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1、探索嗅觉的奥秘第1页，共30页，编辑于2022年，星期六2004 年诺贝尔生理学和医学奖颁发给两位年诺贝尔生理学和医学奖颁发给两位美国科学家理查德美国科学家理查德阿克塞尔阿克塞尔(Richard Axel)和琳达和琳达巴克巴克(Linda Buck),以表彰他以表彰他们在人体气味受体和嗅觉系统的结构研究中们在人体气味受体和嗅觉系统的结构研究中作出的杰出贡献作出的杰出贡献.第2页，共30页，编辑于2022年，星期六理查德理查德阿克塞尔阿克塞尔1946年生于美国纽约，年生于美国纽约，1970年年取得美国约翰取得美国约翰霍普金斯大学医学博霍普金斯大学医学博士学位，现就职于美国哥伦比亚大士学位，现就职
2、于美国哥伦比亚大学霍华德学霍华德休斯医学研究所，任生休斯医学研究所，任生物化学、分子生物物理学和病理学物化学、分子生物物理学和病理学教授。教授。琳达琳达巴克巴克 1947年生于美国西雅图，年生于美国西雅图，1980年在得克萨斯大学西南医学中年在得克萨斯大学西南医学中心取得免疫学博士学位。巴克心取得免疫学博士学位。巴克现任职于美国西雅图的弗雷德现任职于美国西雅图的弗雷德哈钦森癌症研究中心，她是美国国哈钦森癌症研究中心，她是美国国家科学院院士，并且是历史上第七家科学院院士，并且是历史上第七位获得诺贝尔医学奖的女性。位获得诺贝尔医学奖的女性。第3页，共30页，编辑于2022年，星期六主要成就主要成就
3、 发现了气味受体以及编码气味受体的约含发现了气味受体以及编码气味受体的约含1000个基因的超家个基因的超家族并在分子水平阐明了嗅觉机制。族并在分子水平阐明了嗅觉机制。揭示了人类嗅觉系统的奥秘，告诉世界揭示了人类嗅觉系统的奥秘，告诉世界“我们是如何能够我们是如何能够辨认和记得万种左右的气味辨认和记得万种左右的气味”的。的。第4页，共30页，编辑于2022年，星期六 嗅觉体验嗅觉体验第5页，共30页，编辑于2022年，星期六嗅觉神经细胞嗅觉神经细胞支持细胞支持细胞基底细胞基底细胞嗅上皮嗅上皮研究背景研究背景第6页，共30页，编辑于2022年，星期六气味分子结合表面特异受体气味分子结合表面特异受体
4、G蛋白激活蛋白激活 腺苷酸环化腺苷酸环化酶活性增强酶活性增强 cAMP含量含量 环腺苷酸门控通道打开环腺苷酸门控通道打开 钠离子内流钠离子内流 膜电位改变膜电位改变第7页，共30页，编辑于2022年，星期六实验过程实验过程234作出假设作出假设验证假设验证假设得到结论得到结论1提出问题提出问题第8页，共30页，编辑于2022年，星期六提出问题提出问题嗅觉系统如何辨别众多气味的？嗅觉系统如何辨别众多气味的？如何从分子水平解释嗅觉机制？如何从分子水平解释嗅觉机制？第9页，共30页，编辑于2022年，星期六作出假设作出假设1.气味受体可能属于受体蛋白超家族，通过气味受体可能属于受体蛋白超家族，通过G
5、蛋白偶联受体进行细胞内信号转导蛋白偶联受体进行细胞内信号转导2.气味分子结构多样性表明气味受体本身存气味分子结构多样性表明气味受体本身存在显著差异，因此可能由多基因家族编码在显著差异，因此可能由多基因家族编码3.气味受体的表达局限于嗅上皮气味受体的表达局限于嗅上皮第10页，共30页，编辑于2022年，星期六技术路线技术路线 从老鼠嗅上皮细胞提取从老鼠嗅上皮细胞提取RNA反转录得到反转录得到cDNAPCR，酶切验证，酶切验证从从cDNA中筛选出可能的超基因家族成员中筛选出可能的超基因家族成员 验证验证 测序测序 Northern杂交杂交 分析氨基酸序列分析氨基酸序列 Southern杂交杂交第1
6、1页，共30页，编辑于2022年，星期六PCR、酶切电泳检测、酶切电泳检测A图中图中PCR引物为引物为GPCR家族跨膜结构域家族跨膜结构域2和和7所含保守序列所含保守序列B图将图将A图大小合适的片段用图大小合适的片段用Hinfl酶切所得酶切所得第12页，共30页，编辑于2022年，星期六32P-labeled mixture of segments of seven divergent cDNA clones Northern杂交杂交第13页，共30页，编辑于2022年，星期六 cDNA编码的含有七次跨膜结构域蛋白编码的含有七次跨膜结构域蛋白（白色表示同源性大于（白色表示同源性大于60%，黑色
7、表示可变氨基酸残基），黑色表示可变氨基酸残基）第14页，共30页，编辑于2022年，星期六 （将老鼠肝脏（将老鼠肝脏DNA用用EcoRI(A)or Hindlll(B)进行酶切，用已经克隆的部分进行酶切，用已经克隆的部分cDNA为探针进行为探针进行Southern杂交）杂交）显示出基因家族约有显示出基因家族约有100至几百个基因，而且可以再分为亚族（后来共发现至几百个基因，而且可以再分为亚族（后来共发现1000多种）多种）Southern杂交杂交第15页，共30页，编辑于2022年，星期六A图为根据我们克隆的图为根据我们克隆的cDNA预测的第五个跨膜结构域氨基酸序列预测的第五个跨膜结构域氨基酸
8、序列根据同源性又可以将其分为根据同源性又可以将其分为B、C、D不同亚家族不同亚家族第16页，共30页，编辑于2022年，星期六研究结论研究结论1、嗅觉受体由一个约含、嗅觉受体由一个约含1000个基因的多基因家个基因的多基因家族编码族编码2、该基因家族是一个新的、数量庞大的、该基因家族是一个新的、数量庞大的G蛋白蛋白偶联受体家族偶联受体家族3、该基因家族仅表达于嗅上皮、该基因家族仅表达于嗅上皮第17页，共30页，编辑于2022年，星期六新的疑问？新的疑问？气味受体是如何在嗅觉神经细胞上选择性表气味受体是如何在嗅觉神经细胞上选择性表达的？达的？大脑如何辨别不同气味？大脑如何辨别不同气味？第18页，
9、共30页，编辑于2022年，星期六 阿克塞尔和巴克在阿克塞尔和巴克在1991年有关嗅觉受体年有关嗅觉受体研究上的重大发现使得这一研究方向吸引了研究上的重大发现使得这一研究方向吸引了大量科研工作者。为嗅觉机制的阐明起到奠大量科研工作者。为嗅觉机制的阐明起到奠基作用。基作用。此后此后,他们又对嗅觉系统进行独立研究并他们又对嗅觉系统进行独立研究并为阐明嗅觉机制做出了新的贡献。为阐明嗅觉机制做出了新的贡献。第19页，共30页，编辑于2022年，星期六嗅觉系统中的深化研究嗅觉系统中的深化研究阿克塞尔和巴克在后续试验中发现：阿克塞尔和巴克在后续试验中发现：每个嗅觉神经细胞只表达一种气味受体，每个嗅觉神经细
10、胞只表达一种气味受体，每一个嗅神经细胞只对一种或两种特殊的每一个嗅神经细胞只对一种或两种特殊的气味起反应。气味起反应。表达相同气味受体的嗅神经细胞的轴突汇表达相同气味受体的嗅神经细胞的轴突汇集于嗅球中特异的嗅小球集于嗅球中特异的嗅小球特异的嗅小球激活特异的僧帽细胞特异的嗅小球激活特异的僧帽细胞僧帽细胞将信号传递到大脑的几个部位僧帽细胞将信号传递到大脑的几个部位第20页，共30页，编辑于2022年，星期六1000种基因编码种基因编码1000种气味受体种气味受体但是人类能识别约但是人类能识别约10000种气味种气味为什么？为什么？第21页，共30页，编辑于2022年，星期六大脑辨别不同气味的机制大
11、脑辨别不同气味的机制第22页，共30页，编辑于2022年，星期六 目录目录应用应用成功因素成功因素启发启发第23页，共30页，编辑于2022年，星期六嗅觉系统原理的应用 阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统的一般性原理似乎也可以阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统的一般性原理似乎也可以应用到其他感觉系统。比如另外一种用于传递信息的应用到其他感觉系统。比如另外一种用于传递信息的“气味气味”信息素信息素(pheromones)。一些研究表明，在啮齿类动物中存在一些研究表明，在啮齿类动物中存在“一见钟情一见钟情”的信的信息素。但是我们还不知道，人类是否也有类似作用的信息素。息素。但是我们还不知道，人类是否也有类
12、似作用的信息素。第24页，共30页，编辑于2022年，星期六嗅觉研究在商业上的应用嗅觉研究在商业上的应用 老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏，利用嗅觉原老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏，利用嗅觉原理经过数月训练记住人类的气味后，科学家在它脑内植入电极，并与电子发报机理经过数月训练记住人类的气味后，科学家在它脑内植入电极，并与电子发报机相连。当它们被派往废墟现场，嗅到相连。当它们被派往废墟现场，嗅到“目标目标”的气味之后，脑电波波动图形显示的气味之后，脑电波波动图形显示“啊哈啊哈找到了找到了”。此时，技术人员可通过设备确定小老鼠的位置，同时也就。此时，技术人
13、员可通过设备确定小老鼠的位置，同时也就能知道被困人员的下落。能知道被困人员的下落。另外，日本研究人员正研究一种气味枪，可以用在商场等地。当顾客从另外，日本研究人员正研究一种气味枪，可以用在商场等地。当顾客从面包房前走过时，摄像头会指挥气味枪喷出面包香味，以此来吸引顾客。面包房前走过时，摄像头会指挥气味枪喷出面包香味，以此来吸引顾客。美国洛克菲勒大学的研究人员发现，蚊子的嗅觉依赖于美国洛克菲勒大学的研究人员发现，蚊子的嗅觉依赖于Or83b号基因，号基因，如果采用化学方法使该基因功能失效，蚊虫就难以找到猎物如果采用化学方法使该基因功能失效，蚊虫就难以找到猎物人了。人了。第25页，共30页，编辑于2
14、022年，星期六成功因素客观 分子生物学重大突破 巨额的经费支持 其他学科的发展主观 导师的支持导师的支持 科研敏感性 博大胸怀自身因素 创新思维 实事求是 多学科交叉背景 问题的提出第26页，共30页，编辑于2022年，星期六问题提出1000个基因的发现蛋白质是怎么排列的气味分子和受体蛋白的结合第27页，共30页，编辑于2022年，星期六相关事件 2008年3月6日，2004年诺贝尔生理学或医学奖得主琳达巴克及其合作者，在英国自然杂志上发表一则声明。这个篇幅不足半页的声明指出，2001年刊登在自然杂志上的一篇论文，由于“发表的图表数据和原始数据存在不一致的地方”，造成实验结果无法重复。所以，作为通讯作者，她决定撤销该文。在国际学术界，“召回”已发表论文是一件非常丢脸的事。这通常意味着论文作者在研究过程中出现了重大失误或者造假行为。第28页，共30页，编辑于2022年，星期六借鉴作用上海复旦大学三起学术不端行为 随后被披露的新晋中国科学院院士、号称“中国杂交水稻之母”的谢华安涉嫌学术造假案 第29页，共30页，编辑于2022年，星期六第30页，共30页，编辑于2022年，星期六