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1、动脉粥样硬化的抗凝治疗第一页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化症引发的疾病冠心病(SA,UA,NSTEMI,STEMI)脑卒中外围动脉粥样硬化症肾动脉硬化第二页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化的发生机理LDL-C被氧化修饰(OXLDL)单核细胞吞噬OXLDL单核细胞进入动脉内膜胆固醇沉积在内膜，刺激内膜增生，形成动脉粥样硬化斑块第三页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化斑块的结构第四页，讲稿共五十八页哦斑块易损的主要影响因素脂核大小和硬度(脂核面积40%的软斑块是不稳定斑块)纤维帽越薄，破裂危险越大(肩部是最常发生破裂的地方)纤维帽的炎症与修复(ICAM-1,VCAM-1,PECAM,E-selectin
2、,MMPS,胶原酶,明胶酶可使斑块不稳定)第五页，讲稿共五十八页哦易损斑块引起临床症状的影响因素第六页，讲稿共五十八页哦动脉粥样斑块稳定性的决定因素第七页，讲稿共五十八页哦凝血瀑布(内源性途径)(外源性途径)激肽释放酶前激肽释放酶VII a/TFVII*高分子量激肽原XIIXIIaXIXIaCa2+*IXIXa*Ca2+*XVIIIaCa2+磷脂Xa*磷脂VaCa2+凝血酶原凝血酶磷脂纤维蛋白原纤维蛋白血凝块聚合注：经典的凝血瀑布反应显示内源性和外源性途径。两种途径基本独立，又相互关联。*维生素K依赖的凝血因子，对Coumatin敏感；*肝素敏感的凝血因子。第八页，讲稿共五十八页哦血小板激活的
3、放大机制主要激活因子TXA2ADP TPP2Y12P2Y1RADP致密颗粒GPIIb/IIIa阿司匹林AA低亲和力高亲和力主要的血小板激活过程刺激致密颗粒释放ADP以及花生四烯酸形成TXA2(通过COX和TX合成酶)，这些介质与血小板表面的特异性受体(TP,P2Y1,P2Y12)结合，并以自分泌的方式完成血小板的初始激活。此外，血小板释放的ADP和TXA2也能以旁分泌的方式招募其他血小板进入激活区域。第九页，讲稿共五十八页哦血小板的激活途径第十页，讲稿共五十八页哦纤溶系统纤溶酶原纤溶酶原激活物纤溶酶Annexin II(tPA,uPA)uPARPAI-1PAI-1PAI-1(+)(+)(-)(
4、-)(-)(-)(+)2抗纤溶酶(-)(+)纤维蛋白纤维蛋白降解产物第十一页，讲稿共五十八页哦常用的抗凝药物肝素(抑制IIa因子活性为主)低分子量肝素(抑制Xa,IIa因子活性)戊聚醣(抑制Xa为主)Rivaroxaban(口服选择性抗Xa)水蛭素(直接抗凝血酶)华法林(抑制Vitmin K的转化循环)第十二页，讲稿共五十八页哦常用抗血小板药物阿司匹林(TXA2)噻氯匹啶(ADP)氯吡格雷(ADP)西洛他唑(TXA2)GPIIb/IIIa拮抗剂(GPIIb/IIIa)阿昔单抗依替非巴肽(多肽类)替洛非班(非肽类)第十三页，讲稿共五十八页哦肝素(UFH)(1)肝素的应用1.静脉血栓2.防止心脏手
5、术或介入治疗时血栓栓塞3.急性心梗的辅助治疗，减少血栓栓塞4.减少脑血栓的形成，降低死亡率5.DIC6.体外抗凝(体外循环、血透、腹透、标本抗凝)7.促进LPL释放，降低甘油三酯第十四页，讲稿共五十八页哦肝素(2)肝素的药理学特点1.抑制凝血酶原激酶形成2.干扰凝血酶的作用3.干扰凝血酶对VIII因子的激活4.防止血小板聚集和破坏第十五页，讲稿共五十八页哦肝素(3)肝素的药动学1.口服不吸收，可皮下、肌肉、静脉注射2.静脉注射半衰期1-6小时，平均1.5小时，半衰期与剂量相关3.经肝代谢，肾功能不全经肾排泄延迟需减量第十六页，讲稿共五十八页哦肝素(4)肝素的使用方法及监测1.剂量：首剂5000
6、U iv，以后以每小时750-1000U静滴维持(GUSTO溶栓方案)2.监测：凝血时间：较治疗前延长2-3倍aPTT：较治疗前延长1.5-2.5倍第十七页，讲稿共五十八页哦肝素(5)肝素的不良反应1.出血：过量可致出血(监测凝血时间和aPTT可防止出血)2.血小板减少血小板轻度减少，不出现出血或血栓症状，继续应用,血小板自行恢复，常发生于用药后2-4日产生血小板抗体，血小板大量聚集引起血中血小板计数减少，继续应用可致脏器栓塞3.长期使用可致骨质疏松4.注意事项：硝酸甘油可抑制肝素作用，两者合用肝素剂量会增加，如停用硝酸甘油而不及时调整肝素剂量，可能致出血5.1mg鱼精蛋白可中和100U肝素第
7、十八页，讲稿共五十八页哦低分子量肝素(1)第十九页，讲稿共五十八页哦低分子量肝素(2)第二十页，讲稿共五十八页哦华法林作用机理(N端谷氨酸)(r-羧基谷氨酸)GluGla-N-C-C-N-C-C-CC-COO-COOC-C-COOVit K H2Vit KOVit K H1外源性VitkVit KO还原酶华法林激活II,VII,IX,X抗凝血因子蛋白C,S第二十一页，讲稿共五十八页哦华法林的药动学(1)生物利用度100%(进食对吸收无影响)起效时间：口服后12-24小时(因华法林对凝血因子无直接抑制作用，故需待已合成的凝血因子消耗后才能产生抗凝作用)最大抗凝效应时间：72-96小时单次给药抗凝
8、效果持续2-5天，多次给药持续4-5天蛋白结合率99.4%分布容积0.11-0.2L/Kg第二十二页，讲稿共五十八页哦华法林的药动学（2）代谢：在肝脏通过P450(代谢为醇类和羟基 类)半衰期：R型华法林 20-89h S型华法林 18-43h抗凝活性：S为R的2-5倍第二十三页，讲稿共五十八页哦华法林的剂量及作用监测2.5-3mg/d第3日开始监测INR第5,7日监测INR维持量2.5-3mg/d每月监测INR一次INR目标：DVT,PE：2-3瓣膜病,AF：1.5-3复发性DVT,PE：3-4避免冲击治疗，如需紧急抗凝可先用肝素或低分子量肝素用华法林抗凝者如需手术应停用至少3-4天，停用期
9、间可用肝素或低分子量肝素抗凝第二十四页，讲稿共五十八页哦华法林与其它药物的相互作用（1）减弱华法林抗凝作用的药物：1.维生素K、口服避孕药、雌素等2.肝酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥因、氯噻酮、螺内酯等)3.抑制本药吸收(制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯等)第二十五页，讲稿共五十八页哦华法林与其它药物的相互作用(2)增强华法林抗凝作用的药物：1.竞争血浆蛋白结合的药物(阿司匹灵、保泰松、羟布宗、甲芬那酸、水合氯醛、安妥明、磺胺类、丙磺舒、双硫仑、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等)2.抑制肝酶的药物(水杨酸盐、氯霉素、胺腆酮、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、MOI、丙咪嗪等)3.减少维生素K
10、吸收的药物(各种广谱抗生素、消胆胺、长期口服液体石蜡等)4.促进本药与受体结合的药物(甲状腺素、同化激素、苯乙双胍)5.抗血小板药物(阿司匹灵、非甾体抗炎药等)6.其它(丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮、肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、氯丙嗪、万古霉素等)第二十六页，讲稿共五十八页哦华法林与食物相互作用大量绿色蔬菜：减弱华法作用(维生素K)Wells：分析了81种不同药物或食物与华法林的相互作用，其中39种有相互作用证据(17种增强，10种抑制)第二十七页，讲稿共五十八页哦避免药物相互作用，保证用药安全使用华法林的患者在调整治疗方案时(包括药物、草药)应当监测I
11、NR第二十八页，讲稿共五十八页哦肝肾功能对华法林抗凝作用的影响严重肝肾功能不全可使华法林的代谢和排泄减慢，抗凝作用增强，出血风险增加第二十九页，讲稿共五十八页哦老年人中华法林的应用老人慎用，且应减少剂量注意监测INR第三十页，讲稿共五十八页哦华法林的同分异构体第三十一页，讲稿共五十八页哦华法林的不良反应出血致畸(胎儿华法林综合症，表现为鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸型、智力迟钝)(因华法林干扰骨骼中合成的谷氨酸(Gla)蛋白羧化)偶有致死性坏疽，皮肤、皮下组织或其他组织栓塞紫绀(遗传性家族性蛋白C缺乏症者，尤其发生皮肤坏疽)ALT、AST、胆红素升高等第三十二页，讲稿共五十八页哦重组
12、水蛭素(Recombinant Hirudin)用于治疗II型肝素诱导的血小板减少症(HIT)皮下注射达峰时间3-4h，生物利用度100%，分布半衰期10分钟，45-48%经肾排泄，消除半衰期0.8-2h，肾功能不全(终末期)半衰期为2d，可经血透清除。用法：(1)起始剂量0.4mg/Kg iv，维持剂量为0.15mg/Kg.h，可连续使用2-10d(2)肾功能不全患者：第三十三页，讲稿共五十八页哦阿司匹林可使血小板的环氧合酶(COX)乙酰化，减少TXA2生成，从而不可逆地抑制TXA2诱导的血小板聚集剂量：用于抑制血小板聚集作为一级预防或二级预防75-150mg/d(专家共识)第三十四页，讲稿
13、共五十八页哦噻氯匹啶抑制ADP诱导的血小板I期及II期聚集常规用药后2d即可抑制血小板聚集，4d抑制明显(50%)，抑制最强(60-70%)需8-11d。停药后抑制作用1-2周内消失剂量：250mg 2次/d x3d 250mg 1次/d 维持不良反应：胃肠功能紊乱，血小板减少，细胞减少，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)第三十五页，讲稿共五十八页哦氯吡格雷（1）作用机理：抑制ADP与血小板受体结合，及抑制ADP与GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板聚集。对非ADP途径的血小板聚集也有抑制作用。通过不可逆地改变血小板ADP变体，缩短血小板寿命。第三十六页，讲稿共五十八页哦氯吡格雷（2）剂量
14、：75mg 一次/d300-600mg 负荷剂量(紧急抗血小板剂量)第三十七页，讲稿共五十八页哦氯吡格雷（3）不良反应：胃肠道反应(低于噻氯匹定啶）偶见粒细胞及血小板减少术前应停用5-7天(避免出血)第三十八页，讲稿共五十八页哦依替非巴肽(Eptifibatide)选择性，可逆性地抑制血小板聚集的最终共同通路(血浆凝血因子I与GPIIb/IIIa结合)而抑制血小板聚集用于ACS及复杂病变的PCI用法：常与阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首剂180ug/Kg，然后以2ug/Kg min静滴维持72h第三十九页，讲稿共五十八页哦替罗非班(Tirofiban)选择性，可逆性地抑制血小板聚集的最终共同通
15、路(血浆凝血因子I与GPIIb/IIIa结合)而抑制血小板聚集用于ACS及复杂病变的PCI用法：常与阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首剂10ug/Kg iv，以0.15ug/Kg min维持36h第四十页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化症的抗凝抗血小板策略（1）稳定性心绞病：I类：无禁忌症时口服阿司匹林(证据级别：A)IIa类：使用阿司匹林有绝对禁忌时，口服氯吡格雷(证据级别：B)IIb类：在阿司匹林基础上加用华法林低强度抗凝(证据级别：B)III类：使用潘生丁(证据级别：B)第四十一页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化症的抗凝抗血小板策略（2）UA/NSTEMI：I类：1.首选阿司匹林(证据级别：A
16、)2.阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受阿司匹林的患者，使用氯吡格雷(证据级别：A)3.不准备早期PCI者，阿司匹林+氯吡格雷(1-9个月)(证据级别：B)4.准备作PCI者：阿司匹林+氯吡格雷(12个月)(证据级别：B)5.CABG前，停用氯吡格雷5-7天(证据级别：B)6.阿司匹林或氯吡格雷+UFH/LMWH(证据级别：A)7.准备PCI者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa(证据级别：A)第四十二页，讲稿共五十八页哦UA/NSTEMIIIa类：1.不准备作PCI的高危患者：阿司匹林+LMWH+GPIIb/IIIa(证据级别：A)2.准备作PCI的患者：阿司匹林+UFH+氯吡格雷+
17、GPIIb/IIIa(证据级别：B)第四十三页，讲稿共五十八页哦UA/NSTEMIIIb类：低危患者或不准备PCI患者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa(证据级别：A)III类：不准备作PCI的患者使用阿昔单抗(证据级别：A)第四十四页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化症的抗凝抗血小板策略（3）PCI阿司匹林0.3/d，1个月后改为0.1/d，长期服用氯吡格雷300-600mg负荷量后，75mg/d使用12个月(DES患者)复杂病变可加用GPIIb/IIIa拮抗剂低分子肝素使用3-5天第四十五页，讲稿共五十八页哦动脉粥样硬化症的抗凝抗血小板策略（4）STEMI溶栓治疗的辅助治疗阿司
18、匹林0.3嚼服，以后0.3/d，一个月后改为0.1/d不能耐受阿司匹林者，可用氯吡格雷300-600mg负荷量后，75mg/dtPA溶栓者肝素60IU/Kg（最大剂量4000IU）iv，然后12IU/Kg/h ivgtt,(APTT 1.5-2.0倍)没有严重肾功能障碍者可用低分子量肝素(IIb类，证据级别：B)第四十六页，讲稿共五十八页哦STEMI直接PCI辅助治疗阿司匹林0.3/d，1个月后0.1/d，长期服用氯吡格雷300-600mg负荷后，75mg/d 12个月GPIIb/IIIa拮抗剂术前尽早使用(阿昔单抗IIa，替罗非班和依替非巴肽IIb)作CABG者，应停用氯吡格雷5-7天(I类
19、)普通肝素3-5天(I类)，低分子量肝素3-5天(UA/NSTEMI IIa类，STEMI IIb类)肝素诱发血小板减少性紫癜者，可应用比伐卢定或阿加曲班(I类)第四十七页，讲稿共五十八页哦CABG后的抗血小板治疗术后长期应用阿司匹林(I类.A)阿司匹林不能耐受者，可用氯吡格雷代替第四十八页，讲稿共五十八页哦脑卒中的预防（1）大动脉血栓形成性卒中阿司匹林0.1/d如在应用阿司匹林过程中发生了再梗死则推荐应用氯吡格雷75mg/d第四十九页，讲稿共五十八页哦脑卒中的预防（2）小动脉病变(腔隙性卒中)可能由脑部小穿透动脉的内皮功能失调所致可以改善内皮功能的药物：ACEI、Statins、双嘧达莫及C
20、CB等阿司匹林/氯吡格雷(一般并存大动脉病变)第五十页，讲稿共五十八页哦脑卒中的预防（3）心源性栓塞性卒中(AF,ASD/PFO)华法林(INR 2.0-3.0)阿司匹林作用较小第五十一页，讲稿共五十八页哦缺血性脑卒中的抗凝和抗栓治疗第五十二页，讲稿共五十八页哦外围动脉病的抗凝和抗栓治疗小剂量阿司匹林氯吡格雷优于阿司匹林(CAPRIE 的PAD亚组分析)其它抗血小板药(西洛他唑等)第五十三页，讲稿共五十八页哦阿司匹林抵抗（1）定义尽管长期坚持应用阿司匹林治疗，却仍有血管事件发生第五十四页，讲稿共五十八页哦阿司匹林抵抗（2）I型抵抗(药代动力学型)II型抵抗(药效学型)III型抵抗(假性抵抗)第
21、五十五页，讲稿共五十八页哦I型抵抗(药代动力学型)阿司匹林剂量不够阿司匹林生物利用度(AUC)个体差异新生血小板的聚集功能的影响(每日恢复10%)第五十六页，讲稿共五十八页哦II型抵抗(药效学型)血小板对阿司匹林敏感性下降(如CABG后)COX-1基因散在突变可能导致阿司匹林应答受损COX-1基因多态性阿司匹林与其它药物相互作用(ASA与NSAIDs竞争COX-1通道内同一结合位点精氨酸120)第五十七页，讲稿共五十八页哦III型抵抗(假性抵抗)阿司匹林不能抑制血小板聚集的其它路径TXA2(阿司匹林)ADP(氯吡格雷)胶原凝血酶剪切应力5-羟色胺GPIIb/IIIa第五十八页，讲稿共五十八页哦