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1、2020版,中国多发性骨髓瘤诊治指南,最新解读,多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM 的诊断和治疗得以不断改进和完善。每23 年1 次的中国MM 诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。,本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CART）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic ste
2、m cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。本文是对该指南分析解读，供同行学习,MM指南修订情况,中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）标准与讨论中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会通信作者：黄晓军，北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中心100044，Email：【提要】 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM 的诊断和治疗得以不断改进
3、和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。【关键词】 多发性骨髓瘤； 指南； 诊断； 治疗,4,一：临床表现,骨髓瘤相关器官功能损害“CRAB”症状 C血钙增高 R肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少） B骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折） 其他免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等,共识更新,5,1.增加了达雷妥尢单抗联合治疗部分及相关注意事项2.难治性复发性MM部分增加了嵌
4、和抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法3.强调ASCT(自体移植）对于适于移植患者的不可替代4.强调维持治疗的重要意义：在原有的硼替佐米、来那度胺、沙利度胺的基础上，增加了伊沙佐米维持。高危患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2 年或以上，建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。,二、诊断标准,6,1.血清单克隆M 蛋白30 g/L，24 h 尿轻链0.5 g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%59%3.无相关器官及组织的损害（无SLiMCRAB等终末器官损害表现） 注：SLiMCRAB 表现具体参见“有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准”部分,（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3
5、 条+ 第1 条/第2 条）,（二）有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项）,7,1.骨髓单克隆浆细胞比例10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）b C 校正血清钙2.75mmol/Lc R 肾功能损害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变,有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准,8,（2）无靶器官损害表现，但出现
6、以下1项或多项指标异常（sLiM） S 骨髓单克隆浆细胞比例60%d Li 受累/非受累血清游离轻链比100e M MRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏注：a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实或轻链限制性表达；b其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类；c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g
7、/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链、限制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值；e建议使用英国The Binding Site Group（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少100mg/L,三：MM的分型,9,根据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型根据轻链类型：型、型,四：分期,10,分期 Durie-Salmon分期体系 分期 分期标准 I期 满足以下所有条件： 1.血红蛋白100g
8、/L；2.血清钙2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或 骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 满足以下一个或多个条件 1.血红蛋白85g/L；2.血清钙2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清 骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亚型 A亚型 肾功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L
9、（2.0mg/dl） B亚型 肾功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）,DS分期的应用和不足,11,1975年Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系统不能判断不分泌型和寡分泌型MM的预后由于大剂量化疗和新药的应用可明显降低MM肿瘤负荷，使得D-S分期与MM患者生存期相关性较差,ISS及R-ISS分期,12,国际分期体系（ISS）及修改的 国际分期体系（R-ISS）分期 ISS的标准 R-ISS的标准I期 2-MG3.5mg/L ISS I期和细胞遗传学标危 和白蛋白35g/L 患者同时LDH正常水平II期 不符合I期和III期 不符合
10、ISS I期和III期的所 所有患者 有患者III期 2-MG5.5mg/L ISS III期同时细胞遗传学高 危患者a或LDH高于正常水平注：2-MG：2微球蛋白；a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现此类异常,ISS和R-ISS的应用和不足,13,2005年提出的ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗的MM患者预后不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估，仅适用于已确诊的有症状患者的预后判断临床上对于存在肾功能不全的患者，ISS无法区分2-MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功能损害引起对于接受自体
11、造血干细胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的预后ISS无法反应肿瘤生物学行为的相关因素R-ISS未纳入宿主因素，如年龄、体能状况及并发症等,预后评估和危险分层,14,肿瘤因素中 DurieSalmon 分期主要反映肿瘤负荷与临床进程 R-ISS 主要用于预后判断。此外，Mayo 骨髓瘤分层及风 险 调 整 治 疗（Mayo Stratification of Myeloma And Riskadapted Therapy，mSMART）分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗。治疗反应的深度和微小残留病（minimal residual disease，MRD）水平对MM 预后有明
12、显影响。,五、诊断与鉴别诊断,15,意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）华氏巨球蛋白血症AL 型淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）POMES 综合征反应性浆细胞增多症转移性癌的溶骨性病变浆母细胞性淋巴瘤 单克隆免疫球蛋白相关肾损 害（MGRS）：MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。,六、疗效评估,16,一、传统的IMWG 疗效标准,1. 严格意义的完全缓解（stringent complete response， sCR）：满足CR 标准的基础上，加上血清游离轻链（fr
13、ee light chain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组化方法检测，连续2 次/41 或12（分别针对 型和 型患者，计数100 个浆细胞），若无骨髓病理，可以用敏感性达到10-4 的多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2. CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%；对仅依靠血清FLC 水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR 的标准外，还要求血清FLC 的比值连续2 次评估均恢复正常。应注意达雷妥尤单抗的使用可能会干扰IgG 型的CR 判定。,传统的IMWG 疗效标准,17,3. 非 常 好
14、 的 部 分 缓 解（ VGPR）：血清蛋白电泳检测不到M 蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或 M 蛋白降低90% 且尿 M 蛋白90%。4. 部分缓解（PR）：（1）血清 M 蛋白减少50%，24 h 尿M 蛋白减少90% 或降至200 mg/24h；（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC 之间的差值缩小50%；（3）若血清和尿中M 蛋白以及血清FLC 都不可测定，且基线骨髓浆细胞比例30% 时，则要求骨髓内浆细胞数目减少50%；（4）除了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和（sum of products of greates
15、t diameters，SPD）缩小 50%。以上血清学和尿M 蛋白指标均需连续2 次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。,18,5.微小缓解MR（仅用于难治/复发MM 的评价）：血清M 蛋白减少25%49% 并且24 h 尿轻链减少50%89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD 缩小25%49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。6. 疾病稳定SD：不 符 合 CR、VGPR、PR、MR 及 疾 病 进 展（progressive disease，PD）标准。同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。,传统的IMWG 疗效标准,传
16、统的IMWG 疗效标准,19,7. 疾病进展PD：符合以下1 项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：（1）血清M 蛋白升高25%（升高绝对值5 g/L）或 M 蛋白增加10 g/L（基线血清M 蛋白 50 g/L 时）；（2）尿 M 蛋白升高25%（升高绝对值200 mg/24 h）；（3）若血清和尿M 蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC 之间的差值增加25%，且绝对值增加100 mg/L；（4）若血清和尿中 M 蛋白以及血清FLC 都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25% 且绝对值增加10%；（5）出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有 1 个以上的可测量病变SPD 从最低点增加
17、 50%；或原有的1cm 病变的长轴增加50%；（6）循环浆细胞增加50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用， 绝对值要求至少200 个细胞/l）,传统的IMWG 疗效标准,20,8.临床复发：符合以下1 项或多项：（1）出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确的（可测量病变SPD 增加50% 且绝对值1 cm）已有的浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（2.75 mmol/L）；（4）血红蛋白浓度下降20 g/L（与治疗或非MM 因素无关）；（5）从MM治疗开始，血肌酐上升176.8 mol/L（2 mg/dl）并且与 MM相关；（6）血清M 蛋白相关的高黏滞
18、血症。,传统的IMWG 疗效标准,21,9.CR 后复发：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M 蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例5%；（3）出现以上PD 的标准之一。,二、IMWG MRD 疗效标准,22,1.持续 MRD 阴性（sustained MRDnegative）：二代流式（new generation flow，NGF）或 二 代 测 序（new generation sequencing，NGS）检测骨髓MRD 阴性并且影像学阴性，至少间隔1 年的2 次检测均为阴性。进一步的评估用MRD 阴性持续时间描述，例如“5 年MRD 阴性”。2.二代流式MRD 阴性（NGF M
19、RDnegative）：应用NGF检测，骨髓无表型异常的克隆性浆细胞，流式采用EuroFlow 标准操作规程（或者应用经过验证的等效方法），最低检测敏感度为105 个有核细胞中可检测出 1 个克隆性浆细胞。8 色流式抗原组合为 cy、cy、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度为10-5。3.二代测序MRD 阴性（NGS MRDnegative）：采用巢式 PCR 扩增结合NGS 深度测序方法（LymphoSIGHT 平台或经过验证的等效方法），检测患者全骨髓细胞中肿瘤浆细胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或 IgKappa（IGK）克隆性重排为阴性。最低
20、检测敏感度为105 个有核细胞中可检测出1 个克隆性浆细胞。,IMWG MRD 疗效标准,23,4.原 有 影 像 学 阳 性 的 MRD 阴 性（imaingpositive MRDnegative）：要求NGF 或NGS 检测MRD 为阴性，并且原有 PETCT 上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV 值。5.MRD 阴性后复发（relapse from MRD negative）：MRD阴性转为阳性（NGF 或者NGS 证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM 复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M 蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞5%；
21、出现任何其他疾病进展的情况（例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。,24,七、治疗,一、新诊断MM的治疗无症状骨髓瘤的治疗孤立性浆细胞瘤的治疗有症状骨髓瘤的治疗（诱导治疗+巩固治疗+维持治疗）,25,无症状骨髓瘤的治疗,不推荐治疗，高危患者可根据意愿进行综合考虑或进入临床试验,26,孤立性浆细胞瘤,骨型：对受累野放疗（45Gy或更大剂量）骨外型：先对受累野放疗（45Gy或更大剂量），必要时手术治疗疾病发展为MM者，按MM治疗,27,有症状的MM治疗,MM 如有 CRAB 或SLiM 表现，需要启动治疗。如年龄65 岁，体能状况好，或虽65 岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗
22、后应将ASCT 作为首选，以免随后的干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟,28,有症状的MM治疗,诱导治疗 决定是否行造血干细胞移植,年龄（原则上65岁）,目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的 3 药联合方案为主，3 药联合优于 2 药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效, 但目前在中国尚未批准为初诊MM 患者的一线治疗。硼替佐米皮下使用相对于静脉推注可减少周围神经病变发生率,29,移植候选患者诱导治疗方案,硼替佐米/地塞米松（BD）来那度胺/地塞米松（Rd）来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（BC
23、D）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）在选择诱导治疗方案时，需避免选择对造血干细胞有毒性的药物，含来那度胺的疗程数应4 个疗程，尽可能避免使用烷化剂诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者，早期序贯ASCT 意义更为重要。,30,不适合移植患者诱导治疗方案,除以上方案，尚可选以下方案：马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP）马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT）马法兰/泼尼松/来那度胺（MPR）马法兰/泼尼松（MP）,31,巩固治疗,移植后是否需巩固治疗尚存争议，建议在ASCT 后进行再分层，对于高危患者可以使用巩固治疗，巩
24、固治疗一般采用先前有效的方案，24 个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后需进行维持治疗。,32,维持治疗,可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2 年或以上。高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。,33,异基因移植,对于年轻的具有高危预后因素且有合适供者的患者， 可考虑异基因造血干细胞移植。,34,二、复发MM 的治疗,定义：首次复发：治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（progressionfree survival，PFS）期。在患者可以耐受的情况下，选用含蛋白酶体抑制剂、免
25、疫调节剂或达雷妥尤单抗的34 药联合化疗。有条件者，可序贯ASCT。治疗方案应该考虑患者复发的时间，如6 个月以内复发，应尽量换用与复发前不同作用机制药物组成的方案。侵袭/症状性复发：侵袭性复发及症状性 复发的患者应该启动化疗；生化复发:对于仅有生化复发的患者，不需要立即开始治疗，这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快（如3 个月内增加1 倍）时，才应该开始治疗。对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3 个月随访1 次。,35,复发MM 的治疗方案,首先推荐进入适合的临床试验，尤其是CART 临床试验89使用以前化疗方案再治疗（可能对既往化疗方案敏感的复发患者）伊沙佐米
26、/来那度胺/地塞米松（IRd）达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRD）达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVD）达雷妥尤单抗/伊沙佐米/地塞米松（DID）地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂 硼替佐米（DCEPB）地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷硼替佐米（DTPACEV）条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植,36,三、原发耐药MM 的治疗,换用未用过的新方案，如能获得PR 及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验，尤其是CART 临床试验。,37,四、支持治疗,骨病的治疗双磷酸盐：适用于所有有症状MM，包括氯屈瞵酸、帕米磷酸二钠和唑来膦酸
27、。静脉使用双膦酸盐建议在 MM 诊断后前 2 年每月1 次、2 年之后每3 个月1 次持续使用。口服双膦酸盐可以长期使用。手术治疗：长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者。低剂量放疗：不能控制的疼痛、即将发生病理性骨折或即将发生脊髓压迫。,38,四、支持治疗,其他并发症的处理高钙血症 水化、碱化、利尿 使用双磷酸盐 糖皮质激素和/或降钙 素肾功能不全 水化、利尿 减少尿酸形成、促进尿酸排泄 肾功能衰竭者，积极透析 避免NSAIDs 避免使用静脉造影剂,39,四、支持治疗,其他并发症的处理贫血可考虑促红细胞生成素酌情补充铁剂、叶酸、维生素B12等造血原料。高粘滞血症血浆置换凝血/血栓对接受
28、以沙利度胺或来那度胺为基础方案的患者，建议预防性抗凝治疗,40,四、支持治疗,其他并发症的处理感染 反复感染或威胁生命的感染，可静脉使用免疫球蛋白 若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染 有条件可以接种肺炎和流感疫苗 使用硼替佐米时应预防性使用抗病毒药物 HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量,41,八、随访监测,无症状骨髓瘤每3个月复查相关指标包括血Cr、白蛋白、LDH、血清钙、2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及免疫固定电泳、24h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳血清FLC有助于判断疾病进展骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行孤立性浆细胞瘤随访和监测开始时每4周进行1次若浆细胞瘤治疗后M蛋白完全消失，则每3-6个月进行1次，或在有临床症状时进行相关检查如M蛋白持续存在，则继续每4周监测1次每6-12个月进行1次影像学检查,42,八、随访监测,有症状骨髓瘤诱导治疗期间每2-3个疗程进行1次疗效评估巩固及维持治疗期间每3 个月进行1 次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需行骨髓检查血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行,观,看,谢,谢,