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1、关于细胞因子cytokines第一页，讲稿共四十四页哦l细胞因子细胞因子(Cytokine,Ck):(Cytokine,Ck):由免疫原、丝裂原、其他因素刺激由免疫原、丝裂原、其他因素刺激 免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的 具有生物活性的低分量可溶性蛋白物质。具有生物活性的低分量可溶性蛋白物质。为生物信息分子，具有介导和调节免疫应为生物信息分子，具有介导和调节免疫应 答及炎症反应答及炎症反应,刺激造血功能刺激造血功能,参与组织修参与组织修 复等功能。复等功能。第二页，讲稿共四十四页哦l低分子量（低分子量（8-30kD8-30kD）的多肽）的多肽l与靶细胞表面膜受体结
2、合与靶细胞表面膜受体结合l较低浓度即有生物学活性较低浓度即有生物学活性l多源性：同一种细胞因子可由不同类型细多源性：同一种细胞因子可由不同类型细 胞产生胞产生 多向性：一种细胞可产生多种细胞因子多向性：一种细胞可产生多种细胞因子多效性多效性 、重叠性、重叠性、拮抗效应、协同效应。拮抗效应、协同效应。自分泌、旁分泌、内分泌自分泌、旁分泌、内分泌发挥作用。发挥作用。细胞因子共同特性细胞因子共同特性第三页，讲稿共四十四页哦自分泌自分泌 autocrine autocrine 细胞产生细胞产生CkCk作用自身细胞。作用自身细胞。IL-2/4IL-2/4旁分泌旁分泌 paracrine paracrin
3、e 细胞产生细胞产生CkCk作用邻近细胞。作用邻近细胞。IL-2/12 IL-2/12 内分泌内分泌 endocrine endocrine 少数少数CKCK如如IL-1IL-1，TNF-alphaTNF-alpha，M-CSFM-CSF，TGF-TGF-高剂量高剂量 远处靶细胞远处靶细胞第四页，讲稿共四十四页哦第五页，讲稿共四十四页哦多数为单体，少数二聚体、三聚体多数为单体，少数二聚体、三聚体IL-2IL-10TNF-第六页，讲稿共四十四页哦多效性多效性IFN-rTh2细胞细胞Th2,M,NK细胞细胞 一种一种CKCK可作用于多种不同类型靶细胞，可作用于多种不同类型靶细胞，产生不同效应。产生
4、不同效应。抑制抑制增强增强活化活化第七页，讲稿共四十四页哦 IL-4 IL-5 IL-6B B细胞细胞均有刺激均有刺激B B细胞细胞增殖的功能增殖的功能重叠性重叠性多种不同的多种不同的CKCK可作用于同一可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似种靶细胞，产生相同或相似的效应。的效应。第八页，讲稿共四十四页哦协同性协同性 IL-4 +IL-5更有效地诱导更有效地诱导Ig Ig E E 类别转换类别转换B B细胞细胞协同性：协同性：强化另一种细胞因子强化另一种细胞因子第九页，讲稿共四十四页哦拮抗效应拮抗效应Th0IL-12,IL-2Th1Th2IFN-gIL-4抗原刺激抗原刺激 拮抗性：拮抗性：一种细
5、胞因子抑制其他细胞因子的功能一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能第十页，讲稿共四十四页哦白细胞介素（白细胞介素（Interleukin,IL)Interleukin,IL)干扰素（干扰素（Interferon,IFNInterferon,IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNFTumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子（集落刺激因子（Colony stimulating factor,CSFColony stimulating factor,CSF）趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（Chemokine)Chemokine)生长因子
6、（生长因子（Growth factor,GFGrowth factor,GF）细胞因子的分类细胞因子的分类第十一页，讲稿共四十四页哦白细胞介素（白细胞介素（IL)IL)lIL-1IL-1IL-35IL-35lIL-2:IL-2:主要活化主要活化CD4+/CD8+T CD4+/CD8+T 产生产生.自分泌自分泌,旁分泌。刺激旁分泌。刺激T T细胞及多种细胞增殖。细胞及多种细胞增殖。参与免疫应答参与免疫应答,抗肿瘤效应抗肿瘤效应,移植排斥反应。移植排斥反应。lIL-4/5/6/10/13IL-4/5/6/10/13：Th2 Th2 产生产生 促进促进B B活化、活化、IgE IgE 产生产生lIL
7、-17IL-17：Th17Th17产生产生第十二页，讲稿共四十四页哦 IFNIFN-IFN-IFN-IFN-IFN-IFN-型干扰素型干扰素pDC、淋巴细胞、单核巨、淋巴细胞、单核巨噬、成纤维细胞、感染的噬、成纤维细胞、感染的组织细胞产生组织细胞产生型干扰素型干扰素活化活化T T细胞和细胞和NKNK细细胞产生胞产生Interferon familyInterferon family-抑制病毒复制抑制病毒复制,促进促进MHCMHC分子表达，分子表达，抗肿瘤。抗肿瘤。第十三页，讲稿共四十四页哦肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）superfamilysuperfamily TNF-TNF-，
8、TNF-TNF-，CD40LCD40L，CD95L,OX40LCD95L,OX40LTNF-TNF-：多种细胞：多种细胞(单核巨噬、单核巨噬、T T为主）合成。为主）合成。参与炎症，免疫应答，诱导凋亡，抗肿瘤，杀伤靶参与炎症，免疫应答，诱导凋亡，抗肿瘤，杀伤靶细胞。促进细胞。促进AM AM 表达，内毒素性休克，恶液质表达，内毒素性休克，恶液质 淋巴毒素（淋巴毒素（LymphotoxinLymphotoxin，LT=TNF-).LT=TNF-).LT LT分泌型（同源三聚体）分泌型（同源三聚体）,LT,LT膜型膜型,主要活化主要活化T,BT,B合成。合成。第十四页，讲稿共四十四页哦集落刺激因子（
9、集落刺激因子（CSFCSF）第十五页，讲稿共四十四页哦趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine)chemokine)趋化功能，主要白细胞，造血基质细胞产生。趋化功能，主要白细胞，造血基质细胞产生。招募血液单核、淋巴、中性粒细胞进入感染局部。招募血液单核、淋巴、中性粒细胞进入感染局部。N N端有端有1 1或或2 2个个CysteineCysteine，4 4个亚家族。个亚家族。CXCCXCCXCCXC：2 Cys,IL-8(CXCL8)2 Cys,IL-8(CXCL8)，单核巨噬单核巨噬/内皮细胞产生，趋化中粒内皮细胞产生，趋化中粒/T/T/嗜碱粒。嗜碱粒。CCCCCCCC：2 Cys
10、,MCP-1/2/3/4/52 Cys,MCP-1/2/3/4/5，RANTES(CCL5)RANTES(CCL5)活化活化T T产生，趋化单核巨噬，淋巴细胞，嗜碱，嗜酸产生，趋化单核巨噬，淋巴细胞，嗜碱，嗜酸 C C C C：1Cys1Cys，淋巴细胞趋化蛋白（，淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin)lymphotactin)CX3C CX3C：N N端有端有CXXXCCXXXC基序。基序。第十六页，讲稿共四十四页哦第十七页，讲稿共四十四页哦生长因子（生长因子（GFGF）Transforming growth factor-Transforming growth factor-（TGF
11、-TGF-）,可刺可刺激细胞在琼脂中生长，转化细胞。激细胞在琼脂中生长，转化细胞。-Treg/Th3-Treg/Th3为主、单核细胞产生为主、单核细胞产生抑制淋巴细胞，关闭信号抑制淋巴细胞，关闭信号Epidermal growth factorEpidermal growth factor（EGFEGF）血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）神经生长因子（神经生长因子（NGFNGF）等。）等。第十八页，讲稿共四十四页哦调节固有免疫应答调节固有免疫应答调节适应性免疫应答调节适应性免疫应答刺激造血刺激造血促进凋亡，直接杀伤靶细胞促进凋亡，直接杀伤靶细胞促进创伤的修复促进创伤
12、的修复细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性第十九页，讲稿共四十四页哦IL-8IL-8-IL1,TNF,IL6:刺激 固有细胞活化-IFN-r：刺激MHC-II 表达-IL2,IFN-r,GM-CSF,M-CSF:刺激单核-IL2,12，15，18：刺 激NK-IL10，13：抑制单核 巨噬第二十页，讲稿共四十四页哦第二十一页，讲稿共四十四页哦TGF-,IL-6TNF各亚群分泌不同的细胞因子，决定每个亚群的免疫效各亚群分泌不同的细胞因子，决定每个亚群的免疫效应，并调控各亚群的形成和扩增。应，并调控各亚群的形成和扩增。TGF-第二十二页，讲稿共四十四页哦第二十三页，讲稿共四十四页哦SCF/CS
13、F/EPO/IL-3,7,15SCF/CSF/EPO/IL-3,7,15第二十四页，讲稿共四十四页哦TheThedeath domaindeath domain(DD)is a(DD)is aprotein interaction protein interaction module.module.FADD:Fas-associated DD FADD:Fas-associated DD TRADD:TNF receptor-associated DD TRADD:TNF receptor-associated DD第二十五页，讲稿共四十四页哦细胞因子受体细胞因子受体CKRCKRl细胞膜表面的
14、细胞因子受体都是跨膜蛋白，细胞膜表面的细胞因子受体都是跨膜蛋白，由由胞膜外区胞膜外区、跨膜区跨膜区和和胞浆区胞浆区组成。组成。-免疫球蛋白超家族受体免疫球蛋白超家族受体 -型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 -型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 -肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族 -趋化性细胞因子受体家族趋化性细胞因子受体家族lCK-CKR，启动信号转导。，启动信号转导。第二十六页，讲稿共四十四页哦第二十七页，讲稿共四十四页哦l免疫球蛋白超家族受体IL-18第二十八页，讲稿共四十四页哦l类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族CKCK结构域和结构域和Fn3Fn3结构域组结构域组成成,胞
15、内与胞内与JAKJAK关联。关联。大多数大多数ILs-RILs-R和和CSF-RCSF-R IL-2/3/4/5/6/7/9/IL-2/3/4/5/6/7/9/13/15/21/23/27R 13/15/21/23/27R GM-CSF,G-CSF,EPO,GM-CSF,G-CSF,EPO,Thrombopoietin(TPO),Thrombopoietin(TPO),Prolactin,and Growth Prolactin,and Growth hormonehormone 2-32-3个受体亚单位个受体亚单位第二十九页，讲稿共四十四页哦第三十页，讲稿共四十四页哦细胞因子受体的共同亚单位
16、细胞因子受体的共同亚单位结合亚单结合亚单位位传递亚单传递亚单位位 链为链为链为链为IL-IL-IL-IL-2,4,7,9,15,212,4,7,9,15,212,4,7,9,15,212,4,7,9,15,21受体的共同亚单位。第三十一页，讲稿共四十四页哦第三十二页，讲稿共四十四页哦Without treatment,affected children have to be kept in sterile conditions cc基因缺陷导致基因缺陷导致X-SCIDX-SCID第三十三页，讲稿共四十四页哦lII II 类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族-IFN-R IFN-R IFN-R
17、IL-10/22R-胞内与胞内与JAK关联关联第三十四页，讲稿共四十四页哦l肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族l富含半胱氨酸基序富含半胱氨酸基序 CXXCXXC:TNFR TNFR、CD40CD40、Fas(Fas(死死 亡受体）亡受体）第三十五页，讲稿共四十四页哦l趋化因子受体家族趋化因子受体家族-CXCR-CXCR，CCRCCR，CRCR CX3CR CX3CR-G protein-coupled-G protein-coupled receptors with 7 receptors with 7 transmembrane transmembrane structure an
18、d structure and couple to G-couple to G-protein for signal protein for signal transduction.transduction.第三十六页，讲稿共四十四页哦CCR5CCR5、CXCR4CXCR4辅助受体辅助受体HIVHIV感染巨噬细胞和感染巨噬细胞和T T细胞细胞第三十七页，讲稿共四十四页哦可溶性细胞因子受体和可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂受体拮抗剂-多数有多数有sCkRsCkR-竞争抑制竞争抑制CkCk，少数增，少数增 强强sIL-6RsIL-6R-免疫调节和诊断免疫调节和诊断 sIL2RsIL2R在在RARA，
19、毛细胞，毛细胞 白血病增加白血病增加 -转运转运CKCK至局部作用至局部作用 -稳定稳定CKCK并减缓并减缓CKCK衰变衰变-天然拮抗剂天然拮抗剂IL-1RIL-1R 第三十八页，讲稿共四十四页哦l细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生 RARA，强直性脊柱炎：，强直性脊柱炎：TNF-TNF-SARS,H5N1 Avian fluSARS,H5N1 Avian flu：cytokine storm cytokine storm(high(highfever,swelling and redness,extreme fever,swelling and redness,extreme fati
20、guefatigueandandnausea.nausea.）AIDS:TNF-AIDS:TNF-,IL-1,IL-7,IL-1,IL-7 免疫缺陷病（免疫缺陷病（SCIDSCID）:IL-2:IL-2突变突变 自身免疫病自身免疫病(Graves(Graves 病、病、IDDM):IFN-IDDM):IFN-SLE SLE、RA:IL-2RA:IL-2 超敏反应：超敏反应：IL-4IL-4、5 5、6 6 移植急性排斥：移植急性排斥：IL-2/1/TNF-IL-2/1/TNF-/IL-6/IFN-/IL-6/IFN-第三十九页，讲稿共四十四页哦细胞因子与疾病的诊断细胞因子与疾病的诊断缺少特异性
21、。缺少特异性。-IL-1-IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF(内源性致热源内源性致热源,cytokine,cytokine storm IL-12,IFN,MCP-1,IL-8 storm IL-12,IFN,MCP-1,IL-8等）等）-IL-6 1,000-fold during trauma/infection -IL-6 1,000-fold during trauma/infection -急性期蛋白反应急性期蛋白反应acute phase protein reactionacute phase protein reaction -中毒性休克伴肾上腺出血性坏死中毒性休克伴肾上腺
22、出血性坏死 -sIL-2R -sIL-2R、IL-6RIL-6R、TGF-TGF-水平与移植排斥水平与移植排斥 第四十页，讲稿共四十四页哦细胞因子与疾病的治疗细胞因子与疾病的治疗 细胞因子具有双重效应：细胞因子具有双重效应：抵御和治疗疾病抵御和治疗疾病 导致和促进疾病导致和促进疾病 细胞因子疗法分为：细胞因子疗法分为：补充补充/添加疗法添加疗法 阻断阻断/拮抗疗法拮抗疗法第四十一页，讲稿共四十四页哦细胞因子与疾病的治疗细胞因子与疾病的治疗p G-CSFG-CSF和和GM-CSFGM-CSF促进中性粒细胞回升。促进中性粒细胞回升。p M-CSFM-CSF、IL-6 IL-6 促进血小板回升。促进
23、血小板回升。p EPO EPO 治疗慢性肾衰、治疗慢性肾衰、AIDSAIDS导致的贫血。导致的贫血。p TNF-TNF-、LTLT（直接杀伤肿瘤细胞）（直接杀伤肿瘤细胞）,IL-2 IL-2、IL-1IL-1、IFNIFN（活化杀瘤细胞）。（活化杀瘤细胞）。TNF-嵌合嵌合McAb:RA/CrohnMcAb:RA/Crohn病病/Ankylosing/Ankylosing spondylitis spondylitis第四十二页，讲稿共四十四页哦许多细胞因子在体内半衰期短许多细胞因子在体内半衰期短,大剂量应用于治疗引起大剂量应用于治疗引起的的副作用副作用太大。太大。第四十三页，讲稿共四十四页哦感感谢谢大大家家观观看看第四十四页，讲稿共四十四页哦