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1、关于心脏疾病药物和关于心脏疾病药物和血脂调节药血脂调节药j第1页，此课件共95页哦（一）强心药物(Cardiac agents)n n强心药为可以强心药为可以加强心肌收缩力加强心肌收缩力的药物，又称为的药物，又称为正性肌力药。可分为如下四类：正性肌力药。可分为如下四类：抑制膜结合的抑制膜结合的Na、K-ATP酶活性的强酶活性的强心苷；心苷；-受体激动剂；受体激动剂；磷酸二酯酶抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca的敏感性钙敏化药。的敏感性钙敏化药。第2页，此课件共95页哦1.强心苷类强心苷类强心苷类强心苷类（Cardiac GlycosidesCardiac Glycosi
2、des）n n强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是治疗治疗心衰的重要药物心衰的重要药物。n n主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C C、毒毛花苷毒毛花苷K以及铃兰毒苷。以及铃兰毒苷。以及铃兰毒苷。以及铃兰毒苷。主要缺点：安全范围小、强度不够大。主要缺点：安全范围小、强度不够大。第3页，此课件共95页哦洋地黄毒苷洋地黄毒苷毛花苷毛花苷C毒毛花苷毒毛花苷K铃兰毒苷铃兰毒苷第4页，此课件共95页哦强心苷类药物结构特点：强心苷类药物结构特点：n n由
3、糖苷基和配糖基两部分组成，环由糖苷基和配糖基两部分组成，环A-BA-B和和和和C-DC-D之间为顺之间为顺之间为顺之间为顺式稠合，环式稠合，环式稠合，环式稠合，环B-C之间为反式稠合。之间为反式稠合。之间为反式稠合。之间为反式稠合。n nC-10和和和和C-13C-13两个角甲基与两个角甲基与两个角甲基与两个角甲基与3位羟基均为位羟基均为位羟基均为位羟基均为-构型。构型。构型。构型。n n14位的位的位的位的-羟基通常为游离。羟基通常为游离。羟基通常为游离。羟基通常为游离。n n1717位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合物内位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合物内位内酯环也是特征
4、之一，植物来源强心苷类化合物内位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合物内酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。第5页，此课件共95页哦n n五元环的五元环的，-不饱和内酯称为不饱和内酯称为卡烯内酯卡烯内酯，含两，含两个双键的六元酯环化合物称为个双键的六元酯环化合物称为蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯。n nC17位上的位上的内酯环构型内酯环构型对其活性也有影响，对其活性也有影响，-构构型活性降低；双键被饱和，活性降低。型活性降低；双键被饱和，活性降低。n n强心苷的糖多强心
5、苷的糖多连接在连接在3位的羟基位的羟基上，多为上，多为D-D-葡萄糖、葡萄糖、葡萄糖、葡萄糖、D-洋地黄毒糖、洋地黄毒糖、L-鼠李糖和鼠李糖和D-加拿大麻糖。加拿大麻糖。第6页，此课件共95页哦n n糖的连接方式多为糖的连接方式多为-1,4-苷键，有些糖以乙苷键，有些糖以乙酰化的形式出现，酰化的形式出现，苷的脂溶性改变，对药物苷的脂溶性改变，对药物代谢动力学的影响很大。代谢动力学的影响很大。n n将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，力作用明显减弱，苷元脂溶性增大，易进入苷元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，中枢神
6、经系统，产生严重的中枢毒副作用，苷元不能作为治疗药物。苷元不能作为治疗药物。第7页，此课件共95页哦地高辛 Digoxin n n化学名为化学名为(3,5,12)-3-(3,5,12)-3-(O O-2,6-2,6-脱氧脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)(14)O O-2,6-2,6-二脱氧二脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-(14)-2,6-二二脱氧脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基)氧代氧代-12,14-12,14-二羟基卡二羟基卡-20(22)-20(22)烯烯内酯。内酯。第8页，此课件共95页哦n n理化性质：理化性质：白色透明结晶性粉末
7、，味苦，难溶于水和白色透明结晶性粉末，味苦，难溶于水和白色透明结晶性粉末，味苦，难溶于水和白色透明结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。n n用途：用途：临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。第9页，此课件共95页哦
8、2.-受体激动剂类受体激动剂类（-adrenergic agonists）n n临床上治疗心衰使用的肾上腺素临床上治疗心衰使用的肾上腺素1-受体激动受体激动剂为多巴胺衍生物。剂为多巴胺衍生物。n n这些衍生物保持了强心作用并且对心率、动脉这些衍生物保持了强心作用并且对心率、动脉收缩及心律失常的影响较小。收缩及心律失常的影响较小。n n多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏1-受体选择性激动剂，用于治疗心衰。受体选择性激动剂，用于治疗心衰。第10页，此课件共95页哦n n为解决口服问题，对多巴酚丁胺进行了结构修饰，为解决口服问题，对多巴酚丁胺进行了结构修饰，得到
9、异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴胺得到异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴胺等。等。第11页，此课件共95页哦n n非多巴胺衍生物的非多巴胺衍生物的-受体激动剂，主要有受体激动剂，主要有扎莫特扎莫特罗和普瑞特洛罗和普瑞特洛。n n普瑞特洛普瑞特洛是选择性的心脏是选择性的心脏1-受体激动剂，对肺受体激动剂，对肺与血管的与血管的2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗。伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗。第12页，此课件共95页哦3.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂n n磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不同。磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不同
10、。n n通过通过抑制抑制PDE-的活性的活性，明显减少心肌细胞，明显减少心肌细胞cAMP的降解而提高的降解而提高cAMP含量。含量。第13页，此课件共95页哦n n此类药物中此类药物中米力农米力农是氨力农的同系物，对是氨力农的同系物，对PDE-选择性更高，强心活性为氨力农的选择性更高，强心活性为氨力农的1020倍，倍，不良反应很少，且口服有效。不良反应很少，且口服有效。n n依洛昔酮依洛昔酮是咪唑酮类衍生物，为是咪唑酮类衍生物，为PDE-强效选强效选择性抑制剂。择性抑制剂。n n匹罗昔酮匹罗昔酮为依洛昔酮的类似物，但作用强为依洛昔酮的类似物，但作用强510倍。倍。第14页，此课件共95页哦（二
11、）抗心律失常药物（二）抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)1、抗心律失常药物的作用机理、抗心律失常药物的作用机理 (Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs)(Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs)抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌心肌细胞膜
12、的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征，其途径主要有以下细胞的电生理特征，其途径主要有以下四种四种四种四种：第15页，此课件共95页哦第16页，此课件共95页哦 （1）降低自律性；）降低自律性；（2）减少后除极与触发活动；）减少后除极与触发活动；（3）改变膜反应性而改变传导性；）改变膜反应性而改变传导性；（4）改变有效不应期及动作电位时程减少折返。）改变有效不应期及动作电位时程减少折返。第17页，此课件共95页哦2.抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类n n通常依通常依Vaugha Williams法，将抗心律失常法，将抗心律失常药分为四类：药分为四类：I类为钠通道阻滞剂，类为钠通道
13、阻滞剂，I类还可进一步分为类还可进一步分为IA、IB、IC三类；三类；类为类为-受体阻断剂；受体阻断剂；III类为延长动作电位时程药物；类为延长动作电位时程药物；类为钙拮抗剂。类为钙拮抗剂。第18页，此课件共95页哦（1）IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n n奎尼丁奎尼丁是此类药物中最早被发现并应用于临床是此类药物中最早被发现并应用于临床的，的，n n普鲁卡因胺普鲁卡因胺作用与奎尼丁相似，但更为安全，作用与奎尼丁相似，但更为安全，既可口服也可注射给药。既可口服也可注射给药。n n丙吡胺丙吡胺为广谱抗心律失常药，其作用和用为广谱抗心律失常药，其作用和用途与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病途
14、与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎尼丁和普鲁卡因酰胺。尼丁和普鲁卡因酰胺。第19页，此课件共95页哦n n西苯唑啉西苯唑啉既可口服，又可注射，疗效准确，副既可口服，又可注射，疗效准确，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺。作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺。n n吡美诺吡美诺为近年来开发的较好的为近年来开发的较好的IA 类抗心律失常类抗心律失常药，抗心律失常谱宽，安全范围大，不良反药，抗心律失常谱宽，安全范围大，不良反应少。应少。第20页，此课件共95页哦第21页，此课件共95页哦奎尼丁 Quinidine n n化学名为(9
15、S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇。第22页，此课件共95页哦n n手性：含有手性：含有4个手性碳，奎尼丁个手性碳，奎尼丁(8R，9S)是右旋是右旋体。体。n n有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的pka1 1 5.4，pka2 2 10.0。1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的pH 6.06.8。n n用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速、用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏。心房颤动和早搏。第23页，此课件共95页哦（2）IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n n属于属于IB类抗心律失常药物主要有利多卡因、类抗心律失常药物主要有利多卡因、美
16、西律、妥卡胺和苯妥英美西律、妥卡胺和苯妥英，前三种药物即，前三种药物即是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临床是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临床上可以治疗各种室性心律失常。上可以治疗各种室性心律失常。n n利多卡因利多卡因是一个安全有效的药物，口服后很快是一个安全有效的药物，口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。被肝脏破坏，故一般经静脉给药。第24页，此课件共95页哦n n苯妥英苯妥英能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动，能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动，并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的地黄中毒而致心律失常的首选药物首选药物
17、。第25页，此课件共95页哦（3）IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 n nIC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。动作电位时间无影响。n n其代表药物为其代表药物为氟卡尼氟卡尼具有具有Ic类药物的共同特类药物的共同特点，点，n n氟卡尼氟卡尼具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，消失室性早博的效率很强。应期，消失室性早博的效率很强。第26页，此课件共95页哦n n普罗帕酮普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和对心肌传
18、导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有膜稳定作用，由于结构中含有-受体阻断剂受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的的结构片断，所以有一定程度的-受体阻滞活受体阻滞活性，并还具有钙拮抗活性。性，并还具有钙拮抗活性。n n莫雷西嗪莫雷西嗪是一新的抗心律失常药物，用于治疗是一新的抗心律失常药物，用于治疗房性和室性早搏，阵发性心动过速，心房颤动房性和室性早搏，阵发性心动过速，心房颤动或扑动。或扑动。第27页，此课件共95页哦第28页，此课件共95页哦醋酸氟卡尼 Flecainide Acetate n n化学名为化学名为()N-(2-()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)-2,5-)-2,5-
19、双双(2,2,2-(2,2,2-三氟乙氧基三氟乙氧基)苯甲酰胺。苯甲酰胺。第29页，此课件共95页哦n n手性：手性：有两个光学异构体，用途：为广谱有两个光学异构体，用途：为广谱的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，用于抑制和控制室和室上长复极化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常，而对房性心律过速也是有效的。心律失常，而对房性心律过速也是有效的。n n副作用：副作用：该类药物也有相当严重的致心律该类药物也有相当严重的致心律失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。明显增加心肌梗阻病人的
20、死亡率。第30页，此课件共95页哦普罗帕酮 Propafenone n n化学名为化学名为1-2-2-1-2-2-羟基羟基-3-(-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基 苯基苯基-3-3-苯基苯基-1-1-丙丙酮。酮。第31页，此课件共95页哦 本品可抑制心肌本品可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作内流，具有膜稳定作用。由于结构中含有用。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮阻滞活性并还具有钙拮抗活性。抗活性。作用机理：作用机理：第32页，此课件共95页哦n n手性：手性：具有两个对映的旋光异构体（具有两个对映的旋光异
21、构体（R）和）和（S），在药效和药物代谢动力学方面存在明显），在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异。的立体选择性差异。n n两者均具有钠通道阻滞作用，但两者均具有钠通道阻滞作用，但（S）型）型异构异构体的体的-受体阻断作用受体阻断作用是（是（R）型异构体的）型异构体的100倍倍。第33页，此课件共95页哦n n1 1、以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化下发生以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化下发生以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化下发生以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。重排，得到邻羟基苯乙酮。重排，得到邻羟基苯乙酮。重排，得到邻羟基苯
22、乙酮。n n2、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，n n3、按、按、按、按-受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙醇结构，获得目标产物。醇结构，获得目标产物。醇结构，获得目标产物。醇结构，获得目标产物。普罗帕酮
23、的合成方法普罗帕酮的合成方法第34页，此课件共95页哦普罗帕酮的合成路线第35页，此课件共95页哦n n体内代谢：体内代谢：肝内迅速代谢，代谢产物为肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基羟基普罗帕酮和普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，二者均有抗心律去丙基普罗帕酮，二者均有抗心律失常作用。失常作用。n n用途：用途：在临床上用于室性或室上性异位搏动和在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等。心动过速，预激综合征等。第36页，此课件共95页哦（4）钾通道阻断剂）钾通道阻断剂 （Potassium Channel Blockers）n n钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类抗心律失常药类
24、抗心律失常药物，它可产生物，它可产生APD延长效应，这主要取决于对延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。各种钾外流通道的抑制作用。n n胺碘酮胺碘酮为其代表药物，临床上使用的同类药物为其代表药物，临床上使用的同类药物还有还有溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和N-乙酰普乙酰普鲁卡因胺鲁卡因胺等。等。第37页，此课件共95页哦胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride n n化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。第38页，此课件共95页哦n n理化性质：理化性质：类白色或淡黄色结晶粉末，易溶于氯类白色
25、或淡黄色结晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于水，仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于水，pKa 6.56，mp.156158。n n体内代谢：体内代谢：主要代谢物为主要代谢物为去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮，与胺，与胺碘酮有类似的药理作用。碘酮有类似的药理作用。第39页，此课件共95页哦n n用途：用途：为广谱抗心律失常药物。另外对为广谱抗心律失常药物。另外对、受受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。有一定阻滞作用。n n对对其它抗心律失常药无效的其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动顽固性阵发性心动过速常能过速常能奏效奏效。n n副作用
26、：副作用：长期使用本品会导致皮肤色素沉积，眼长期使用本品会导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺功能紊乱角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺功能紊乱等。等。第40页，此课件共95页哦（5）类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗剂类钙离子拮抗剂 n n-受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用，约受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半，为抗心律占所有抗心律失常药物数目的一半，为抗心律失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血压和抗心绞痛作用。压和抗心绞痛作用。n n许多钙离子拮抗剂是抗心律失常药的良药，许多钙离子拮抗
27、剂是抗心律失常药的良药，临床上常用的是临床上常用的是维拉帕米，地尔硫卓和苄普维拉帕米，地尔硫卓和苄普地尔。地尔。第41页，此课件共95页哦（三）抗心绞痛药物（三）抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs)n n抗心绞痛药物可分为抗心绞痛药物可分为三类：三类：硝酸酯及亚硝酸酯类；硝酸酯及亚硝酸酯类；钙拮抗剂；钙拮抗剂；受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物。受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物。第42页，此课件共95页哦1.硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 （Nitrates and Nitrites）n n这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管随着这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管随着钙拮
28、抗剂和钙拮抗剂和受体阻断剂的发展，使心绞痛的受体阻断剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但治疗有了更多的选择，但硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的仍为治疗心绞痛的可靠药物可靠药物。第43页，此课件共95页哦n n本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，在临床上使用的已成的酯，在临床上使用的已超过超过10种。种。n n目前临床上使用的此类药物主要有目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝
29、酯，还以及甘露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。有吗多明和硝普钠等。第44页，此课件共95页哦第45页，此课件共95页哦n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮化形成一氧化氮化形成一氧化氮化形成一氧化氮(NO)(NO)。NONO作用作用作用作用n n具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，化酶，化酶，化酶
30、，n n使细胞内使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，引起相应底物磷酸化状态的改变，引起相应底物磷酸化状态的改变，引起相应底物磷酸化状态的改变，n n结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。第46页，此课件共95页哦n n硝酸酯类药物连续用药后会硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性出现耐受性，可，可能与能与“硝酸酯受体硝
31、酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。中的巯基被耗竭有关。n n若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类的化合物内硫醇类的化合物1，4-二巯基二巯基-2，3-丁二醇丁二醇，不易产生耐药性不易产生耐药性。第47页，此课件共95页哦硝酸甘油 Nitroglycerin n n化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯。第48页，此课件共95页哦n n本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，直接本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，直接进入人体循环可避免首过效应，舌下含服后血进入人体循环可避免首过效应，舌下含服后血药浓度很快达峰，药浓度很快达峰，12min起效，半衰期约为起效，
32、半衰期约为4.2 min。n n用途：用途：松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状动松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状动脉，临床用于治疗心绞痛。脉，临床用于治疗心绞痛。第49页，此课件共95页哦硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate n n化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。第50页，此课件共95页哦n n体内代谢：体内代谢：进入人体后很快被代谢为进入人体后很快被代谢为2-单硝酸单硝酸异山梨醇酯和异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，均具有抗心硝酸异山梨醇酯，均具有抗心绞痛活性。绞痛活性。n n5-单硝酸异山梨醇酯已被开发为临床用药，名单硝酸异山梨
33、醇酯已被开发为临床用药，名为为单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯，水溶性增大，水溶性增大，副作用降副作用降低低。第51页，此课件共95页哦临床用途临床用途 具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。预防，为长效抗心绞痛药。第52页，此课件共95页哦（四）血脂调节药（四）血脂调节药 （Plasma Lipids Regulators）1.血脂的化学和生物化学血脂的化学和生物化学 血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油酯、磷酯等组成。甘油酯、磷酯等组
34、成。第53页，此课件共95页哦（1）胆固醇的合成和降解）胆固醇的合成和降解n n胆固醇的合成：胆固醇的合成：1 1、以乙酰辅酶以乙酰辅酶以乙酰辅酶以乙酰辅酶A为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶A；2 2、在羟甲戊二酰辅酶、在羟甲戊二酰辅酶、在羟甲戊二酰辅酶、在羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶催化下，）还原酶催化下，硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆固醇生硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆固醇生物合成的第一控制环节。物合成的第一控制环节。第54页，此课件共95页哦n n3、
35、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯合成鲨烯合成鲨烯合成鲨烯合成鲨烯。n n4、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后由、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后由、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后由、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后由羊毛羊毛羊毛羊毛甾醇转换到胆固醇甾醇转换到胆固醇甾醇转换到胆固醇甾醇转换到胆固醇。n n胆固醇的代谢：胆固醇的代谢：胆固醇的代谢：胆固醇的代谢：在体内有两种代谢途径，一种为代谢在体内有两种代谢途径，一种为代谢在体内有两种代谢途径，一种为代谢在体内有两种代谢途径，一种为代谢形成各种内源性甾体激素，另外一种为代谢形成胆酸形成各种内源性
36、甾体激素，另外一种为代谢形成胆酸形成各种内源性甾体激素，另外一种为代谢形成胆酸形成各种内源性甾体激素，另外一种为代谢形成胆酸和其盐。和其盐。和其盐。和其盐。第55页，此课件共95页哦（2）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解 甘油三酯甘油三酯n n由由3-甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶A作用作用而合成。而合成。n n当需要能量时，甘油三酯被酯酶水解，释放游当需要能量时，甘油三酯被酯酶水解，释放游离的脂肪酸，此酸经氧化、柠檬酸循环和氧化离的脂肪酸，此酸经氧化、柠檬酸循环和氧化磷酸化释放能量。磷酸化释放能量。第56页，此课件共95页哦磷酸酯或磷酸甘油
37、酯磷酸酯或磷酸甘油酯n n构成细胞膜和生成第二信使的重要物质，是合构成细胞膜和生成第二信使的重要物质，是合成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物，也是合成成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中间体。甘油三酯的中间体。n n其中其中磷酰胆碱酯和磷酰己醇酯磷酰胆碱酯和磷酰己醇酯为代表之一。为代表之一。第57页，此课件共95页哦（3）脂蛋白的分类及相互关系脂蛋白的分类及相互关系 n n乳糜微粒乳糜微粒(CM)：脂蛋白体积最大，甘油三酯：脂蛋白体积最大，甘油三酯(86%94%)、少量的胆固醇、少量的胆固醇(0.5%1%)、胆固、胆固醇酯醇酯(1%3%)、磷酯、磷酯(3%8%)和及少量载脂蛋和及少
38、量载脂蛋白。白。n n极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)：5565的甘油三的甘油三酯、酯、68胆固醇，胆固醇，1214胆固醇酯，胆固醇酯，1218磷酯及磷酯及510载脂蛋白组成。载脂蛋白组成。第58页，此课件共95页哦n n中等密度脂蛋白（中等密度脂蛋白（IDL）是介于是介于VLDL和和LDL之间的脂蛋白。之间的脂蛋白。n n低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)：510的胆固醇、的胆固醇、3540的胆固醇酯、的胆固醇酯、2025的磷、的磷、812的甘油三酯及的甘油三酯及2024载脂蛋白。载脂蛋白。第59页，此课件共95页哦n n高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)：体积最小，体积最小，141
39、8胆固醇酯、胆固醇酯、35胆固醇、胆固醇、2030磷脂、磷脂、36甘油及甘油及4550的载脂蛋白的载脂蛋白 A和和C及及E。n n人体高脂血症主要是人体高脂血症主要是VLDL与与LDL增多增多，而血，而血浆中浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化则有利于预防动脉粥样硬化。第60页，此课件共95页哦外源性和内原性脂质转运和代谢途径外源性和内原性脂质转运和代谢途径第61页，此课件共95页哦2.血脂调节药物血脂调节药物n n调血脂药物可分为：调血脂药物可分为：降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括：，包括：胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑
40、还原酶抑制剂以及植物固醇类；制剂以及植物固醇类；降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包，包括：苯氧乙酸酯类、烟酸类。括：苯氧乙酸酯类、烟酸类。第62页，此课件共95页哦（1）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物n n1）胆汁酸螯合剂）胆汁酸螯合剂 n n考来酰胺和考来替泊考来酰胺和考来替泊，为碱性阳离子交换树脂，为碱性阳离子交换树脂，不溶于水、不易被消化酶破坏，口服不吸收。不溶于水、不易被消化酶破坏，口服不吸收。在肠道与胆汁酸阴离子形成络合物随粪便排在肠道与胆汁酸阴离子形成络合物随粪便排出，能使肝胆固醇水平下降。出，能使肝胆固醇水平下降
41、。第63页，此课件共95页哦n n考来酰胺考来酰胺考来酰胺考来酰胺：由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交联剂由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交联剂的聚合物，其分子量约为的聚合物，其分子量约为1,000,0001,000,000，分子中含有大，分子中含有大，分子中含有大，分子中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。量季铵官能团，可与阴离子结合。量季铵官能团，可与阴离子结合。量季铵官能团，可与阴离子结合。n n考来替泊考来替泊考来替泊考来替泊：为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官
42、能团可与阴离聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团可与阴离聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团可与阴离聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团可与阴离子结合。子结合。子结合。子结合。pKapKa值均在值均在值均在值均在910.5910.5，可在肠道中以离子形式，可在肠道中以离子形式，可在肠道中以离子形式，可在肠道中以离子形式存在。存在。存在。存在。第64页，此课件共95页哦2）羟甲戊二酰辅酶）羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制还原酶抑制剂剂n n现在临床上使用的现在临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂主要有主要有6个个，根据化学来源可分为，根据化学来源可分为天然和人工天然和人
43、工合成两类合成两类。n n天然天然的的HMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：洛伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。辛伐他汀、普伐他汀。第65页，此课件共95页哦第66页，此课件共95页哦n n人工合成人工合成的的HMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：氟伐他氟伐他汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗苏伐他汀。汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗苏伐他汀。n n其中其中西伐他汀西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于毒副虽降血脂作用较好，但由于毒副作用而从市场上撤回。作用而从市场上撤回。n n罗苏伐他汀罗苏伐他汀在抑制胆固醇的合成方面是所有在抑制胆固醇的合成方面是所有他汀类药物中最强的。他汀类药物中最强
44、的。第67页，此课件共95页哦第68页，此课件共95页哦n n通过对天然和合成的通过对天然和合成的HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂的研究，将其的研究，将其结构与活性的关系结构与活性的关系如下：如下：第69页，此课件共95页哦n n 3,5-3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前药。内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前药。内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前药。内酯的化合物须经水解才能起效，可看
45、作前药。n n 3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中中中中3,5-3,5-二羟基的构型一致。二羟基的构型一致。n n 改变改变改变改变C5C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。消失。n n 在在在在C6C6和和和和C7C7间引入双键会使活性增加或减弱。当结构间引入双键会使活性增加或减弱。当结构间引入双键会使活性增加或减弱。当结构间引入双键会使活性增加或减弱。当结构中为环中为环中为环中为环 A A或某些杂环时，或某些杂环
46、时，或某些杂环时，或某些杂环时，C6和和C7C7间为非双键结构对活性间为非双键结构对活性间为非双键结构对活性间为非双键结构对活性有利；为其它环时，有利；为其它环时，有利；为其它环时，有利；为其它环时，C6C6和和和和C7C7间引入双键结构对活性有利。间引入双键结构对活性有利。间引入双键结构对活性有利。间引入双键结构对活性有利。第70页，此课件共95页哦环环环环 A A 部分：部分：部分：部分：n n 十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低己烷基取
47、代则活性降低己烷基取代则活性降低己烷基取代则活性降低10000倍。倍。倍。倍。n n 酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低。为醚则活性降低。n n 在在在在2 2位引入甲基可增加活性。位引入甲基可增加活性。位引入甲基可增加活性。位引入甲基可增加活性。n n 当当当当R1R1为为为为-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性。性。性。性。第71页，此课件共95页哦环环 B 部分：部分：n n W、X、Y可以为碳或氮，可以为碳或氮，n或
48、为零或为或为零或为1。n n 4-氟苯基与中心芳环不能共平面。氟苯基与中心芳环不能共平面。n n 当当R为芳烃时比为芳烃时比R为烷烃时的亲脂性和抑制为烷烃时的亲脂性和抑制活性高。活性高。第72页，此课件共95页哦洛伐他汀 Lovastatin n n化学名为化学名为化学名为化学名为1S-11S-1 (R*)(R*)，3 3 ，7 7 ，8 8 (2S*(2S*，4S*)84S*)8-2-2-甲基丁酸甲基丁酸甲基丁酸甲基丁酸1 1，2 2，3 3，7 7，8a-8a-六氢六氢六氢六氢-3-3，7-7-二甲基二甲基二甲基二甲基-8-2-(-8-2-(四氢四氢四氢四氢-4-4-羟基羟基羟基羟基-6-
49、6-氧氧氧氧-2H-2H-吡喃吡喃吡喃吡喃a-2-)a-2-)乙基乙基乙基乙基-1-1-萘酯。萘酯。萘酯。萘酯。第73页，此课件共95页哦n n体内代谢：体内代谢：在体内水解为羟基酸衍生物，在体内水解为羟基酸衍生物，成为成为成为成为HMG-CoAHMG-CoA还原酶的有效抑制剂。还原酶的有效抑制剂。还原酶的有效抑制剂。还原酶的有效抑制剂。n n主要活性代谢物主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和是洛伐他汀开环羟基酸和3-羟基、羟基、羟基、羟基、3-亚甲基及亚甲基及3-羟基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。羟基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。羟基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。羟基甲基衍生物，活性比
50、洛伐他汀略低。n n代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。n n用途：用途：HMG-CoA还原酶抑制剂，降脂作用明显，还原酶抑制剂，降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应。耐受性良好，无严重不良反应。第74页，此课件共95页哦氟伐他汀 Fluvastatin n n化学名为化学名为化学名为化学名为()(3()(3R R*,5*,5S S*,6*,6E E)-7-3-(4-)-7-3-(4-氟苯基氟苯基氟苯基氟苯基)-1-(1-)-1-(1-甲基乙基甲基乙基