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1、关于单基因遗传病关于单基因遗传病和线粒体遗传病和线粒体遗传病第一页，讲稿共四十九页哦第四节第四节 遗传与人类疾病遗传与人类疾病单基因遗传病单基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病染色体病染色体病体细胞遗传病体细胞遗传病http:/www.nslij-genetics.org/search_omim.htmlhttp:/www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim在线人类孟德尔遗传在线人类孟德尔遗传 Online Mendelian Inheritance in ManOnline Mendelian Inheritance in Man
2、，OMIM OMIM 第二页，讲稿共四十九页哦二、人二、人类单基因遗传病类单基因遗传病(孟德尔式遗传病孟德尔式遗传病)常染色体显性遗传常染色体显性遗传(autosomal dominant,AD)病病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传(autosomal recessive,AR)病病X连锁显性遗传连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance,XD)病病X连锁隐性遗传连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance,XR)病病Y连锁遗传连锁遗传(Y-linked inheritance)病病第三页，讲稿共四十九页哦系谱系谱(或系谱图或系谱图)
3、：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属直系亲属和旁系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状或性状)的分的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者先证者(proband):(proband):是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员第四页，讲稿共四十九页哦第五页，讲稿共四十九页哦1 1、常染色体显性遗传病、常染色体显
4、性遗传病并指（趾）症并指（趾）症长耳廓对短耳廓长耳廓对短耳廓宽耳廓对窄耳廓宽耳廓对窄耳廓有耳垂对无耳垂有耳垂对无耳垂双眼皮对单眼皮双眼皮对单眼皮能卷舌对不能卷舌能卷舌对不能卷舌短指症短指症家族性结肠息肉病家族性结肠息肉病遗传学先天白内障遗传学先天白内障肌强直性营养不良症肌强直性营养不良症单纯性先天性上睑下垂单纯性先天性上睑下垂第六页，讲稿共四十九页哦第七页，讲稿共四十九页哦第八页，讲稿共四十九页哦Aaaa*患者的双亲中有一方患病。患者的双亲中有一方患病。*患者同胞中患者同胞中1/21/2将会发病，而且将会发病，而且男女患病机会均等男女患病机会均等。*患者子女中，约有患者子女中，约有1/21/2
5、的个体将患病。的个体将患病。*在一个家系中连续几代都有发病患者，即在一个家系中连续几代都有发病患者，即连续传递连续传递。并指并指I型家系系谱型家系系谱第九页，讲稿共四十九页哦不完全显性不完全显性/半显性半显性 incomplete dominance/semidominance：杂合子在表型上介于纯合患者和正常人：杂合子在表型上介于纯合患者和正常人之间。如：之间。如：软骨发育不全症，家族性高胆固醇血症，软骨发育不全症，家族性高胆固醇血症，地中地中海贫血。海贫血。常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病几种类型：几种类型：显性纯合子显性纯合子 杂合子杂合子 隐性纯合子隐性纯合子 AA Aa aa 病
6、情重病情重 病情轻病情轻 正常正常第十页，讲稿共四十九页哦共显性共显性 codominancecodominance：一对等位基因间没有显隐之分，：一对等位基因间没有显隐之分，杂合时分别表达各自的基因产物，形成相应的表型。如：杂合时分别表达各自的基因产物，形成相应的表型。如：ABOABO、MNMN血型血型.复等位基因复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个而每个个体只有其中的任何两个例：例：ABOABO血型的血型的 I I I IA A A A、I I I IB B B B、i i 基因基因
7、 iiiiI IB Bi iI IA Ai iI IA AI IB BI IA AI IA AI IB BI IB BA AB BABABO O第十一页，讲稿共四十九页哦双亲和子女之间双亲和子女之间ABOABO血型遗传的关系血型遗传的关系第十二页，讲稿共四十九页哦不规则显性不规则显性（irregular dominant inheritance）：杂合子在：杂合子在不同的条件下，可以表现为显性，也可表现隐性。如：不同的条件下，可以表现为显性，也可表现隐性。如：多指症，成骨不全症多指症，成骨不全症。外显率（外显率（penetrance）是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的是指一定基
8、因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。比例。一个多指（趾）症的系谱一个多指（趾）症的系谱第十三页，讲稿共四十九页哦MarfanMarfan综合征综合征 一种少见的结缔组织遗一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白已证明原纤蛋白(fibrillin)(fibrillin)基因可能是本基因可能是本病的致病基因病的致病基因(FBNl)(FBNl)。表现度（表现度（expressivityexpressivity）是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程
9、度。第十四页，讲稿共四十九页哦延迟显性延迟显性 delayed dominance：杂合子的致病基因在达到一：杂合子的致病基因在达到一定的年龄后才表达出来。定的年龄后才表达出来。如：如：遗传性舞蹈病（遗传性舞蹈病（Huntington舞蹈舞蹈症）、症）、遗传性小脑共济失调，多发性家族性结肠息肉症。遗传性小脑共济失调，多发性家族性结肠息肉症。一个遗传性小脑共济失调（一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱型）的系谱遗传印记遗传印记 genetic imprinting第十五页，讲稿共四十九页哦早现遗传早现遗传 anticipationanticipation：遗传病在世代传递过程中，发病：遗
10、传病在世代传递过程中，发病年龄一代比一代提早，病情加重。如年龄一代比一代提早，病情加重。如强直性肌营养不良。强直性肌营养不良。从性遗传从性遗传 Sex-conditioned inheritanceSex-conditioned inheritance：杂合子的：杂合子的表型受性别的影响。如表型受性别的影响。如早秃早秃。第十六页，讲稿共四十九页哦2、常染色体隐性遗传、常染色体隐性遗传(autosomal recessive,AR)如：白化病、先天性聋哑、遗传学垂体性侏儒症，苯丙酮尿如：白化病、先天性聋哑、遗传学垂体性侏儒症，苯丙酮尿症，先天性肌驰缓。症，先天性肌驰缓。第十七页，讲稿共四十九页哦
11、*患者的双亲表现无病，为携带者。患者的双亲表现无病，为携带者。*患者同胞将有患者同胞将有1/41/4的可能发病。的可能发病。*散发散发，一般没有连续传递现象，呈，一般没有连续传递现象，呈隔代遗传隔代遗传。*近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多。婚配者高等多。AR遗传的遗传的典型系谱典型系谱aaAaAaaaAaAaAaAa第十八页，讲稿共四十九页哦遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity)有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。称之为遗传异
12、质性。先天性聋哑先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。同位点上的不同隐性基因引起的。第十九页，讲稿共四十九页哦3 X连锁遗传连锁遗传交叉遗传交叉遗传(criss-cross inheritance)现象现象在在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传
13、递。只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。半合子半合子 hemizygoteXA Xa XAY第二十页，讲稿共四十九页哦X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病(X-linked recessive,XR)红绿色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌红绿色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌营养不良症、葡萄糖营养不良症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。磷酸脱氢酶缺乏症。设：色盲基因设：色盲基因设：色盲基因设：色盲基因XXb b 正常基因正常基因正常基因正常基因XXB B X XB BX XB B X XB BX Xb b X Xb bX Xb b X XB BY Y X Xb bY Y 正常正常正常正常
14、 携带者携带者携带者携带者 患者患者患者患者 正常正常正常正常 患者患者患者患者第二十一页，讲稿共四十九页哦*呈呈隔代遗传隔代遗传和斜行分布。和斜行分布。*患者多为男性患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者。因携带者。*在父为患者，母为携带者时，子女有在父为患者，母为携带者时，子女有1/21/2机会得病。机会得病。*呈交叉遗传。呈交叉遗传。血友病血友病A系谱系谱XAXaXAXaXAXaXaY第二十二页，讲稿共四十九页哦第二十三页，讲稿共四十九页哦第二十四页，讲稿共四十九页哦X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(X-linked dominan
15、t，XD)抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病 患者双亲之一有病，多为女性患者患者双亲之一有病，多为女性患者 连续遗传连续遗传 交叉遗传（交叉遗传（男性患者的女儿全发病男性患者的女儿全发病）女性患者多于男性患者，约为女性患者多于男性患者，约为2倍。倍。第二十五页，讲稿共四十九页哦4、Y连锁遗传病连锁遗传病 Y-linked inheritance 全男性遗传全男性遗传 holandsic inheritance多毛耳多毛耳睾丸决定因子睾丸决定因子(TDF)无精子因子无精子因子(AZF)第二十六页，讲稿共四十九页哦三、三、线粒体遗传病线粒体遗传病第二十七页，讲稿共四十九页哦线粒体的形态结构线粒体的
16、形态结构外膜外膜外膜外膜内膜内膜内膜内膜mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA膜间腔膜间腔膜间腔膜间腔基质腔基质腔基质腔基质腔嵴嵴嵴嵴基粒基粒基粒基粒外膜外膜 内膜内膜 膜间隙膜间隙 基质基质线粒体的功能线粒体的功能氧化磷酸化产生氧化磷酸化产生氧化磷酸化产生氧化磷酸化产生ATPATPATPATP，为细胞生命活动提供能量。，为细胞生命活动提供能量。，为细胞生命活动提供能量。，为细胞生命活动提供能量。第二十八页，讲稿共四十九页哦线粒体遗传线粒体遗传ComplexComplexComplexComplexComplexComplexmtDNAmtDNA结构结构16569 bp16569 bpATP
17、ase 8/6ATPase 8/6rRNArRNAtRNAtRNA第二十九页，讲稿共四十九页哦线粒体线粒体DNA的遗传学特征的遗传学特征1.mtDNA1.mtDNA半自主性半自主性半自主性半自主性 2.mtDNA2.mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不完全相同 3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传 4.mtDNA4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离分离分离分离
18、，具有阈值效应的特征，具有阈值效应的特征，具有阈值效应的特征，具有阈值效应的特征 5.mtDNA5.mtDNA的突变率很高的突变率很高的突变率很高的突变率很高 哺乳动物哺乳动物mtmtDNADNA的遗传密码与通用遗传密码区别：的遗传密码与通用遗传密码区别：UGAUGA不是终止信号，不是终止信号，而是色氨酸的密码；而是色氨酸的密码；多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUGAUG和和AUAAUA两个密码子编两个密码子编码，起始甲硫氨酸由码，起始甲硫氨酸由AUGAUG，AUAAUA，AUUAUU和和AUCAUC四个密码子编码；四个密码子编码；AGAAGA，AGGAGG不不是精氨酸的密码子，而是
19、是精氨酸的密码子，而是终止密码子终止密码子，线粒体，线粒体密码系统密码系统中有中有4 4个终止密码个终止密码子（子（UAAUAA，UAGUAG，AGAAGA，AGGAGG）。）。第三十页，讲稿共四十九页哦母系遗传母系遗传：O O：卵子：卵子;S:S:精子精子;A A、B B、C C：子细胞子细胞;Z:Z:受精卵受精卵第三十一页，讲稿共四十九页哦人类线粒体遗传病人类线粒体遗传病目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。等疾病也与线粒体功能障碍有关。感觉性神经耳聋感觉性神经耳聋共济失调共济失调 健忘健忘外周
20、性神经病外周性神经病 血管性头痛血管性头痛 脊髓病脊髓病 线粒体病的常见临床表现：神经系统表现线粒体病的常见临床表现：神经系统表现线粒体病的常见临床表现：神经系统表现线粒体病的常见临床表现：神经系统表现 脑血管意外样症状脑血管意外样症状癫痫发作癫痫发作眼肌麻痹眼肌麻痹肌阵挛肌阵挛眼神经病眼神经病肌病肌病抑制性精神病抑制性精神病第三十二页，讲稿共四十九页哦其他系统疾病表现其他系统疾病表现 心脏传导系统缺陷心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍范可尼近端神经元机能障碍视网膜色素变性视网膜色素变性肾小球病肝病肾小球病肝病小肠假性梗阻小肠假性梗阻糖尿病糖尿病 个体矮小个体矮小 乳酸中毒乳酸中毒 全
21、血减少全血减少 心肌病心肌病第三十三页，讲稿共四十九页哦Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber T 医生医生1987年年,Wallace等通过对线粒体等通过对线粒体DNA突突变和变和Leber病的关系的研究后，明确地病的关系的研究后，明确地提出线粒体提出线粒体DNA突变可以引起人类的突变可以引起人类的疾病。疾病。目前已发现人类目前已发现人类100余种疾病与线粒余种疾病与线粒体体DNA突变有关。突变有关。主要病变为视神经退行性变，发病较主要病变为视神经退行性变，发病较主要病变为视神经退行性变，发病较主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退
22、，中早，表现为急性亚急性视力减退，中早，表现为急性亚急性视力减退，中早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。心视野丧失最明显。心视野丧失最明显。心视野丧失最明显。第三十四页，讲稿共四十九页哦mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bp11778 GA11778 GA精氨酸精氨酸组氨酸组氨酸NADHNADH脱氢酶活性降低脱氢酶活性降低一般认为是由于一般认为是由于mtDNAmtDNA点突变导致其点突变导致其第第1177811778位位 ,使编码呼吸链使编码呼吸链NADHNADH脱氢酶脱氢酶mtDNAmtDNA第第340340位精氨酸位精氨酸组氨酸，改变了组氨酸，改
23、变了mtDNAmtDNA阀间构型，阀间构型，导致导致NADHNADH脱氢酶活性降低，线粒体脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。退行性变，直至萎缩。第三十五页，讲稿共四十九页哦LeberLeber遗传性视神经病家系遗传性视神经病家系第三十六页，讲稿共四十九页哦LeberLeber遗传性视神经病家系遗传性视神经病家系第三十七页，讲稿共四十九页哦 DEAF1555DEAF1555位点位点AG AG 74457445位点位点TGTGmtDNAmtDNA结构结构结构结构16569
24、 bp16569 bp 1993 1993年，年，PrezantPrezant等通过等通过3 3个母系遗个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋传的氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAIDinduced deafness,AAID）家系的研）家系的研究，首次报道究，首次报道mtDNAmtDNA编码的编码的12SrRNA12SrRNA基基因因15551555位点位点AGAG的突变。的突变。另一个导致听力丧失的纯质性另一个导致听力丧失的纯质性突变是突变是74457445位点位
25、点TGTG的突变的突变 。链霉素耳毒性耳聋（链霉素耳毒性耳聋（OMIM#580000OMIM#580000）第三十八页，讲稿共四十九页哦氨基糖甙类抗生素耳神经毒性氨基糖甙类抗生素耳神经毒性第三十九页，讲稿共四十九页哦12345612345612784531261256127834第四十页，讲稿共四十九页哦I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7第四十一页，讲稿共四十九页哦第四十二页，讲稿共四十九页哦第四十三页，讲稿共四十九页哦第四十四页，讲稿共四十九页哦第四十五页，讲稿共四十九页哦第四十六页，讲稿共四十九页哦第四十七页，讲稿共四十九页哦第四十八页，讲稿共四十九页哦感谢大家观看第四十九页，讲稿共四十九页哦