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1、基因分型在乳腺癌个体化治疗中的应用第一页，讲稿共四十二页哦分子病理学u肿瘤组织学分类和肿瘤组织学分类和TNMTNM分期的局限性分期的局限性p传统的肿瘤诊断和治疗之基础传统的肿瘤诊断和治疗之基础p仅反映肿瘤表型仅反映肿瘤表型u肿瘤的异质性：表型相似但遗传上差异甚远，临床过程各异。肿瘤的异质性：表型相似但遗传上差异甚远，临床过程各异。u分子病理诊断分子病理诊断p根据特征性的基因变异进一步证实诊断根据特征性的基因变异进一步证实诊断p提供疾病发生的基因路径、发病机制、发病易感性提供疾病发生的基因路径、发病机制、发病易感性p治疗抉择与预后评估。治疗抉择与预后评估。第二页，讲稿共四十二页哦已经鉴别出的癌基
2、因与抑癌基因数量众多u缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)u同源盒基因(growth arrestspecific homeoboxhomeobox，GAX)u高雌激素应答者-2(high estrogen responders-2，Her-2)u转移抑制基因(non-metastatic gene，nm23)u环化素E(Cyclin E)uSurvivinuC-Myc（c-Myc和Her-2同时表达者，赫塞停疗效更好）u血管内皮抑素(endostain，ES)u血管内皮细胞生长因子(VEGF)uTOP2A（Her-2、TOP2A同时扩增，蒽环类
3、抗生素敏感）uHer,BRCA1,BRCA2,p53,ER,PR第三页，讲稿共四十二页哦u找出某一肿瘤相对的专属基因并且对临床工作有所帮助相当困难!第四页，讲稿共四十二页哦一、基因分型第五页，讲稿共四十二页哦乳腺癌基因分型的参照标志uERu雌激素调节蛋白uTP53(肿瘤蛋白P53，p53基因表达物)uERBB2 u角蛋白 u层黏连蛋白u脂肪酸结合蛋白uBRCA 第六页，讲稿共四十二页哦乳腺癌基因分型的历史uPerouPerou等人在等人在20002000年年NatureNature上发表的文章被公认为乳腺癌上发表的文章被公认为乳腺癌基因筛选的成功先例基因筛选的成功先例u用含有用含有810281
4、02个人类基因克隆的个人类基因克隆的cDNAcDNA芯片，以乳腺导管腔上皮芯片，以乳腺导管腔上皮细胞细胞(1uminal epithelial cell)(1uminal epithelial cell)、基底细胞肌上皮细胞、基底细胞肌上皮细胞(basal epithelial cel)(basal epithelial cel)以及其他肿瘤细胞系作为对照，对以及其他肿瘤细胞系作为对照，对6565份份乳腺癌标本进行检测。结果发现，不同肿瘤之间基因表型存乳腺癌标本进行检测。结果发现，不同肿瘤之间基因表型存在较大差异，但有在较大差异，但有496496个基因在乳腺肿瘤表达基本一致，即所谓的个基因在乳
5、腺肿瘤表达基本一致，即所谓的“固有基因亚群固有基因亚群”(intrinsic gene subset)(intrinsic gene subset)。第七页，讲稿共四十二页哦根据与对照乳腺组织基因表型的类似性发现，根据与对照乳腺组织基因表型的类似性发现，乳腺癌基因分型：乳腺癌基因分型：uERER组，基因表达与乳腺的腔上皮细胞相似，称为组，基因表达与乳腺的腔上皮细胞相似，称为ERERLuminal-likeLuminal-like型；分为型；分为A A、B B两个亚型。两个亚型。uERER组，有两种亚型：组，有两种亚型：basal-likebasal-like型：基因表达与乳腺基底细胞相似型：基
6、因表达与乳腺基底细胞相似ERBB2ERBB2型：高表达型：高表达erb-B2erb-B2及其相关基因及其相关基因:第八页，讲稿共四十二页哦4个基因亚型有各自的特征-Luminal A型uKi-67Ki-67低表达低表达uTP53TP53突变率很低突变率很低(13(13)且与且与ERBB2ERBB2+的基因表达的基因表达高度一致。高度一致。uERER、PR+PR+，PRPR高表达，高表达，C-erb-2C-erb-2、CK5/6CK5/6、EGFREGFR-u预后最好。预后最好。u多见于绝经后女性多见于绝经后女性.u化疗相对不敏感化疗相对不敏感,仅需内分泌治疗。仅需内分泌治疗。第九页，讲稿共四十
7、二页哦4个基因亚型有各自的特征-Luminal B型u与与Luminal ALuminal A型比较，低表达型比较，低表达ERER、PRPR，高表达增殖标，高表达增殖标志（志（MK167MK167，CCNB1CCNB1，MYBL2MYBL2），组织学分级更高。），组织学分级更高。uERER、PR+PR+，C-erb-2C-erb-2+/-+/-，CK5/6CK5/6、EGFREGFR-u与与ERBB2ERBB2相似，但浸润性远远低于相似，但浸润性远远低于ERBB2ERBB2，其肿瘤体，其肿瘤体积较小且激素受体水平较高。积较小且激素受体水平较高。u问题：化疗分子靶向治疗还是内分泌治疗？（全部问题
8、：化疗分子靶向治疗还是内分泌治疗？（全部需内分泌治疗，多数需化疗）需内分泌治疗，多数需化疗）第十页，讲稿共四十二页哦4个基因亚型有各自的特征-Basal-like型u高表达角蛋白高表达角蛋白5 5、c-Kitc-Kit、层黏连蛋白及脂肪酸结合蛋白等基因，、层黏连蛋白及脂肪酸结合蛋白等基因，而而LuminalLuminalERER的相关基因均阴性。的相关基因均阴性。u多见于年青女性及多见于年青女性及BRCA1BRCA1携带者，大部分携带者，大部分(75(75)有有TP53TP53及及BRCA1BRCA1（人类乳腺癌易感基因（人类乳腺癌易感基因1 1）突变。）突变。uERER、PRPR、HER2H
9、ER2均为阴性，即所谓均为阴性，即所谓“三阴型乳腺癌三阴型乳腺癌”（triple-triple-negative tumorsnegative tumors）。）。u对化疗最为敏感，病理完全缓解率高，但预后最为恶劣。对化疗最为敏感，病理完全缓解率高，但预后最为恶劣。第十一页，讲稿共四十二页哦4个基因亚型有各自的特征-ERBB2+型u高表达高表达ERBB2ERBB2，ER-ER-的肿瘤的肿瘤TP53TP53的突变率也很的突变率也很高高(40(40一一8686)，肿瘤分化较差，通常是组织，肿瘤分化较差，通常是组织学学级。级。u化疗较为敏感，预后较差。化疗较为敏感，预后较差。u分子靶向治疗化疗分子靶
10、向治疗化疗第十二页，讲稿共四十二页哦基因分型试剂盒根据被检基因的数目不同，目前有：u基因表达谱-2（2-gene profile）u基因表达谱-21（21-gene profile）u基因表达谱-70（70-gene profile）u基因表达谱-76（76-gene profile）u基因表达谱-97（97-genomic grade gene profile）第十三页，讲稿共四十二页哦基因表达谱-21(Oncotype DX)u首先从人类基因组首先从人类基因组25,00025,000个基因中筛选出可能与乳腺癌个基因中筛选出可能与乳腺癌有关的有关的250250个基因，这些基因在三个相互独立的
11、临床个基因，这些基因在三个相互独立的临床研究共研究共400400余名病人中逐一验证，最后确定与无转移生存余名病人中逐一验证，最后确定与无转移生存最为有关的基因最为有关的基因2121个，其中个，其中1616个为癌基因，个为癌基因，5 5个为能使个为能使癌基因正常表达的参考基因（癌基因正常表达的参考基因（reference genesreference genes），），从而形成基因表达谱从而形成基因表达谱-21-21试剂盒。试剂盒。u采用采用RT-PCR技术检测，可使用福尔马林固定、石蜡包技术检测，可使用福尔马林固定、石蜡包埋的标本。埋的标本。第十四页，讲稿共四十二页哦基因表达谱-21(Onco
12、type DX)u结果以复发风险评分结果以复发风险评分(Recurrence Score(Recurrence Score，RS)RS)，分值为，分值为0 0100100分。分。p低危：低危：1818分分,p中危：中危：18-3118-31分分,p高危：高危：3131分。分。u在美国，检测的价格是在美国，检测的价格是3,6503,650美元，但如果能避免病人接受不必要的治疗，价效美元，但如果能避免病人接受不必要的治疗，价效比还是值得的。比还是值得的。u该检测不适用于乳腺原位癌和转移性乳腺癌，该检测不适用于乳腺原位癌和转移性乳腺癌，只用于早期乳腺癌只用于早期乳腺癌。Hornberger J,Co
13、sler LE,Lyman GH.Economic analysis of targeting chemotherapy using a 21-gene RT-PCR assay in lymph-node-negative,estrogen-receptor-positive,early-stage breast cancer.Am J Manag Care.2005;11(5):313-24.第十五页，讲稿共四十二页哦u基因分型技术要求很高，常规应用于临床还有基因分型技术要求很高，常规应用于临床还有困难。困难。u各基因亚型均有蛋白质标记物（各基因亚型均有蛋白质标记物（ERER、PRPR、e
14、rb erb B-2B-2）的明显差异，对乳腺癌进行基因分型应该）的明显差异，对乳腺癌进行基因分型应该是可行的。是可行的。u用蛋白质标记物间接检测乳腺癌基因亚型，用蛋白质标记物间接检测乳腺癌基因亚型，敏感性可达到敏感性可达到7676，而特异性为，而特异性为100%100%。第十六页，讲稿共四十二页哦 乳腺癌各基因亚型的蛋白质表达 Luminal A Luminal B Basal like ERBB2 Luminal A Luminal B Basal like ERBB2 ER +-ER +-PR +-PR +-C-erb-2 -+-+C-erb-2 -+-+CK5/6 -+-CK5/6 -
15、+-EGFR -+-EGFR -+-第十七页，讲稿共四十二页哦乳腺癌蛋基因亚型检测的临床应用u区别不同基因亚型u更好地反映肿瘤的生物学行为u预测早期乳腺癌复发转移风险u筛选出适合TAM治疗者和化疗可能获益的病人，约25%的早期乳腺癌病人可因此避免接受不必要的化疗第十八页，讲稿共四十二页哦反映肿瘤的生物学行为 Carey Carey等在等在Carolina Breast Cancer StudyCarolina Breast Cancer Study中收集中收集496496例散发性侵袭性乳腺癌，通过病例对照研究，发现：例散发性侵袭性乳腺癌，通过病例对照研究，发现：ubasal-likebasal
16、-like乳腺癌在绝经前非洲美国人为乳腺癌在绝经前非洲美国人为39%39%，绝经，绝经后非洲美国人为后非洲美国人为14%14%，而非非洲裔美国人无论什么年龄，而非非洲裔美国人无论什么年龄都是都是16%(P0.001)16%(P0.001)；uluminal A luminal A 型在三种美国人中分别为型在三种美国人中分别为36%36%、59%59%、54%54%；uHER2+/ER-HER2+/ER-与各民族、月经状态均无关与各民族、月经状态均无关(6%-9%)(6%-9%)。第十九页，讲稿共四十二页哦反映肿瘤的生物学行为u乳腺癌约乳腺癌约4-5%4-5%具有遗传性，年龄具有遗传性，年龄30
17、30岁的乳腺岁的乳腺癌，癌，20-30%20-30%有有BRCA1BRCA1、2 2和和TP53TP53突变，预后很差。突变，预后很差。第二十页，讲稿共四十二页哦预测早期乳腺癌的复发转移风险uGoldsteinGoldstein等观察等观察465465例激素受体阳性、淋巴结例激素受体阳性、淋巴结0-30-3个阳性、个阳性、ADMADMCTXCTX或多或多TXTTXT以及以及TAMTAM治疗的病人，多变量分析包括年龄、阳治疗的病人，多变量分析包括年龄、阳性淋巴结数目、肿瘤大小、级别、性淋巴结数目、肿瘤大小、级别、RSRS。结果表明：。结果表明：uRSRS1818，阳性淋巴结数目，阳性淋巴结数目0
18、-10-1个时，个时，5 5年复发年复发3.3%3.3%；阳性淋巴；阳性淋巴结数目结数目2-32-3个时，个时，5 5年复发年复发7.9%7.9%。uRSRS是复发的独立指标，预告复发的准确性比临床病理指标联合是复发的独立指标，预告复发的准确性比临床病理指标联合要高。要高。uMookMook等用等用70-gene Amsterdam profile70-gene Amsterdam profile也有类似的结果。也有类似的结果。第二十一页，讲稿共四十二页哦筛选适合TAM治疗者和化疗可能获益的病人 AlbainAlbain研究研究367367例绝经后、例绝经后、ERER阳性、腋下淋巴结阳性病阳性
19、、腋下淋巴结阳性病人，她们随机接受人，她们随机接受TAMTAM或在或在CAFCAF方案化疗后序贯方案化疗后序贯TAMTAM治治疗，评价终点是疗，评价终点是1010年时年时PFSPFS及及OSOS，发现，发现CAFCAF方案化疗者方案化疗者可使：可使：uRSRS评分高危者获益，评分高危者获益，uRSRS评分低危者获益不大，评分低危者获益不大，uRSRS评分中危者获益不肯定。评分中危者获益不肯定。第二十二页，讲稿共四十二页哦筛选适合TAM治疗者和化疗可能获益的病人u在在NSABP(National Surgical AdjuvantNSABP(National Surgical AdjuvantB
20、reast and Bowel Project)B20Breast and Bowel Project)B20中，中，ERER阳性、淋巴结阳性、淋巴结阴性病人阴性病人651651例，其中例，其中227227例只予例只予TAMTAM治疗，治疗，424424例接受例接受化疗化疗TAMTAM，结果也证明，结果也证明RSRS评分评分3131的病人从化疗中获的病人从化疗中获益更多，益更多，1010年远处转移减少年远处转移减少27.6%27.6%，RSRS评分评分1818分者分者1010年远处转移减少仅年远处转移减少仅1.1%1.1%。uRouzierRouzier报告报告8282例新辅助化疗病人，方案为
21、例新辅助化疗病人，方案为FACFAC后序贯后序贯以紫杉醇，以紫杉醇，basal-likebasal-like型、型、erbB2erbB2+型病理完全缓解型病理完全缓解各为各为45%45%，luminalluminal型为型为6%6%。第二十三页，讲稿共四十二页哦筛选适合TAM治疗者和化疗可能获益的病人 CareyCarey报告报告107107例例、期病人，用期病人，用IHCIHC法检测法检测HER-2HER-2、ERER、PRPR以确定以确定basal-likebasal-like型型 (34(34例，例，32%),HER2+/ER-32%),HER2+/ER-型型 (11(11例，例，10%
22、)10%)和和luminalluminal型型(62(62例，例，58%)58%)，所有病人，所有病人ACAC方案化疗方案化疗4 4疗程后，临床反应率疗程后，临床反应率在在HER2+/ER-HER2+/ER-型为型为7070，basal-likebasal-like型为型为85%85%，luminalluminal型为型为47%47%。病理学完全缓解分别为。病理学完全缓解分别为36%36%、27%27%、7%7%。第二十四页，讲稿共四十二页哦筛选适合TAM治疗者和化疗可能获益的病人 basal-like basal-like型及型及HER2HER2+/ER/ER-型的型的PFSPFS和和OSO
23、S差于差于luminalluminal型。这很好地说明了新辅助化疗有效型。这很好地说明了新辅助化疗有效为什么不能够转化为生存期延长。为什么不能够转化为生存期延长。第二十五页，讲稿共四十二页哦二、BRCA第二十六页，讲稿共四十二页哦BRCAuBRCA Breast cancer susceptibility gene 乳腺癌易感基因 Breast cancer susceptibility protein乳腺癌易感蛋白u约510的乳腺癌有遗传易感性。u3040的家族性乳腺癌由BRCA基因突变引起。uBRCA相关乳腺癌发病年龄提前，导管原位癌和小叶原位癌较少见，ER、PR和C-erb B-2基因低
24、表达，肿瘤病理分级高，Ki-67的表达增加第二十七页，讲稿共四十二页哦BRCA突变：发病风险u39岁前发生乳腺癌的风险达18，u4049岁发生风险达59，u70岁前的终身风险达65。u80岁前乳腺癌发生风险为90。问题：预防性双侧乳腺切除的必要性？预防性双侧乳腺切除的必要性？第二十八页，讲稿共四十二页哦家族乳腺癌高危因素u先证者发病年龄轻先证者发病年龄轻u双侧乳腺癌双侧乳腺癌u血缘近血缘近u家族中多人特别是同侧发病家族中多人特别是同侧发病u其他年轻时发病的肿瘤。如卵巢癌、肉瘤其他年轻时发病的肿瘤。如卵巢癌、肉瘤u家族中未患肿瘤的人数，人数越多基因突变可能性越家族中未患肿瘤的人数，人数越多基因突
25、变可能性越小小u初潮早，绝经迟，生育晚生育少。初潮早，绝经迟，生育晚生育少。Evans DG,Howell A.Breast cancer risk-assessment models.Breast Cancer Res.2007;9(5):213.第二十九页，讲稿共四十二页哦Management of BRCA1 or BRCA2 Carriersu密集筛查u化学预防u预防性手术第三十页，讲稿共四十二页哦哪些人应检测BRCA1和 BRCA2 突变u家系中有乳腺癌患者家系中有乳腺癌患者4040岁岁u家系中至少有两例乳腺癌患者家系中至少有两例乳腺癌患者5050岁岁u家系中卵巢癌和乳腺癌患者家系中
26、卵巢癌和乳腺癌患者(乳腺癌乳腺癌 50 50或两例以上乳或两例以上乳腺癌腺癌)u男性乳腺癌患男性乳腺癌患u家系中三例以上乳腺癌患家系中三例以上乳腺癌患u家系中已知家系中已知BRCA1BRCA1和和 BRCA2 BRCA2 突变者突变者第三十一页，讲稿共四十二页哦基因检测的潜在影响 阳性(基因突变)检测结果正面影响正面影响u排除了疑问和怀疑排除了疑问和怀疑u较早检出癌前病变和预防癌症较早检出癌前病变和预防癌症u可计划生育并为将来治疗做好可计划生育并为将来治疗做好思想和财力准备思想和财力准备u提高了癌症监视的依从性提高了癌症监视的依从性u从容选择手术或其它处置方法从容选择手术或其它处置方法负面影响
27、负面影响u拒绝接受、气恼、沮丧、长拒绝接受、气恼、沮丧、长期焦虑期焦虑u担心被家人和朋友知晓担心被家人和朋友知晓u更加害怕手术和死亡更加害怕手术和死亡u干扰工作或学习干扰工作或学习u为现在和将来的孩子担忧为现在和将来的孩子担忧u失去保险资格失去保险资格u过早地脱离社会过早地脱离社会u有争议的预后有争议的预后第三十二页，讲稿共四十二页哦基因检测及普查的潜在影响 阴性(无基因突变)检测结果正面影响正面影响u排除疑问和怀疑排除疑问和怀疑u敢于选择不太稳定但更有敢于选择不太稳定但更有吸引力的职业吸引力的职业u确信孩子末被累及确信孩子末被累及u有更好的保险资格有更好的保险资格负面影响负面影响u“幸存者内
28、疚幸存者内疚”，对其他，对其他家族成员都有病而自己无家族成员都有病而自己无病感到内疚病感到内疚第三十三页，讲稿共四十二页哦化学预防u19981998年乳腺癌预防年乳腺癌预防I I期试验共纳入期试验共纳入133 388133 388名女性，经名女性，经过过4 4年随访，年随访，TAMTAM组组ERER阳性乳腺癌的发生风险较对照组降阳性乳腺癌的发生风险较对照组降低低4949，BRCA2BRCA2基因突变携带者服用基因突变携带者服用TAMTAM能减少能减少6262的乳的乳腺癌发生率，但是在腺癌发生率，但是在BRCA1BRCA1基因突变携带者中没有观基因突变携带者中没有观察到积极的作用。察到积极的作用
29、。CalderonMargalit R，Paltiel O Prevention of breas t cancer in women who carry BRCA1 an d BRCA2 mutationsa critical review of the literatureInt J Cancer，2004，ll2(3)：357-364uBRCA1 carriers tend to develop ER-tumors，tamoxifen had about a 40%reduction in their risk of contralateral breast cancer.Metcalf
30、e KA,Lynch HT,Ghadirian P,et al.The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers.Gynecol Oncol.2005;96:222-226.uno data on the role of aromatase inhibitors in mutation carriers.第三十四页，讲稿共四十二页哦手术预防u483483名名BRCABRCA突变携带者随访突变携带者随访6.46.4年，预防性双侧年，预防性双侧乳腺切除能降低乳腺癌的发生风险乳腺切除能降低乳腺癌的发生
31、风险9090。u乳腺切除后仍有乳腺切除后仍有5 5 1010 的乳腺组织残留在的乳腺组织残留在皮下脂肪间隙中，因此只有保留薄层皮瓣的全皮下脂肪间隙中，因此只有保留薄层皮瓣的全乳腺切除才能提供最大程度的预防作用。乳腺切除才能提供最大程度的预防作用。Rebbeck TR，Friebel T，Lynch HT，et a1Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCAl and BRCA2 mutation carriers：The PROSE Study GroupClin Oncol，2004，22(6)：l
32、O55-1O62 第三十五页，讲稿共四十二页哦保乳术的风险u比较比较BRCABRCA相关乳腺癌与散发性乳腺癌保乳术后发现，相关乳腺癌与散发性乳腺癌保乳术后发现，BRCABRCA组同侧复发和对侧乳腺癌的发生率均明显增加。组同侧复发和对侧乳腺癌的发生率均明显增加。Robson MIs breast conservation a reasonable option for women with BRCA associated breast cancer?Nat Clin Pract Oncol，2007，4(1)：10-11。u双侧卵巢切除能使双侧卵巢切除能使BRCABRCA相关乳腺癌术后对侧乳腺癌
33、的相关乳腺癌术后对侧乳腺癌的发生风险降低，小于发生风险降低，小于5050岁者获益更明显。因此对于岁者获益更明显。因此对于不愿意接受双侧乳腺切除的患者，可以考虑预防性不愿意接受双侧乳腺切除的患者，可以考虑预防性双侧卵巢切除。双侧卵巢切除。Metcalfe K，Lynch HT，Ghadirian P，et a1Contralateral breast caneer in BRCAl and BRCA2 mutation carriersJ Clin Oncol，2004，22(12)：23282335 第三十六页，讲稿共四十二页哦BRCA相关乳腺癌引发的问题u年轻女性，尤其需要保乳，但她们预后不
34、良年轻女性，尤其需要保乳，但她们预后不良类型多，中国女性年轻病人多，如何决定？类型多，中国女性年轻病人多，如何决定？u基因突变者双侧乳腺癌发生率高，保乳手术？基因突变者双侧乳腺癌发生率高，保乳手术？uBRCABRCA突变对治疗的影响有多大？突变对治疗的影响有多大？第三十七页，讲稿共四十二页哦BRCA1u定位于定位于17q2117q21（1717号染色体长臂号染色体长臂2 2区区1 1带），带），以以染色体显性方式遗传，外显率在乳腺癌为染色体显性方式遗传，外显率在乳腺癌为60608080，卵巢癌也可达，卵巢癌也可达15154040。u家族性乳腺癌中家族性乳腺癌中BRCA1BRCA1基因突变率为基
35、因突变率为20203030；4545岁的家族性乳腺癌患者中，突变率可岁的家族性乳腺癌患者中，突变率可达达7070；3535岁的散发性病例中，突变率为岁的散发性病例中，突变率为1010；在整个乳腺癌人群中，估计为；在整个乳腺癌人群中，估计为3 3左右。左右。第三十八页，讲稿共四十二页哦BRCA1相关乳腺癌u髓样癌较多见而浸润性小叶癌和导管癌较少，髓样癌较多见而浸润性小叶癌和导管癌较少，在在BRCA2BRCA2相关乳腺癌中未发现这种相关性。相关乳腺癌中未发现这种相关性。u总生存期较短总生存期较短（淋巴结阴性，术后辅助化疗淋巴结阴性，术后辅助化疗的概率减少的概率减少）。Gofin JR，et a1I
36、mpact of germline BRCA1 mutations and overexpression of p53 on prognosis and response to treatment following breast carcinoma：10 year follow-up dataCancer，2003，97(3)：527536u免疫表型特征为免疫表型特征为ERER、PRPR、HER2HER2均阴性均阴性第三十九页，讲稿共四十二页哦BRCA2u定位于定位于13q1213q12，乳腺癌和卵巢癌高危家族中，有，乳腺癌和卵巢癌高危家族中，有10102020的成员具有的成员具有BRCA2
37、BRCA2基因突变；小于基因突变；小于3232岁的乳腺癌患者中，仅有岁的乳腺癌患者中，仅有2.72.7的突变率。的突变率。uBRCA2BRCA2突变与家族性乳腺癌中突变与家族性乳腺癌中1414的男性乳腺的男性乳腺癌有关，提示该基因突变可能是男性乳腺癌癌有关，提示该基因突变可能是男性乳腺癌的高危因素的高危因素 第四十页，讲稿共四十二页哦uBRCA2BRCA2突变乳腺癌中突变乳腺癌中ERER阳性率高，与散发性病例无显阳性率高，与散发性病例无显著差异著差异 uBRCA1BRCA1突变乳腺癌中突变乳腺癌中ERER阴性率高、侵袭性强，阴性率高、侵袭性强，basal-basal-likelike型多见。型
38、多见。Foulkes WD,Stefansson IM,Chappuis PO,et al.Germline BRCA1 Mutations and a Basal Epithelial Phenotype in Breast Cancer.J Natl Cancer Inst.2003;95:1482-1485.第四十一页，讲稿共四十二页哦uBRCA1表达状态与高侵袭性有关，但作为独立不良预后因素尚未得到公认。uGiven the relative paucity of data,at present BRCA status should not impact systemic treatment decisions.u35岁，BRCA1/2突变，保乳相对禁忌证。NCCN,08V2第四十二页，讲稿共四十二页哦