿片受体(5)(5)缩瞳缩瞳作用作用缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征缩瞳作用无耐受性缩瞳作用无耐受性治疗量可降低治疗量可降低(正常人和青光眼患者正常人和青光眼患者)眼内压眼内压机理机理 同中脑盖前核阿片受体结合，兴奋动眼神经缩瞳核同中脑盖前核阿片受体结合，兴奋动眼神经缩瞳核第十五页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(6)(6)其他中枢作用其他中枢作用 作用于下丘脑体温调节中枢作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，改变体温调定点略降低体温；长期大剂量则升高体温略降低体温；长期大剂量则升高体温兴奋延脑催吐化学感受兴奋延脑
14、催吐化学感受(CTZ)(CTZ)恶心、呕吐恶心、呕吐抑抑制制下下丘丘脑脑释释放放促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素释释放放激激素素(CRF)(CRF)和促性腺激素释放激素和促性腺激素释放激素(GnRH)(GnRH)降降低低血血浆浆促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素(ACTH)(ACTH)、黄黄体体生生成成素素(LH)(LH)和卵泡刺激素和卵泡刺激素(FSH)(FSH)的浓度的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素促进垂体后叶释放抗利尿激素第十六页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药2 2 平滑肌平滑肌(1)(1)兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌
15、，作用强持久胃肠道存在高密度的阿片受体胃肠道存在高密度的阿片受体提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟提高胃窦部及十二指肠上部的肌张力，引起食提高胃窦部及十二指肠上部的肌张力，引起食物反流，药物吸收减少物反流，药物吸收减少使小肠及大肠平滑肌张力增加甚至痉挛，使推使小肠及大肠平滑肌张力增加甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓和水分吸收增加肠内容物通过延缓和水分吸收增加抑制消化腺分泌，使食物消化延迟抑制消化腺分泌，使食物消化延迟回盲瓣及肛门括约肌张力回盲瓣及肛门括约肌张力，内容物通过受阻，内容物通过受阻抑制中枢，减弱便意和排便反射抑制中枢，减弱便
16、意和排便反射，引起，引起便秘便秘作用于中枢及肠道的阿片受体作用于中枢及肠道的阿片受体第十七页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(2)(2)胆道平滑肌胆道平滑肌治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解胆绞痛，阿托品可部分缓解(3)(3)其他其他降低子宫张力可延长产妇分娩时程降低子宫张力可延长产妇分娩时程收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，引起肾绞痛、尿潴留引起肾绞痛、尿潴留大
17、剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因促进柱状细胞释放组胺促进柱状细胞释放组胺第十八页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药3 3 心血管系统心血管系统 扩张血管，降低外周阻力扩张血管，降低外周阻力体位性低血压体位性低血压机理机理吗啡使组胺释放吗啡使组胺释放吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低外周血管扩张外周血管扩张抑制呼吸引起抑制呼吸引起COCO2 2潴留潴留脑血管扩张和阻力降低脑血管扩张和阻力降低 脑血流增加、脑脊液压力升高脑血流增加、脑脊液压力升高(颅内压增高颅内压
18、增高)模拟缺血性预适应模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning(ischemic preconditioning，IPC)IPC)对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死亡，因对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死亡，因作用于作用于1 1 受体而激活受体而激活K KATPATP通道通道第十九页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药4 4 免疫系统免疫系统抑抑制制免免疫疫系系统统：抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖，减减少少细细胞胞因因子子分分泌泌，减减弱弱自自然然杀杀伤伤细细胞胞(NKC)(NKC)的的细细胞胞毒
19、毒作用，与激动作用，与激动受体有关受体有关抑抑制制人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒(HIV)(HIV)蛋蛋白白诱诱导导的的免免疫疫反应，是吗啡吸食者易感染反应，是吗啡吸食者易感染HIVHIV的主要原因的主要原因5 5 其他其他扩扩张张皮皮肤肤血血管管脸脸颊颊、颈颈项项和和胸胸前前皮皮肤肤发发红红，与与促组胺释放促组胺释放有关有关第二十页，讲稿共二十七页哦第二十一页，讲稿共二十七页哦第二十二页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药内内源源性性阿阿片片肽肽和和阿阿片片受受体体共共同同组组成成机机体体的的镇痛系统镇痛系统痛觉传入神经末梢通过释放谷痛觉传入神经末梢通过释
20、放谷aaaa、SPSP等递质等递质内内源源性性阿阿片片肽肽(由由特特定定的的神神经经元元释释放放)激激动动脊脊髓髓感感觉觉神神经经突突触触前前、后后膜膜上上的的阿阿片片受受体体通通过过百百日日咳咳毒毒素素敏敏感感的的G G蛋蛋白白耦耦联联机机制制，抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶促促进进K K+外外流流、减减少少CaCa2+2+内内流流使使突突触触前前膜膜递递质质释释放放减减少少、突突触触后后膜膜超超极极化化减减弱弱或阻滞痛觉信号的传递或阻滞痛觉信号的传递镇痛镇痛阿阿片片类类药药物物的的镇镇痛痛作作用用是是同同时时通通过过直直接接抑抑制制源源自自脊脊髓髓背背角角的的痛痛觉觉上上行行传传入入通通
21、路路和和激激活活源源自自中中脑的痛觉下行控制环路来实现的脑的痛觉下行控制环路来实现的第二十三页，讲稿共二十七页哦吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药通通过过激激动动脊脊髓髓胶胶质质区区、丘丘脑脑内内侧侧、脑脑室室及及导导水水管管周周围围灰灰质质等等部部位位的的阿阿片片受受体体，主主要要是是受受体体 模模拟拟内内源源性性阿阿片片肽肽对对痛痛觉觉的的调调制制功功能能 镇痛作用镇痛作用激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体 影响多巴胺能神经功能影响多巴胺能神经功能缓解疼痛所引起的缓解疼痛所引起的 不愉快、焦虑等情绪和致欣快不愉快、焦虑等情绪和致欣快第二十四页，讲稿共二十七页哦A AB BC Cd d第二十五页，讲稿共二十七页哦第二十六页，讲稿共二十七页哦感感谢谢大大家家观观看看第二十七页，讲稿共二十七页哦