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1、关于地中海贫血遗传第一页，讲稿共四十九页哦某男患，3岁，以乏力，腹部胀痛来医院就诊查体：身高：85cm，体重：20kg 心率：95次/分，头发干枯，无光泽，皮肤、睑结膜、口唇均较苍白。头大颧突，额突，鼻梁塌陷，巩膜黄染，浅表淋巴结未触及。心肺正常，腹部膨隆，浅表静脉显露。肝肋下3cm，质硬，边缘钝，表面尚光滑，脾肋下4cm，质硬。下肢浮肿，中枢神经系统未见异常。头颅X线正侧位：头骨骨质疏 松，骨小梁条纹清楚，短发直立状。腹部B超：肝大、脾大血常规：红细胞2.9 1012/L 血红蛋白：58.0g/L 平均血红细胞容量：65.5fL 平均红细胞血红蛋白含量：26.7pg 平均红细胞血红蛋白浓度：
2、31.2 g/L血细胞涂片 网织红细胞:10.5%,有核红细胞：39%，靶形、异形细胞:20-66%血红蛋白含量检测：HbA:29.2%HbF：53%其他：17.8%家族史：父母轻度贫血，家族成员有贫血患者。第二页，讲稿共四十九页哦Q1:患儿的检查结果是什么？出现以上临床症状的原因是什么？第三页，讲稿共四十九页哦地中海贫血地中海贫血是珠蛋白生成障碍性贫血的一种，又称为海洋性贫血。是一种较为常见的单基因遗传性疾病,它是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或者是合成不足所致。多见于地中海地区或东南亚。我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。第四页，讲稿共四
3、十九页哦成人血红蛋白（HbA）由两条链和两条链组成。由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血，多见于黑人；由于链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成障碍性贫血，即为本案例中该患儿的确诊疾病。第五页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的类型地中海贫血症的类型n n地中海贫血症：根据地中海贫血症患者的严重程度可分为四类n n地中海贫血症：根据严重程度可分为三类：轻型地中海贫血中间型地中海贫血重型地中海贫血 第六页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的类型地中海贫血症的类型n n轻型地中海贫血（微型）.也可以被称为携带者，意思是他带有地中海贫血症的遗传特性。这样的人通常过正常的生活，但可能出现轻微的贫血
4、症状。第七页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的类型地中海贫血症的类型-续续n n中间型地中海贫血由血红蛋白的链减少引起的，并可导致中度或重度贫血以及一系列并发症，包括骨骼畸形和脾肿大。第八页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的类型地中海贫血症的类型-续续n n重型地中海贫血(Cooley 贫血症)由于不能获得血红蛋白的链而产生，导致非常严重并且若不进行治疗会致命的贫血症。它需要经常进行输血，但这将导致铁负荷过重，这可以通过螯合作用的治疗以防患者死于器官衰竭第九页，讲稿共四十九页哦1.乏力、头发干枯，无光泽、乏力、头发干枯，无光泽、皮肤、睑结膜、皮肤、睑结膜、口唇均较苍白，红细胞脆性增加。口唇均较苍白
5、，红细胞脆性增加。此为典型的地中海贫血面容。第十页，讲稿共四十九页哦n n血常规：红细胞血常规：红细胞2.9 1012/L 2.9 1012/L（4.05.3）n n血红蛋白：58.0g/L （120150）n n平均血红细胞容量：平均血红细胞容量：65.5fL （82928292）n n平均红细胞血红蛋白含量：平均红细胞血红蛋白含量：26.7pg （27312731）n n平均红细胞血红蛋白浓度：31.2 g/L 31.2 g/L （320360320360）患儿的血常规检查与正常值的比较（括号内为正常值）：患儿的血常规检查与正常值的比较（括号内为正常值）：患儿的血常规检查与正常值的比较（括
6、号内为正常值）：患儿的血常规检查与正常值的比较（括号内为正常值）：第十一页，讲稿共四十九页哦n n因链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有链的链的HbA 合成减少或消失，而多余的合成减少或消失，而多余的链则与链结合而成链结合而成为为HbF(a2 2），使HbFHbF明显增加。n n由于HbFHbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的链链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成沉积于幼红细胞和红细胞中，形成链包涵体附着于红链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无
7、效造血”。n n部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。由于以上原因，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。第十二页，讲稿共四十九页哦2.2.头大额突，鼻梁凹陷，眉距增宽，颧骨头大额突，鼻梁凹陷，眉距增宽，颧骨突出头骨骨质疏松，骨小梁条纹清楚，短突出头骨骨质疏松，骨小梁条纹清楚，短发直立状发直立状贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，骨髓代偿性增生，因而引起骨骼的改变 第十三页，讲稿共四十九页哦3.巩膜黄染腹部膨隆，浅表静脉显露。肝肋下3cm，质硬，边缘钝，表面尚光滑，脾肋下4cm
8、，质硬。下肢浮肿 在长期贫血贫血和溶血的刺激下，贫血病者会出现脾脏发大的问题 过大脾脏会使贫血加剧和令病者需要接受更大量的输血而导致更严重的铁质积聚，铁质积聚 在肝脏，则易导致肝硬化，肝功能受损出现静脉曲张，水肿第十四页，讲稿共四十九页哦Q2:患儿的珠蛋白基因发生了以上改变，对珠蛋白的合成有什么影响？第十五页，讲稿共四十九页哦类类 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇:11p15 G G A A 1 1 珠蛋白基因珠蛋白基因DNA-28(AG)突突变变第十六页，讲稿共四十九页哦 2.珠蛋白基因的表达珠蛋白基因的表达珠蛋白基因珠蛋白基因转录转录mRNA前体前体加帽加帽 加尾加尾剪接剪接GTAG法则法则珠蛋白
9、珠蛋白mRNA珠蛋珠蛋白白第十七页，讲稿共四十九页哦n n启动子是转录因子和RNA聚合酶的结合位点，位于受其调控的基因上游，邻近基因转录起始点，是基因的一部分。典型的珠蛋白基因启动子区含有三个保守盒的基序，它们分别是位于帽位上游约-30bp处的TATA盒，-70-90bp处的CCAAT盒以及位于-95-120bp处的CACCC盒。CACCC第十八页，讲稿共四十九页哦n nTATA框（TATAbox，又称为Hognessbox。）：位于2530位置，是RNA聚合酶识别和结合位点。富含AT碱基，一般有8bp。5-3-第十九页，讲稿共四十九页哦n nTATA框内任何一个碱基的替换都将形成强烈的下降突
10、变。如人的-珠蛋白基因启动子中仅TATA框发生突变,转录明显减慢,mRNA的形成量明显减少,翻译随之减慢,-珠蛋白产量便大为降低,而引起地中海贫血。第二十页，讲稿共四十九页哦Q3:对有这样患儿出生的家庭来说，如果再妊娠，再发风险有多少？通过对这个病例的讨论,你对遗传信息传递过程有什么认识?第二十一页，讲稿共四十九页哦珠蛋白基因的结构珠蛋白基因的结构珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 16p13珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 11p15第二十二页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的遗传学解释n n单基因紊乱：一个基因不正常n n地中海贫血症是珠蛋白基因产生多于150个突变的结果，它将导致珠蛋白链的减少或丢失第二十三
11、页，讲稿共四十九页哦染色体 第第11号染色体号染色体 珠蛋白基因珠蛋白基因 第第16号染色体号染色体 珠蛋白基因珠蛋白基因第二十四页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的传播n n如果一个携带者（轻型地中海贫血）与一个非携带者婚配，平均起来他们孩子中的一半将是携带者，但他们的孩子都不会患上重型地中海贫血症第二十五页，讲稿共四十九页哦地中海贫血症的传播-续n n但是如果两个携带者婚配，每次怀孕有25%的可能性孩子是非携带者，50%的可能性孩子是携带者（轻型地中海贫血），还有25%的可能性孩子是重型地中海贫血患者。第二十六页，讲稿共四十九页哦若若 夫夫 妇妇 两两 人人 都都 不不 是是 地地 中海贫血
12、基中海贫血基 因因 携携 带带 者者,他他 们们 的的 下下 一一 代代 将将 不不 会会 有有 这这 种种 基基 因因 第二十七页，讲稿共四十九页哦若若 夫夫 妇妇 只只 有有 一一 方方 是是 地中海贫血基地中海贫血基 因因 携携 带带 者者,每每 次次 怀怀 孕孕,他他 们们 的的 子子 女女 有有 50%机机 会会 因因 遗遗 传传 而而 成成 为为 地地 中海贫血中海贫血 基基 因因 携携 带带 者者第二十八页，讲稿共四十九页哦若若 夫夫 妇妇 二二 人人 都都 是是 地中海地中海 贫血贫血 基基 因因 携携 带带 者者,每每 次次 怀怀 孕孕 他他 们们 的的 孩孩 子子 会会 有
13、有 25%的的 机机 会会 是是“正正 常常”,50%的的 机机 会会 成成 为为 地地 中海贫中海贫血血 基基 因因 携携 带带 者者,而而 有有 25%的的 机机 会会 患上重患上重 型型 地中海贫血地中海贫血第二十九页，讲稿共四十九页哦Phenotype-GenotypeRelationshipsn n地贫的表型多样性体现了遗传基础的多层次的复杂性包括地贫的表型多样性体现了遗传基础的多层次的复杂性包括n n主要的（基因突变）、主要的（基因突变）、n n次要的（直接改变肽链的失衡程度）n n和第三位的（影响并发症的因素如铁吸收状况、胆红素代谢和第三位的（影响并发症的因素如铁吸收状况、胆红素
14、代谢状况和感染的易感性等）的基因修饰或调节因素状况和感染的易感性等）的基因修饰或调节因素n n此外,环境因素(如疟疾)目前已被认为是地贫的表型影响目前已被认为是地贫的表型影响因素因素第三十页，讲稿共四十九页哦Q4：在人群中，如何筛查该病的：在人群中，如何筛查该病的轻型患者？如何治疗该病？轻型患者？如何治疗该病？第三十一页，讲稿共四十九页哦轻型患者的特征n n患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。多在重型患者家族调查时被发现。n n实验室检查：成
15、熟红细胞有轻度形态改变，红实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳血红蛋白电泳显示显示HbA2含量增高（含量增高（0.0350.060)，这是本型，这是本型的特点。的特点。HbF含量正常。含量正常。第三十二页，讲稿共四十九页哦遗传病的筛查n n出生前筛查出生前筛查n n新生儿筛查新生儿筛查n n携带者筛查携带者筛查第三十三页，讲稿共四十九页哦出生前筛查n n出生前筛查是诊断胎儿有无遗传病的过程。出生前筛查出生前筛查是诊断胎儿有无遗传病的过程。出生前筛查出生前筛查是诊断胎儿有无遗传病的过程。出生前筛查出生前筛查是诊断胎儿有无遗传病的过程
16、。出生前筛查是生化遗传、细胞遗传、分子遗传、和临床实践相结合是生化遗传、细胞遗传、分子遗传、和临床实践相结合是生化遗传、细胞遗传、分子遗传、和临床实践相结合是生化遗传、细胞遗传、分子遗传、和临床实践相结合的产物，具有很强的实际应用价值。近年来发展很快，的产物，具有很强的实际应用价值。近年来发展很快，的产物，具有很强的实际应用价值。近年来发展很快，的产物，具有很强的实际应用价值。近年来发展很快，国际上目前除染色体病外还有约国际上目前除染色体病外还有约国际上目前除染色体病外还有约国际上目前除染色体病外还有约100多种遗传病可做出多种遗传病可做出多种遗传病可做出多种遗传病可做出生前筛查。在遗传咨询的
17、基础上，对有高风险的妊娠经生前筛查。在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠经生前筛查。在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠经生前筛查。在遗传咨询的基础上，对有高风险的妊娠经产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出产前诊断判断胎儿患病时，可终止妊娠，防止患儿的出生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。生，这是预防严重遗传病患儿出生的有效手段。第三十四页，讲稿共四十九页哦产前诊断n n出生前的早期诊断可以通过运用
18、首先，胎儿血液采样分析；其次，绒毛膜绒毛活组织切片检查以及直接的珠蛋白基因分析。n n现在有经验的中心的错误率在1%以下第三十五页，讲稿共四十九页哦新生儿筛查n n目前，有一些遗传病已有有效疗法，若能在新目前，有一些遗传病已有有效疗法，若能在新生儿阶段明确该种疾病的诊断，在患儿出现不生儿阶段明确该种疾病的诊断，在患儿出现不可逆的损伤前得到治疗则可防止临床症状的出可逆的损伤前得到治疗则可防止临床症状的出现。现。第三十六页，讲稿共四十九页哦标本采集采取新生儿的血标本是新生儿疾病筛查工作的第一步实验室检测实验室检测质量控制与病例追踪质量控制与病例追踪第三十七页，讲稿共四十九页哦携带者筛查n n遗传携
19、带者指表形正常，但带有治病遗传物质（致遗传携带者指表形正常，但带有治病遗传物质（致病基因或染色体畸变），能传递给后代使之患病的病基因或染色体畸变），能传递给后代使之患病的个体。一般包括：带有隐形致病基因的个体（杂合个体。一般包括：带有隐形致病基因的个体（杂合子）；带有平衡易位染色体的个体；带有显性致病子）；带有平衡易位染色体的个体；带有显性致病基因而暂时表达正常的顿挫型和迟发外显者。基因而暂时表达正常的顿挫型和迟发外显者。n n携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，携带者筛查是指当某种遗传病在某一群体中有高发病率，携带者筛查是指当某
20、种遗传病在某一群体中有高发病率，为了预防该病在群体的发生，采用经济实用、准确可靠为了预防该病在群体的发生，采用经济实用、准确可靠为了预防该病在群体的发生，采用经济实用、准确可靠为了预防该病在群体的发生，采用经济实用、准确可靠的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指的方法在群体中进行筛查，筛出携带者后则进行婚育指导，即可达到预期目标导，即可达到预期目标导，即可达到预期目标导，即可达到预期目标第三十八页，讲稿共四十九页哦n n珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 常染色体隐形遗传常染色体隐形
21、遗传 纯合子纯合子纯合子纯合子重型珠蛋白生成障碍性贫血重型珠蛋白生成障碍性贫血 杂合子杂合子杂合子杂合子珠蛋白生成障碍性贫血症状珠蛋白生成障碍性贫血症状【轻型轻型】筛查方法：抽血进行肽链检测和基因分析筛查方法：抽血进行肽链检测和基因分析筛查方法：抽血进行肽链检测和基因分析筛查方法：抽血进行肽链检测和基因分析 第三十九页，讲稿共四十九页哦第四十页，讲稿共四十九页哦第一阶段：血常规 平均红细胞体积(MCV)和平均血红蛋白浓度(MCHC)，被认为是对地中海贫血进行初筛的有力证据。漏诊率17%诊断：MCV80fl，MCH（平均血红蛋白）27pg，MCHC1000g/LSF 1000g/L）、则开始应）
22、、则开始应）、则开始应）、则开始应用铁鳌合剂。去铁胺每日用铁鳌合剂。去铁胺每日用铁鳌合剂。去铁胺每日用铁鳌合剂。去铁胺每日2550mg/kg，每晚，每晚1 1次连次连续皮下注射续皮下注射1212小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴81212小时；每周小时；每周小时；每周小时；每周57 7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。慢输注。慢输注。慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角去铁胺副作用不大，偶
23、见过敏反应，长期使角去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素听觉减退。维生素听觉减退。维生素听觉减退。维生素 C 与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为尿中排铁的作用，剂量为尿中排铁的作用，剂量为尿中排铁的作用，剂量为200rng/日。日。第四十六
24、页，讲稿共四十九页哦n n4.脾切除脾切除脾切除脾切除 脾切除对血红查白脾切除对血红查白脾切除对血红查白脾切除对血红查白 H H 病和中间型病和中间型地贫的地贫的疗效较好，对重型疗效较好，对重型 地贫效果差。脾切除可致免疫功地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在能减弱，应在56岁以后施行并严格掌握适应证。岁以后施行并严格掌握适应证。岁以后施行并严格掌握适应证。岁以后施行并严格掌握适应证。n n5.5.造血干细胞移植造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前异基因造血干细胞移植是目前能根治重型能根治重型地贫的方法。如有地贫的方法。如有地贫的方法。如有地贫的方法。如有 HLA 相配的造血干细相配
25、的造血干细胞供者，胞供者，;应作为治疗重型应作为治疗重型 地贫的首选方法。地贫的首选方法。n n6.基因活化治疗基因活化治疗 应用化学药物可增加应用化学药物可增加 基因表达基因表达基因表达基因表达或减少或减少或减少或减少 基因表达，以改善基因表达，以改善 地贫的状，已用于临床的地贫的状，已用于临床的药物有经基脲、药物有经基脲、5-5-氮杂胞苷氮杂胞苷氮杂胞苷氮杂胞苷(5(5AZC)、阿糖胞苷、马、阿糖胞苷、马、阿糖胞苷、马、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。第四十七页，讲稿共四十九页哦预防的努力n n婚前筛查以确定夫妇不都是携带者。n n对地中海贫血症患者，他们的家属以及公众提供遗传咨询和健康教育。n n提供地中海贫血症的产前检查。n n减少近亲婚配第四十八页，讲稿共四十九页哦感谢大家观看第四十九页，讲稿共四十九页哦