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1、关于糖尿病的治关于糖尿病的治疗药物物现在学习的是第1页，共57页内内容容糖尿病简介胰岛素简介 口服降糖药简介新型降糖药现在学习的是第2页，共57页认识糖尿病认识糖尿病v定义：糖尿病（DM）是一组由遗传遗传和环境环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌分泌不足不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。现在学习的是第3页，共57页现在学习的是第4页，共57页糖尿病的分型（糖尿病的分型（WHO，1999）v1 1型
2、糖尿病型糖尿病：1、特发性2、免疫介导性v2 2型糖尿病型糖尿病：胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。v其他特殊类糖尿病其他特殊类糖尿病v妊娠糖尿病妊娠糖尿病现在学习的是第5页，共57页糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.811.1DM空腹血糖 mmol/l负荷后2小时血糖 mmol/l现在学习的是第6页，共57页糖尿病的危害糖尿病的危害代谢紊乱症候群代谢紊乱症候群三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等急性并发症：急性并发症：v糖尿病酮症酸中毒v高渗性非酮症糖尿病昏迷v感染慢性并发症
3、：慢性并发症：v糖尿病大血管病变v糖尿病微血管病变v糖尿病神经病变v糖尿病足现在学习的是第7页，共57页糖尿病的治疗糖尿病的治疗v糖尿病的饮食治疗糖尿病的饮食治疗v糖尿病的运动治疗糖尿病的运动治疗v糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗v糖尿病的自我监测糖尿病的自我监测v糖尿病的宣传教育糖尿病的宣传教育现在学习的是第8页，共57页降糖药分类降糖药分类v胰岛素v促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等非磺脲类药物:瑞格列奈v增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍胰岛素增敏剂:罗格列酮、吡格列酮v葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖v新型降糖药GLP-1类似物:利拉鲁肽DDP-4抑制剂:
4、西他列汀、沙格列汀现在学习的是第9页，共57页胰岛素胰岛素生理生理现在学习的是第10页，共57页胰岛素生理作用胰岛素生理作用促进糖元的合成促进糖元的合成加速糖的氧化分解加速糖的氧化分解促进糖转化为脂肪促进糖转化为脂肪抑制糖的异生抑制糖的异生v增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降。糖下降。现在学习的是第11页，共57页胰岛素生理胰岛素生理3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250BasalinsulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)现在学习的是第12页，共57
5、页胰岛素生理胰岛素生理-分泌模式分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)现在学习的是第13页，共57页胰岛素治疗胰岛素治疗适应症适应症1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病现在学习的是第14页，共57页胰岛素胰岛素-分类分类来源分来源分:动物胰岛素人胰岛素作用时间分作用时间分:超短效胰岛素短效胰
6、岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素预混胰岛素现在学习的是第15页，共57页超短效胰岛素超短效胰岛素AspartAspart诺和锐诺和锐 ；Lispro Lispro优泌乐优泌乐起效时间15-20min，作用高峰0.5-1.5h，持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药现在学习的是第16页，共57页短效胰岛素（短效胰岛素（RIRI）诺和灵诺和灵R R；优泌林；优泌林R R普通正规胰岛素（猪胰岛素）普通正规胰岛素（猪胰岛素）无色透明液体，皮下注射后的起效时间为0.51h，作用高峰为2-4h，持续时间5-8h。优泌林优泌林R；诺和灵
7、；诺和灵R（生物合成人胰岛素）（生物合成人胰岛素）0.5h起效，高峰13h，持续作用8h现在学习的是第17页，共57页现在学习的是第18页，共57页中效胰岛素（中效胰岛素（NPHNPH）诺和灵诺和灵N N；优泌林；优泌林N N中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5-4h，作用高峰6-10h，持续时间可达18-24h给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提供胰岛素的基础用量现在学习的是第19页，共57页现在学习的是第20页，共57页v甘精胰岛素；地特胰岛素v人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。v起效时间1.5h，无明显峰值，持续时间可达24h。v更适合基础
8、胰岛素的替代治疗。长效胰岛素长效胰岛素现在学习的是第21页，共57页预混胰岛素预混胰岛素诺和灵诺和灵30R30R或或50R50R；优泌林；优泌林70/3070/30；甘舒霖；甘舒霖30R30R等等将短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素起效迅速（0.5h），作用时间长（24h）制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数现在学习的是第22页，共57页现在学习的是第23页，共57页18-2418-24双峰双峰0.5-10.5-150/50(50%NPH 50/50(50%NPH 50%RI)50%RI)
9、18-2418-24双峰双峰0.5-10.5-170/30(70%NPH 70/30(70%NPH 30%RI)30%RI)预混胰岛素预混胰岛素20-2420-24无明显峰值无明显峰值1.51.5长效胰岛素长效胰岛素18-2418-246-106-101.5-41.5-4中效胰岛素中效胰岛素(NPH)(NPH)6-86-82-32-30.5-10.5-1短效胰岛素短效胰岛素(RI)(RI)4-64-60.5-1.50.5-1.50.25-0.50.25-0.5超短效胰岛素超短效胰岛素(IA)(IA)类似物类似物持续时间持续时间(h)(h)峰值时间峰值时间(h)(h)起效时间起效时间(h)(h)
10、胰岛素胰岛素制剂制剂现在学习的是第24页，共57页胰岛素胰岛素给药方法给药方法 注射剂注射剂 胰岛素笔胰岛素笔 喷射式注射器喷射式注射器 吸入胰岛素吸入胰岛素 胰岛素泵胰岛素泵现在学习的是第25页，共57页胰岛素胰岛素使用原则使用原则1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5.可与口服降糖药合用现在学习的是第26页，共57页胰岛素胰岛素不良反应不良反应1)低血糖低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全)2)注射部位皮下脂肪萎缩注射部位皮下脂肪萎缩3)过敏反应过敏反应(极少极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克4)胰岛素性水肿胰岛素性水肿：胰岛
11、素促进肾小管回收钠5)屈光失常屈光失常6)胰岛素抵抗胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。7)Somogyi现象现象：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+)处理：减少胰岛素用量8)黎明现象黎明现象：睡前尿糖(+)晨起(+)处理：增加胰岛素用量或睡前加长效现在学习的是第27页，共57页口服降糖药口服降糖药促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类 双胍类双胍类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂现在学习的是第28页，共57页促泌剂使用条件促泌剂使用条件v适用于大部分型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，
12、尚保持一定的细胞功能。v禁用于型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全,影响药物动力学者。现在学习的是第29页，共57页促泌剂作用机制促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌诱导胰岛素分泌磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素现在学习的是第30页，共57页磺脲类降糖药磺脲类降糖药第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。格列吡嗪作用强度仅次于优降糖，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮剂量范围
13、大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲 作用于SUR64kDa受体，选择性更高，同时能改善胰岛素抵抗现在学习的是第31页，共57页磺脲类使用注意事项磺脲类使用注意事项v磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象v肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生v潜在心血管风险：UGDP前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。v小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量现在学习的是第32页，共57页非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈
14、促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物现在学习的是第33页，共57页瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙)药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞格瑞格列奈列奈浓浓度度 (mg/l)(mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间为起效时间为 0-30min 达峰时间为达峰时间为1
15、h 半衰期约为半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢快速吸收、迅速起效、快速代谢餐时降糖药餐时降糖药现在学习的是第34页，共57页促泌剂不良反应促泌剂不良反应v低血糖是严重不良反应v体重增加常见v胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐v血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少现在学习的是第35页，共57页双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍v直接作用于糖代谢过程，不经胰岛直接作用于糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用细胞起作用v促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖v抑制肠道吸收葡萄糖v抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生v增加靶细胞对胰岛素的敏感性v优点优点:单用无低血糖
16、反应，不增加体重。肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。现在学习的是第36页，共57页现在学习的是第37页，共57页二甲双胍二甲双胍作用效果作用效果v主要降低空腹高血糖为主v改善脂质代谢v不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关v单用不易引起低血糖现在学习的是第38页，共57页双胍类双胍类不良反应不良反应v胃肠道反应常见v乳酸酸中毒现在学习的是第39页，共57页双胍类双胍类禁忌（或慎用）禁忌（或慎用）v双胍类过敏者v心力衰竭、心肌梗死或缺血者v肝、肾功能损害者v糖尿病并发急性并发症v血管造影前后48h暂停服用v维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用现在学习的是第40页，共57页胰岛素
17、增敏剂胰岛素增敏剂药物药物噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZD)罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮现在学习的是第41页，共57页噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用特点作用特点通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPAR），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖现在学习的是第42页，共57页TZD应用注意事项应用注意事项v肝毒性是严重不良反应v常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用v可能增加心血管事件风险v肝、肾功能不全者禁用v增加骨折风险现在学习的是第43页，共57页糖
18、苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v阿卡波糖v伏格列波糖现在学习的是第44页，共57页a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式空空肠肠回回肠肠大大肠肠十十二二指指肠肠空空肠肠回回肠肠大大肠肠快速的消化吸收快速的消化吸收缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖糖糖饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收血血糖糖时间时间时间时间血血糖糖饭后急骤饭后急骤的血糖升高的血糖升高现在学习的是第45页，共57页a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式未吸收的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降
19、低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间现在学习的是第46页，共57页双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-现在学习的是第47页，共57页阿卡波糖作用特点阿卡波糖作用特点v不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收v可以单独使用，也可以联合其他药物使用v不增加体重v良好的安全性、耐受性，禁忌症少无低血糖发生胃肠道症状随治疗的持续而消失现在学习的是第48页，共57页阿卡波糖注意事项阿卡波糖注意事项v在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应
20、v原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖现在学习的是第49页，共57页各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较不良不良反应反应及注及注意事意事项项心功心功能不能不全全心血心血管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独单独应用应用导致导致低血低血糖糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水肿水肿体重体重增加增加胃肠胃肠道反道反应应不能不能与造与造影剂影剂合用合用TZD双胍类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂现在学习的是第50页，共57页新型降糖药新型降糖药vGLP-1类似物：艾塞那肽利拉鲁肽vDPP-4抑制剂：西他列汀沙格列汀现在学习的是第51页，
21、共57页新型降糖药作用靶点新型降糖药作用靶点肠道L细胞GLP-1无活性形式DDP-4现在学习的是第52页，共57页GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽v2010年1月，FDA获批vGLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次v低血糖风险小v轻到中度的体重减轻，一般为13Kg现在学习的是第53页，共57页利拉鲁肽利拉鲁肽安全性安全性v持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变v但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常v长期持续使用利拉鲁肽安全性未知现在学习的是第54页，共57页DDP-4抑制剂抑制剂西他列汀西他列汀v200
22、6年10月FDA批准上市v西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量v口服制剂、每日一次、给药方便v几乎不发生低血糖v不会引起体重增加现在学习的是第55页，共57页DDP-4抑制剂抑制剂安全性安全性v一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为80)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100mg组、200mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率2。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。vDPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。现在学习的是第56页，共57页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第57页，共57页