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1、关于恶性肿瘤伴贫血与放射治疗现在学习的是第1页，共46页Experience of St.Lukes-Roosevelt Hospital,The Oncologist,2000对我科380例鼻咽癌的统计，以Hb=13g/dl作为阈值，82例（21%）鼻咽癌放疗前伴贫血，放疗后该比例升高至35%。恶性肿瘤伴贫血的发生率现在学习的是第2页，共46页恶性肿瘤合并贫血的原因n肿瘤本身的因素：（1）慢性失血如：宫颈癌等；（2）肿瘤骨髓转移破坏造血功能；（3）晚期肿瘤患者消化功能下降；（4）肿瘤引起脾功能亢进等。n以肿瘤治疗有关的因素：如（1）放射治疗的骨髓急慢性损伤；（2）化疗药物的肾骨髓毒性等。n与
2、肿瘤无关的慢性其它状态：血红蛋白本身病变；消化不良等。n细胞因子对红细胞前体细胞的破坏；红细胞寿命缩短等n内源性EPO相对不足现在学习的是第3页，共46页n对红细胞前体的破坏研究表明，肿瘤患者红细胞前体细胞数下降;同时，前体细胞对EPO的反应能力下降。N Engl J Med,1990;322恶性肿瘤合并贫血的原因现在学习的是第4页，共46页n84例上皮性恶性肿瘤，13例伴贫血n伴贫血的恶性肿瘤患者EPO升高，但幅度小于相同程度的缺铁性贫血n非贫血的恶性肿瘤EPO低于健康对照 Eur J Cancer，1994；30(A)内源性EPO相对不足恶性肿瘤合并贫血的原因现在学习的是第5页，共46页n
3、10例头颈部恶性肿瘤化疗前n5例内源性EPO下降n与患者红细胞压积和贫血程度有关，但与肿瘤分期年龄等无关。Cancer,1991;68.内源性EPO相对不足现在学习的是第6页，共46页n肿瘤贫血的病理生理涉及肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用，导致巨噬细胞激活和一系列细胞因子表达增加，增加的细胞因子如：Interferon-,interleukin-1,TNF等抑制红细胞前体细胞的分化，EPO生成下降，影响对铁的利用等。另外，肿瘤细胞产生的“肿瘤诱导物质”使红细胞寿命缩短，引起肿瘤性贫血。恶性肿瘤合并贫血的原因现在学习的是第7页，共46页贫血对肿瘤放射治疗的影响n宫颈癌作者 病例数 Hb阈值 对
4、疗效的影响Kapp等 181 11 无病生存率/总生存率/远处转移率Takeshi等 265 连续变量 局控率/远处转移率/无病生存率Pedersen等 424 连续变量 局控率/远处转移率/总生存率Hong等 411 10 肿瘤特异生存率Kagei等 217 10.8 肿瘤特异生存率Dunst等 87 连续变量 局控率/生存率现在学习的是第8页，共46页n头颈部肿瘤贫血对肿瘤放射治疗的影响作者 肿瘤部位 病例数 Hb阈值 对疗效的影响Daly等 头颈部 238 13.9(男)；12(女)局控率/生存率Lee等 头颈部 451 14.5(男)；13(女)局控率/生存率Dubray等 头颈部 2
5、17 135；12 局控率/生存率Fein等 喉癌 109 连续变量 局控率/生存率贺培娃等 鼻咽癌 304 连续变量 局控率/生存率Glaser等 头颈部 191 14.5 局控率/生存率现在学习的是第9页，共46页n其它肿瘤：贫血对肿瘤放射治疗的影响非小细胞肺癌食管癌胰腺癌前列腺癌乳腺癌等 现在学习的是第10页，共46页贫血的程度与出现的时间n对影响肿瘤放疗疗效的贫血程度无统一的标准，甚至Hb14.5g/dl有可能影响疗效n多数报道以治疗前血红蛋白为标准，但：Dunst等对比宫颈癌放疗前和放疗中（放疗19.8Gy）Hb浓度与预后的关系，虽然放疗前Hb浓度与局控率有关，但放疗19.8Gy时的
6、Hb浓度是最重要的局控率和总生存率预后因素。Girinski等认为，放疗过程中Hb浓度即使仅有1次降至10g/dl以下，也将明显增加肿瘤局部复发的危险。Tarnawski等则认为，放疗结束时的Hb浓度至少与放疗总时间一样是局控率最重要的预后因素。现在学习的是第11页，共46页贫血影响肿瘤放疗疗效的原因n乏氧宫颈癌组织氧分压(pO2)Hb13g/dlHb13g/dl28.1mmHg12.4mmHgInt J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(suppl 1)现在学习的是第12页，共46页n贫血患者对VEGF等细胞因子的影响，促进肿瘤转移。Hb12g/dl Hb=11.
7、011.9g/dl Hb11g/dl,VEGF(pg/ml)33.1+/-17.5 56.1+/-26.4 67+/-47.5ng/ml Hematol J,2002;3 贫血影响肿瘤放疗疗效的原因现在学习的是第13页，共46页n临床思路(1)放射物理方法或放射技术改进：3DCRT;IMRT;High LET等(2)治疗方法的改进：分割方法；联合治疗等(3)乏氧细胞增敏剂(4)改善肿瘤内氧含量：利用血管活性物质（如：nicotinamide,hydralazine）改善肿瘤血液灌注；增加血红蛋白释放氧的能力；高压氧(hyperbaric oxygen)或高浓度氧（carbogen)吸入；(5)
8、纠正贫血恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第14页，共46页恶性肿瘤合并贫血的纠正方法n输血：临床疗效：Bush等认为，输血提高了宫颈癌放疗局控率（1976）Overgarrd等对头颈部肿瘤的研究：输血和未输血的局控率分别为39%和36%；（Eur.J.Cancer,1999）Santin等对宫颈癌的研究：B 患者输血和未未输血的死亡比例分别为68%和31.8%；期 患者在随访期内死亡的比例分别为90%（输血）和54%（未输血）（Gynecol Obstet Invest，2003）部分研究提示：围手术期输血降低乳腺癌肺癌大肠癌和头颈部肿瘤的生存率（Semin Oncol 1992）现在学
9、习的是第15页，共46页n输血（1）临床研究难以肯定输血的作用，部分研究甚至认为输血患者预后差。（2）输血可能出现相关的并发症：医源性感染；输血反应；血源紧张；免疫抑制恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第16页，共46页n输血：免疫抑制的原因：Santin等认为，输血可以通过IL-10下调NK细胞和T细胞的细胞毒作用，对机体产生免疫抑制作用。Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002;54 恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第17页，共46页n输血适应症：贫血严重需要快速纠正贫血，如Hb8g/dl或患者伴严重的贫血相关症状。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是
10、第18页，共46页nr-HuEPO基础：恶性肿瘤合并贫血患者内源性EPO相对不足恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第19页，共46页nrH-EPO对血红蛋白的影响：Henke等的临床期研究：病例选择：头颈部和盆腔肿瘤血红蛋白：9.5-13g/dl治疗方法：根治性放疗或放疗+手术EPO治疗方法与疗效：放疗前10-14天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化(%)150u/kg,iv,tiw(19例）10.9 14.1 3.2(29)300u/kg,iv,tiw(14例）11.4 14.9-3.5(31)150u/kg,sc,tiw(6例）11.5 15.4-3.9(34)对照组（11例）12.3
11、 12.9 -0.6(5)Radiother Oncol 1999;50恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第20页，共46页nr-HuEPO对血红蛋白的影响：恶性肿瘤合并贫血的纠正方法Sweeney等的临床/期研究：病例选择：肺癌/宫颈癌/前列腺癌/乳腺癌血红蛋白：13g/dl（男性）或12g/dl(女性）EPO治疗方法与疗效：放疗前14天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化(%)200u/kg,sc,5次/周(24例）12.1 13.6 1.5(12)对照组（24例）10.7 11.0 0.3(3)Br J Cancer 1998;77现在学习的是第21页，共46页恶性肿瘤合并贫血的纠正方
12、法nr-HuEPO对血红蛋白的影响：Dusenbery等的临床/期研究：病例选择：宫颈癌血红蛋白：12.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前5-10天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化200u/kg,sc,200 U/kg/day sc 10.3 13.2-2.9(28)10 days(2周），改为200 U/kgTiw,(15例）对照组（5例）10.7 10.4 -0.3(-3)Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 现在学习的是第22页，共46页恶性肿瘤合并贫血的纠正方法nr-HuEPO对血红蛋白的影响：Lavey等的临床/期研究：病例选择：无转移的膈上肿瘤血
13、红蛋白：13.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前0-10天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化300 U/kg sc tiw，1 wk,11.9 15.1-3.2(27)改为150U/kg tiw,(20例）对照组（20例）11.8 11.8-0(0)Int J Radiat Oncol Biol Phys,1993;27现在学习的是第23页，共46页恶性肿瘤合并贫血的纠正方法nr-HuEPO对血红蛋白的影响：ShashaShasha等，等，407407例各种肿瘤例各种肿瘤Hb11g/dlHb11g/dlEPO40000u,sc,QW,4EPO40000u,sc,QW,4周后周后HbHb升高
14、升高1g/dl1g/dl，改为改为60000u,QW60000u,QW。平均平均HbHb升高升高1.7g/dl1.7g/dl，68.3%68.3%患者患者HbHb升高升高2g/dl2g/dlCancerCancer，20032003；9898现在学习的是第24页，共46页nr-HuEPO动物实验结果：Stuben等采用全身放疗（24Gy）诱导实验鼠贫血然后将肿瘤移植于实验鼠后臀，在全身放疗前皮下注射EPO 2周，每周3次，每次750U/kg体重，全身放疗2周后再给予1次“根治性”放疗。与对照组相比，贫血和非贫血组的TCD50分别为49.4和40.1Gy，EPO纠正贫血后TCD50为39.8Gy
15、。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第25页，共46页nr-HuEPO动物实验:荷瘤实验鼠接受非根治剂量（10Gy)放射治疗后，合并EPO治疗者的肿瘤生长速度比单纯放射的慢。Br J Cancer,1998;78恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第26页，共46页nr-HuEPO对肿瘤治疗的影响：Glaser等随机分组研究放化疗配合EPO治疗口腔鳞癌的临床疗效恶性肿瘤合并贫血的纠正方法Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(suppl 1)现在学习的是第27页，共46页恶性肿瘤合并贫血的纠正方法使用EPO使Hb上升至14.5g/dl可以提高肿瘤局控率和
16、总生存率，并且与治疗前Hb14.5g/dl的非贫血者的疗效相似，认为EPO治疗完全纠正了贫血给肿瘤放疗带来的不利影响。Int J Radiat Oncol Biol Phys.，2001;50(3)现在学习的是第28页，共46页nEPO对放疗患者生存质量的影响：使用EPO纠正肿瘤贫血后，一般情况明显改善，贫血引起的乏力头昏等症状明显减轻，生存质量提高。恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第29页，共46页nHb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤Henke等分析60例接受常规放疗的头颈部肿瘤患者的急性放射损伤的相关因素发现：Hb11g/dl的级皮肤和粘摸损伤的发生率为13%和0；11g/dl的患
17、者级皮肤和粘摸损伤的发生率分别为19%和21%。Hb影响正常组织氧含量从而影响正常组织的放射敏感性？Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000;48恶性肿瘤合并贫血的纠正方法现在学习的是第30页，共46页nHb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤nDaly分析238例头颈部肿瘤接受常规或加速超分割放疗结果n45例贫血（男性Hb13g/dl,女性6个月n 有住宅电话现在学习的是第34页，共46页排除标准n未控制的高血压n静脉血栓病史现在学习的是第35页，共46页停药标准nHg18g/dln难以控制的高血压n患者拒绝现在学习的是第36页，共46页方法n信封法分组n放疗：面颈联合
18、野36-40Gy，缩野照射30-34Gy，如肿瘤退缩差，补量6-10GynEPO治疗：与放疗同时进行，每周2次10000U皮下注射n治疗第三周开始口服铁剂现在学习的是第37页，共46页疗效评价n早期：（1）血红蛋白变化；（2）治疗结束时的肿瘤消退情况；（3）正常组织的急性放射损伤。n长期疗效评价：（1）肿瘤局控率 远处转移率和总生存率；（2）正常组织的晚期放射损伤。现在学习的是第38页，共46页结果n入组病例一般临床资料 放疗组 联合组 性别 男 18 19 女 13 11年龄 范围 2574 2470 中位 46 48分期 3 2 13 13 15 15基础Hb 范围 10.813.0 8.
19、612.9 平均 12.1 11.7现在学习的是第39页，共46页n血红蛋白变化 治疗组（n=30)对照组(n=31)升高 0.8-4.4,平均2.1(n=29)0.1-1.4(n=12)下降 1.0(n=1)0.8-3.1(n=18)60%治疗组患者血红蛋白升高2.g/dl;1例对照组患者血红蛋白保持稳定。结果现在学习的是第40页，共46页n肿瘤消退：治疗组(n=29)对照组(n=30)CR 25 24 PR 4 6治疗组和对照组各1例治疗过程中出现远处转移而未行根治性放疗结果现在学习的是第41页，共46页n急性放射损伤：治疗组 对照组皮肤 25 26 3 2 1 2粘摸 10 12 17
20、16 2 2放疗总时间（天）50-62（平均56）51-60（平均55天）抗菌素使用比例和时间 80%（4-16天）83%（3-15天）结果现在学习的是第42页，共46页nEPO耐受无严重治疗毒性一过性高血压2例，关节酸痛1例，对症治疗好转。1例患者手掌红斑，改为每周1次注射，症状减轻。结果现在学习的是第43页，共46页n随访时间2-14个月n治疗中2组各1例出现骨转移，治疗后治疗组1例骨转移，对照组复发和转移各1例结果现在学习的是第44页，共46页n每周2次，每次10000u的EPO皮下注射方法有效提高了相对贫血鼻咽癌患者的血红蛋白n无严重的药物不良反应n不增加急性放射损伤n治疗结束时的肿瘤消退2组相似n需要扩大研究病例和进一步随访结论现在学习的是第45页，共46页感谢大家观看现在学习的是第46页，共46页