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1、关于分子病与遗传性酶病 第一页，讲稿共七十二页哦conceptionnmolecular disease：由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质分分子子结结构构或或数数量量异异常常，从从而而引引起起机机体体一一系系列列病病理理变变化化，并并产产生生功功能能障障碍的一类疾病称分子病。碍的一类疾病称分子病。ninborn error metabolism：先天性代：先天性代谢差错病。谢差错病。2第二页，讲稿共七十二页哦Sortsnhemoglobinopathy；nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficiency;nrece
2、ptor disease;nmembrane protein disease。3第三页，讲稿共七十二页哦第一节 Hemoglobinopathy4第四页，讲稿共七十二页哦Hemoglobinopathy血红蛋白病n指指由由于于hemoglobin(Hb)合合成成异异常常而而引引起起的的疾病。分为：疾病。分为：n1.Abnormal hemoglobin:珠珠蛋蛋白白基基因因异异常常而导致珠蛋白肽链而导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常。异常。n2.thalassemia：又又称称珠珠蛋蛋白白生生成成障障碍碍性性贫贫血血，珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或缺缺陷陷导导致致珠珠蛋蛋白白肽肽链链合成
3、速率降低。合成速率降低。n种类多，携带者多（种类多，携带者多（1亿）亿）5第五页，讲稿共七十二页哦一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白6第六页，讲稿共七十二页哦 (1)类珠蛋白基因簇：1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于16p13.3316p13.11，n1 1和和2 2编码编码2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠蛋白珠蛋白链链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基因(pseudogene)，不编码，不编码蛋白。蛋白。:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,18;7第七页，讲稿共七十二页哦 (2)类珠蛋白基因簇：G A G A 1 1
4、胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.5n只有只有1个个珠蛋白基因珠蛋白基因()。除除1 1外，分外，分别编码别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠蛋珠蛋白链和白链和珠蛋白链。珠蛋白链。8第八页，讲稿共七十二页哦 (3)类与珠蛋白基因簇：1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期9第九页，讲稿共七十二页哦人体发育过程中血红蛋白的演变n胚胎期 出生 出生后10第十页，讲稿共七十二页哦二.血红蛋白变异11第十一页，讲稿共七十二页哦（一）血红蛋白变异体12第十二页，讲稿共七十二页哦
5、(1)单个碱基置换：n6 6的的 GAGDNA突突 变变 为为 GTGDNA，使使GAGmRNA(谷谷)变变成成GUGmRNA(缬缬)，形形成成HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病)；n145145由由UAU(酪酪)UAA(终终止止密密码码)无无义义突突变形成变形成Hb Mckees-Rock病。病。13第十三页，讲稿共七十二页哦 (2)终止密码突变：n如如142由由UAA(终终止止密密码码)CAA(谷谷氨氨酰酰胺胺)突突变变形形成成Hb Constant Spring病。病。14第十四页，讲稿共七十二页哦 (3)移码突变：n如如139的的AAA或或AAG缺缺失失一一个个A或或G,便便使使14
6、7上上出出现现新新的的终终止止密密码码(UAG)，造造成成链链增增加加了了5个个氨氨基基酸酸，可可形形成成Hb Wayne病。病。15第十五页，讲稿共七十二页哦 (4)整码突变：n如如116插插入入3个个与与117119相相同同的的密密码码子子(苯苯丙丙-苏苏-脯脯)，肽肽链链上上出出现现重重复复顺顺序序，可形成可形成Hb Grady病；病；n91919595缺缺失失5个个密密码码子子，将将导导致致Hb Gum Hiu病。病。16第十六页，讲稿共七十二页哦 (5)融合基因(fusion gene)：n如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病。病。n2条条链错误联会交换形成融合基
7、因链错误联会交换形成融合基因n一一条条链链缺缺失失和和基基因因而而被被融融合合基基因因替替代代(Hb Lepore)；n另另一一条条链链在在和和基基因因之之间间多多出出融融合合基基因因(Hb anti-Lepore)。17第十七页，讲稿共七十二页哦 (5)融合基因(fusion gene)：18第十八页，讲稿共七十二页哦（二）异常血红蛋白病19第十九页，讲稿共七十二页哦1.Sickle Cell anemia，HbS20第二十页，讲稿共七十二页哦 (1)HbS临床表现：n阻阻塞塞微微循循环环引引起起局局部部缺缺血血缺缺氧氧甚甚或或坏坏死死，产产生生痛痛性性危危象象(腹腹痛痛、关关节节痛痛等等)
8、，可可导导致致肝肝、肾肾、神神经经等等不不同同器器官官的的病病变变。同同时时，镰镰变变红红细细胞胞的的细细胞胞膜膜易易受受损损破破裂裂，可可导导致致进进行行性性溶溶血血性性贫贫血血。患患者者多多在在成成年前死亡。年前死亡。21第二十一页，讲稿共七十二页哦 (2)HbS发病机理：n6 6亲亲水水谷谷氨氨酸酸为为疏疏水水的的缬缬氨氨酸酸替替代代，使使溶溶解解度度低低高高的的血血红红蛋蛋白白变变成成溶溶解解度度低低的的HbS，其其外外部部出出现现一一疏疏水水区区，在在脱脱氧氧下下形形成成棒棒状状，导导致致红红细细胞胞镰镰变变(扭扭曲曲成成镰镰刀刀状状)而而不不能能通通过过微微循循环环；使使血血液液粘
9、粘滞滞性性增增加。加。22第二十二页，讲稿共七十二页哦 (3)HbS的基因型与表现型：n纯纯合合子子HbS/HbS，无无正正常常的的HbA，病病情情严严重重，为为HbS症；症；n杂合子杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。，高度抗疟。23第二十三页，讲稿共七十二页哦2、Hb C病（AR）24第二十四页，讲稿共七十二页哦3、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：）：n继发性红细胞增
10、多继发性红细胞增多n紫绀紫绀25第二十五页，讲稿共七十二页哦4、Hb Bristoln不稳定血红蛋白病病（不稳定血红蛋白病病（AD）：）：nHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血26第二十六页，讲稿共七十二页哦三、珠蛋白生成障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)n由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因缺缺失失或或突突变变，导导致致某某种种珠珠蛋蛋白白链链的的合合成成速速率率降降低低或或完完全全抑抑制制，造造成成链链和和非非链链合合成成不不均均衡衡，引引起起溶溶血性贫血。血性贫血。n分分地贫和地贫和地贫地贫27第二十七页，讲稿共七十二页哦（一）地贫常见疾病（AD）28第二十八页
11、，讲稿共七十二页哦 1.基因突变类型nA单倍型：单倍型：2个个基因正常基因正常n0单倍型：单倍型：2个个基因异常基因异常n+单倍型：单倍型：1个个基因异常基因异常n如如T29第二十九页，讲稿共七十二页哦 2.地贫的基因型：n纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成n0地贫纯合子为地贫纯合子为00()n+地贫纯合子为地贫纯合子为+()。n杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成与异常单倍型构成n0地贫杂合子为地贫杂合子为A 0()，n+地贫杂合子为地贫杂合子为A +()。n 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，n0与与+地贫的双重
12、杂合子为地贫的双重杂合子为0/+(/)30第三十页，讲稿共七十二页哦 3.地贫常见疾病（AD）nBarts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:/，无，无链链,为为4，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。nHb H病病：/，链极少，多余链极少，多余链累链累积形成积形成4，中度，中度重度贫血。重度贫血。n轻型轻型(标准型标准型)地贫地贫：-，链少，间链少，间或轻度贫血。或轻度贫血。n静止型静止型地贫地贫:，基本正常，无贫，基本正常，无贫血症状血症状31第三十一页，讲稿共七十二页哦（二）地贫常见疾病(AR)n基因突变类型：基因突变类型：nA单倍型：正常的单倍型：正常的基因；基因；n0单倍型，单倍型，链合成完
13、全被抑制链合成完全被抑制n+单倍型；单倍型；链合成部分被抑制链合成部分被抑制n其他单倍型：其他单倍型：n、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、0等单等单倍型。倍型。32第三十二页，讲稿共七十二页哦（二）地贫常见疾病(AR)33第三十三页，讲稿共七十二页哦（二）地贫常见疾病(AR)n1、重型、重型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n链链合合成成被被完完全全或或大大部部分分抑抑制制，、链链合合成成多多，链链无无或或很很少少2 22 2和和2 22 2链链多多过过剩剩链链包包含含体体,地地中中海海贫贫血血面面容容，溶溶血血性性贫贫血血.n2、轻型、轻型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n为为A A杂杂合合子
14、子，链链合合成成被被部部分分抑抑制制，链链较少，轻度不明显贫血。较少，轻度不明显贫血。34第三十四页，讲稿共七十二页哦第二节 血浆蛋白病n血友病血友病A、B、C35第三十五页，讲稿共七十二页哦一、Hemophilia：n是是一一组组由由凝凝血血因因子子遗遗传传性性缺缺陷陷(凝凝血血因因子子缺缺乏乏)所所致致凝血过程障碍的疾病，凝血过程障碍的疾病，n凝血因子共凝血因子共12种。种。n血血友友病病分分A型型(甲甲型型)、B型型(乙乙型型)和和C型型(丙丙型型)，另另有有一一种种与与凝凝血血因因子子缺缺陷陷有有关关的的血血管管性性假假血血友友病病(凝凝血血因子因子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。3
15、6第三十六页，讲稿共七十二页哦维多利亚家族37第三十七页，讲稿共七十二页哦（一）Hemophilia An临临床床表表现现是是反反复复自自发发性性或或在在轻轻微微损损伤伤后后出出血不止，病情与凝血因子血不止，病情与凝血因子活性相关。活性相关。n（抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白,AHG)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，又又称称“皇皇室室症症”或或“皇皇家家病病”。AHG是是的的3种成分种成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XR；基基因因定定位位Xq28。有有150多多种种突突变变，多多散散发发病病例。例。38第三十八页，讲稿共七十二页哦（二）Hemophilia Bn（血
16、血浆浆凝凝血血活活酶酶成成分分，PTC)遗遗传传性性缺缺乏乏所所致致，又又称称Chrismas病。病。n临床表现同甲型血友病但发病率小。临床表现同甲型血友病但发病率小。nXR。nPTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种)。39第三十九页，讲稿共七十二页哦第三节 酶蛋白病n遗遗传传性性酶酶病病:由由基基因因突突变变引引起起酶酶活活性性异异常常而而导导致致代代谢谢紊紊乱乱的的机机体体功功能能障障碍碍性性疾疾病病，又又称称先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷(inborn errors of metabolism)。n酶活性异常包括酶活性的降低和增高。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。n遗
17、遗传传性性酶酶病病都都有有自自己己的的受受累累酶酶(遗遗传传基基础础异异常常的的酶酶)，一般就是缺陷酶。，一般就是缺陷酶。40第四十页，讲稿共七十二页哦一、氨基酸代谢缺陷：nphenylketonuria(PKU)nalbinism nAlcaptonuria41第四十一页，讲稿共七十二页哦（一）Phenylketonuria(PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良浅，大脑发育不良42第四十二页，讲稿共七十二页哦1苯丙酮尿症的致病机理n肝脏缺乏肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）43
18、第四十三页，讲稿共七十二页哦1致病机理 PAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙酸)尿臭尿臭白化现象白化现象影响大脑发育影响大脑发育PAH：苯丙氨酸羟化酶：苯丙氨酸羟化酶44第四十四页，讲稿共七十二页哦2.患者：n苯丙氨酸在血清中积累。结果：苯丙氨酸在血清中积累。结果：n走走旁旁路路形形成成苯苯丙丙酮酮酸酸，分分解解为为苯苯酮酮(苯苯乳乳酸酸和和苯苯乙乙酸酸)。形成尿臭。形成尿臭。n过过量量苯苯丙丙氨氨酸酸抑抑制制酪酪氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶，影影响响去去甲甲肾肾上上腺腺素素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。和肾上腺素合成
19、导致黑色素合成减少，出现白化现象。n苯苯丙丙氨氨酸酸和和旁旁路路代代谢谢产产物物等等累累积积产产物物抑抑制制L-谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶和和5-羟羟色色胺胺脱脱羧羧酶酶活活性性，影影响响氨氨基基丁丁酸酸和和5-羟色胺生成，影响大脑发育。羟色胺生成，影响大脑发育。45第四十五页，讲稿共七十二页哦3.遗传基础n受受累累酶酶基基因因：PAH基基因因(12q24)，近近200多种突变，大多为单碱基替换。多种突变，大多为单碱基替换。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/16500。n早期饮食疗法。早期饮食疗法。46第四十六页，讲稿共七十二页哦（二）Albinism47第四十七页，讲稿共七十二
20、页哦1、临床表现n 全全身身皮皮肤肤、头头发发、眼眼缺缺乏乏黑黑色色素素而而皮皮肤肤白白皙皙、头头发发淡淡黄黄、眼眼灰灰蓝蓝羞羞明明、眼眼球球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。48第四十八页，讲稿共七十二页哦2、致病机理n TYRn苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素n酪酪氨氨酸酸酶酶(TYR)缺缺乏乏使使途途径径中中酪酪氨氨酸酸黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。49第四十九页，讲稿共七十二页哦3、遗传基础n 具遗传异质性。具遗传异质性。n受受 累累 酶酶 基基 因因：典典 型型 患患 者者 是是 TYR基基 因因(1lq
21、l4-q21）阴阴性性型型；TYR阳阳性性型型TYR基基因正常，而因正常，而P基因突变。基因突变。n遗传方式：遗传方式：AR，发病率约，发病率约1/10,000。50第五十页，讲稿共七十二页哦二、糖类代谢缺陷51第五十一页，讲稿共七十二页哦（一）半乳糖血症n 半半乳乳糖糖血血症症(galactosemia)有有多多种种亚亚型型(半半乳乳糖糖血血症症、和和等等)，由由不不同同的的受受累累酶酶缺缺乏乏所所致致，其其中中半半乳乳糖糖血血症症型型为典型的半乳糖血症。为典型的半乳糖血症。52第五十二页，讲稿共七十二页哦 1致病机理n乳乳糖糖代代谢谢：乳乳糖糖经经消消化化道道乳乳糖糖酶酶分分解解产产生生葡
22、葡萄萄糖糖和和半半乳乳糖糖，半半乳乳糖糖再再通通过过一一系系列列酶酶促促反反应形成葡萄糖而被组织利用：应形成葡萄糖而被组织利用：n 乳糖乳糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALK53第五十三页，讲稿共七十二页哦 (1)半乳糖血症型：n缺缺乏乏半半乳乳糖糖-l-磷磷酸酸尿尿苷苷转转移移酶酶(GALT)催催化化有有毒毒的的半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸与与2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡葡萄糖结合形成萄糖结合形成2-磷酸尿苷半乳糖。磷酸尿苷半乳糖。54第五十四页，讲稿共七十二页哦结果：n中中间间代代谢谢产产物物半半乳乳
23、糖糖-1-磷磷酸酸在在脑脑、肝肝、肾肾内内累累积积，可可引引起起肝肝功功能能损损害害甚甚至至肝肝硬硬化、智力障碍；化、智力障碍；n2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖产产量量少少，使使中中枢枢神神经经中脑苷酯少，中脑苷酯少，智力发育障碍智力发育障碍；n半半乳乳糖糖在在晶晶体体累累积积,转转为为有有毒毒的的半半乳乳糖糖醇醇，使使晶晶体体变变性性浑浑浊浊成成白白内内障障；在在血血中中积积聚聚，葡萄糖释出减少而致葡萄糖释出减少而致低血糖症低血糖症。55第五十五页，讲稿共七十二页哦 (2)半乳糖血症型：n缺缺乏乏半半乳乳糖糖激激酶酶(GALK)催催化化半半乳乳糖糖形形成成半乳糖半乳糖-1-磷酸。磷酸。n主
24、要导致过量半乳糖积聚。主要导致过量半乳糖积聚。56第五十六页，讲稿共七十二页哦 (3)半乳糖血症型：n缺缺乏乏2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖-4-表表异异构构酶酶催催化化2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖与与2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡葡萄萄糖糖之之间间相相互互转转化化。导导致致途途径径中中2-磷磷酸酸尿尿苷苷葡萄糖与葡萄糖与2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。磷酸尿苷半乳糖含量异常。57第五十七页，讲稿共七十二页哦 2遗传基础（AR）：n 半半乳乳糖糖血血症症型型：半半乳乳糖糖-1-磷磷酸酸尿尿苷苷转转移移酶酶基基因因(GALT，9q13)。n 半半乳乳糖糖血血症症型型：半半乳乳糖糖激激酶酶基基因因(GA
25、LK，17q21-22)。n 半半乳乳糖糖血血症症型型：2-磷磷酸酸尿尿苷苷半半乳乳糖糖-4-表表异异构构酶基因酶基因(1p36-p35)。58第五十八页，讲稿共七十二页哦3临床表现59第五十九页，讲稿共七十二页哦 (1)半乳糖血症型：n致致病病基基因因纯纯合合子子(Duarte型型除除外外)的的新新生生儿儿对对乳乳剂剂(母母乳乳或或牛牛奶奶等等)有有呕呕吐吐、拒拒食食和和腹腹泻泻等等不不良良反反应应，周周龄龄后后出出现现黄黄疽疽、肝肝肿肿大大、腹腹水水等等肝肝损损害害症症状状和和体体重重不不增增、营营养养不不良良及及白白内内障障，几几月月后后可可见见智智力力发发育育障障碍碍、生生长长发发育育
26、障障碍碍、血血糖糖低低下下，终终因因肝肝功功能能衰衰竭竭或或感感染染而而死死亡亡。症症状状轻轻者者也有肝硬化和白内障。也有肝硬化和白内障。60第六十页，讲稿共七十二页哦 (2)半乳糖血症型：n临临床床表表现现变变化化不不一一，但但常常见见白白内内障障，尿尿内内有有半半乳乳糖糖和和半半乳乳糖糖醇醇，肝肝、智智力力、血血糖等症状有或无，总体病情较糖等症状有或无，总体病情较型轻。型轻。61第六十一页，讲稿共七十二页哦 (3)半乳糖血症型：n临临床床表表现现变变化化不不一一，可可无无症症状状或或类类似似型。型。62第六十二页，讲稿共七十二页哦（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
27、磷酸脱氢酶(Xq28)，不完全，不完全XD或或XRn见药物遗传学见药物遗传学63第六十三页，讲稿共七十二页哦（三）糖原贮积症(GSD)-1，n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(17),AR64第六十四页，讲稿共七十二页哦（四）粘多糖贮积症(MPS)nMPS IH Herler综合征：综合征：n-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶n4p16nARnMFS-A Hunter综合征综合征n艾杜糖醛酸硫酸酪酶艾杜糖醛酸硫酸酪酶nXq28nXR65第六十五页，讲稿共七十二页哦三、脂类代谢病n多为神经鞘脂类代谢缺陷多为神经鞘脂类代谢缺陷.n脂类在脑、血管内累积导致系统混乱脂类在脑、血管内累积导致系统混乱66第六十六页
28、，讲稿共七十二页哦1、黑蒙性白痴(Tay-Sachs)n-N-乙酰氨基己糖苷酶n15q23-q24nAR67第六十七页，讲稿共七十二页哦四、核酸代谢缺陷68第六十八页，讲稿共七十二页哦1、自毁容貌综合征(LNS)n次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)n(Xq26-q27)nXR69第六十九页，讲稿共七十二页哦2、痛风：n磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶(Xq22-q26)n酶活性增高型酶活性增高型n关节炎、尿路结石关节炎、尿路结石nAD70第七十页，讲稿共七十二页哦五、卟啉代谢病71第七十一页，讲稿共七十二页哦感谢大家观看9/27/2022第七十二页，讲稿共七十二页哦