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1、关于利尿药及合成降血糖药物(2)第一页，讲稿共六十一页哦从磺酰胺类化合物发展而来从磺酰胺类化合物发展而来磺胺类利尿药磺胺类利尿药磺胺类降血糖药磺胺类降血糖药氢氯噻嗪氢氯噻嗪格列齐特格列齐特第二页，讲稿共六十一页哦第一节第一节 口服降血糖药口服降血糖药HypoglycemicDrugsHypoglycemicDrugs糖尿病糖尿病是由于不同病因引起的胰岛素分泌是由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合证。表现的一组综合证。三多一少：多尿、多饮、多食、消
2、瘦三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦第三页，讲稿共六十一页哦分类分类 分类：分类：分类：分类：一、原发性糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病一、原发性糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病一、原发性糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病一、原发性糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病 胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗 二、二、二、二、IIII型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病NIDDMNIDDM 口服降糖药进行治疗口服降糖药进行治疗口服降糖药进行治疗口服降糖药进行治疗第四页，讲稿共六十一页哦 NIDDMNIDDM发病机制：发病机制：发病机制：发病机
3、制：胰岛素分泌不足；胰岛素分泌不足；胰岛素分泌不足；胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟；胰岛素释放延迟；胰岛素释放延迟；胰岛素释放延迟；胰岛素外周组织作用损害；胰岛素外周组织作用损害；胰岛素外周组织作用损害；胰岛素外周组织作用损害；肝糖的产生。肝糖的产生。肝糖的产生。肝糖的产生。目前应用和在研的药物作用机制：目前应用和在研的药物作用机制：目前应用和在研的药物作用机制：目前应用和在研的药物作用机制：改变营养物质在胃肠道的吸收；改变营养物质在胃肠道的吸收；改变营养物质在胃肠道的吸收；改变营养物质在胃肠道的吸收；增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素分泌量和速
4、度；抑制肝糖的产生；抑制肝糖的产生；抑制肝糖的产生；抑制肝糖的产生；增加胰岛素敏感性；增加胰岛素敏感性；增加胰岛素敏感性；增加胰岛素敏感性；增加非胰岛素介导的糖代谢。增加非胰岛素介导的糖代谢。增加非胰岛素介导的糖代谢。增加非胰岛素介导的糖代谢。第五页，讲稿共六十一页哦口服降糖药分类口服降糖药分类磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类非磺酰脲类双胍类双胍类-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制剂剂胰胰岛岛素增效素增效剂剂糖尿病并糖尿病并发发症治症治疗药疗药物物第六页，讲稿共六十一页哦 磺酰脲类降糖药物的发现与发展：磺酰脲类降糖药物的发现与发展：磺酰脲类降糖药物的发现与发展：磺酰脲类降糖药物的发现与发展：1.1.二战
5、期间（二战期间（二战期间（二战期间（19421942年）用磺胺类药物治疗伤寒病时，年）用磺胺类药物治疗伤寒病时，年）用磺胺类药物治疗伤寒病时，年）用磺胺类药物治疗伤寒病时，病人出现低血糖反应；病人出现低血糖反应；病人出现低血糖反应；病人出现低血糖反应；2.2.19551955年，氨磺丁脲首先用作降糖药物，因骨髓抑制年，氨磺丁脲首先用作降糖药物，因骨髓抑制年，氨磺丁脲首先用作降糖药物，因骨髓抑制年，氨磺丁脲首先用作降糖药物，因骨髓抑制和肝毒性而停用；和肝毒性而停用；和肝毒性而停用；和肝毒性而停用；3.3.随后出现第一代安全性口服磺酰脲类降糖药，随后出现第一代安全性口服磺酰脲类降糖药，随后出现第一
6、代安全性口服磺酰脲类降糖药，随后出现第一代安全性口服磺酰脲类降糖药，如如如如甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、醋酸己脲；、氯磺丁脲、醋酸己脲；、氯磺丁脲、醋酸己脲；、氯磺丁脲、醋酸己脲；4.4.7070年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药，如年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药，如年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药，如年代出现第二代口服磺酰脲类降糖药，如格列本格列本格列本格列本脲脲脲脲、格列吡嗪、格列齐特等；、格列吡嗪、格列齐特等；、格列吡嗪、格列齐特等；、格列吡嗪、格列齐特等；5.5.8080年代出现第三代口服磺酰脲类降糖药，如格列美年代出现第三代口服磺酰脲类降糖药，如格列美年代出现
7、第三代口服磺酰脲类降糖药，如格列美年代出现第三代口服磺酰脲类降糖药，如格列美脲。脲。脲。脲。第七页，讲稿共六十一页哦甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide 化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-甲基甲基甲基甲基-N-N（丁氨基）羧基（丁氨基）羧基（丁氨基）羧基（丁氨基）羧基 苯磺酰脲苯磺酰脲苯磺酰脲苯磺酰脲 物理性质：物理性质：物理性质：物理性质：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶
8、于无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。水。水。水。mp.126130。第八页，讲稿共六十一页哦化学性质：化学性质：1.本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法进行氢氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法进行含量测定。含量测定。0.1mol/LNaOH液滴定本品液滴定本品中性乙醇液。中性乙醇液。第九页，讲稿共六十一页哦2、本品脲结构不稳定，在酸性溶液中受、本品脲结构不稳定，在酸性溶液中受热易水解。热易水解。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲对甲苯磺酰胺对甲苯磺酰胺对甲苯磺酰胺对甲苯磺酰胺
9、硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液加热回流加热回流加热回流加热回流mp.138滤液滤液滤液滤液（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）（硫酸正丁胺）氢氧化钠氢氧化钠氢氧化钠氢氧化钠加热中和加热中和加热中和加热中和 正正正正丁丁丁丁胺胺胺胺COCO2 2第十页，讲稿共六十一页哦化学合成路线：化学合成路线：正丁醇氯化、胺化、成盐后与对甲苯磺酰脲缩合。正丁醇氯化、胺化、成盐后与对甲苯磺酰脲缩合。第十一页，讲稿共六十一页哦磺酰脲类降糖作用机制磺酰脲类降糖作用机制刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；素的清除；长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰长期使用磺酰脲类还能
10、改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合；强胰岛素与其受体的结合；还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生。原合成酶的活性，减少肝糖的产生。第十二页，讲稿共六十一页哦磺酰脲类降糖作用机制磺酰脲类降糖作用机制特异性抑制胰岛特异性抑制胰岛细胞上的细胞上的K-ATPK-ATP通道，通道，使其关闭，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流；钾离子停止内流；钙通道打开，钙离子内流；钙通道打开，钙离子内流；促进胰岛素分泌。促进胰岛素分泌。第十三页，讲稿共
11、六十一页哦第十四页，讲稿共六十一页哦同类药物同类药物第一代第一代苯环及脲基末端不同取代基导致药物作用强度及持续时苯环及脲基末端不同取代基导致药物作用强度及持续时间存在差别：间存在差别：苯环对位苯环对位氯氯不易代谢失活，半衰期长；不易代谢失活，半衰期长；苯环对位苯环对位羰基羰基在肝脏还原为仲醇，降糖作用增强在肝脏还原为仲醇，降糖作用增强2.5倍，倍，作用时间延长；作用时间延长；苯环对位苯环对位甲基甲基二步氧化为羧基失活，代谢中间体羟二步氧化为羧基失活，代谢中间体羟基和甲氧基衍生物具有活性，作用时间延长。基和甲氧基衍生物具有活性，作用时间延长。氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲妥拉磺脲妥拉磺脲第十五
12、页，讲稿共六十一页哦第二代口服降糖药第二代口服降糖药格列齐特格列齐特格列波脲格列波脲格列苯脲格列苯脲结构特点：结构特点：1、苯环磺酰脲对位引入较大侧链结构；、苯环磺酰脲对位引入较大侧链结构；2、脲基末端带有脂环或含氮脂环；、脲基末端带有脂环或含氮脂环；3、脂环氧化失活。、脂环氧化失活。降糖作用更强，副作用更少，用量更少。降糖作用更强，副作用更少，用量更少。第十六页，讲稿共六十一页哦第三代口服降糖药第三代口服降糖药特别适用于对其它药物无效的糖尿病人特别适用于对其它药物无效的糖尿病人用量更小，安全更好用量更小，安全更好格列美脲格列美脲第十七页，讲稿共六十一页哦格列本脲格列本脲Glibenclami
13、deGlibenclamide 化学名：化学名：化学名：化学名：N-2-4-N-2-4-（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基 氨基氨基氨基氨基 磺酰基磺酰基磺酰基磺酰基 苯基苯基苯基苯基 乙基乙基乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺，又名氯苯甲酰胺，又名氯苯甲酰胺，又名氯苯甲酰胺，又名优降糖优降糖优降糖优降糖。物理性质物理性质物理性质物理性质：白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略：白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略：白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略：白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。溶于氯仿，微溶
14、于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。mp.170174，熔融时分解。正常贮藏比较稳，熔融时分解。正常贮藏比较稳定，但对湿度比较敏感。定，但对湿度比较敏感。第十八页，讲稿共六十一页哦作用机理作用机理（1）刺激胰腺胰岛）刺激胰腺胰岛b细胞分泌胰岛素，先决条件是细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛胰岛b细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；（2）通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作）通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，使肝生成用，抑制肝糖原分解和糖原
15、异生作用，使肝生成和输出葡萄糖减少；和输出葡萄糖减少；（3）也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和）也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。第十九页，讲稿共六十一页哦【药物相互作用药物相互作用】1、与酒精同服时，可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头、与酒精同服时，可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红和低血糖。痛、面部潮红和低血糖。2、与、与b受体阻滞剂合用，可增加低血糖的危险，而且可受体阻滞剂合用，可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，如脉
16、率增快、血压升高；小量用选掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血压升高；小量用选择性择性b受体阻滞剂如阿替洛尔（受体阻滞剂如阿替洛尔（atenolol）和美托洛尔）和美托洛尔（metoprolol）造成此种情况的可能性较小。）造成此种情况的可能性较小。3、氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类与本品同时用，可加强羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类与本品同时用，可加强降血糖作用。降血糖作用。4、肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素可增加
17、血糖水平，与本类药同用时，可能需增加本类甲状腺素可增加血糖水平，与本类药同用时，可能需增加本类药的用量。药的用量。5、香豆素类抗凝剂与本类药同用时，最初彼此血浆浓度皆、香豆素类抗凝剂与本类药同用时，最初彼此血浆浓度皆升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要调整两者的用升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要调整两者的用量。量。第二十页，讲稿共六十一页哦 双胍类降糖药物发现及发展情况双胍类降糖药物发现及发展情况双胍类降糖药物发现及发展情况双胍类降糖药物发现及发展情况 19181918年人们发现胍降糖作用，因毒性大而不能药用；年人们发现胍降糖作用，因毒性大而不能药用；年人们发现胍降糖作用，因毒性大而不
18、能药用；年人们发现胍降糖作用，因毒性大而不能药用；2020年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物SynthalinASynthalinA和和和和SynthalinBSynthalinB，因毒，因毒，因毒，因毒性弱而用于临床；但因作用小，长期使用会引起肝性弱而用于临床；但因作用小，长期使用会引起肝性弱而用于临床；但因作用小，长期使用会引起肝性弱而用于临床；但因作用小，长期使用会引起肝损害，在损害，在损害，在损害，在3030年代停用；年代停用；年代停用；年代停用；5050年代苯乙双胍的出现，本类药物得以发展；陆年代苯乙双胍的出现，本类药物得以发展；陆年代苯乙双胍的出现，本类药物得以发展；
19、陆年代苯乙双胍的出现，本类药物得以发展；陆续出现二甲双胍和丁福明；续出现二甲双胍和丁福明；续出现二甲双胍和丁福明；续出现二甲双胍和丁福明；二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物。二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物。二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物。二甲双胍是目前应用最广的双胍类化合物。第二十一页，讲稿共六十一页哦 双胍类降糖作用机制双胍类降糖作用机制双胍类降糖作用机制双胍类降糖作用机制1.1.增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，
20、减少肠道对葡萄糖的吸组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；收，有利于降低餐后血糖；收，有利于降低餐后血糖；收，有利于降低餐后血糖；2.2.同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖；血糖；血糖；血糖；3.3.并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后并能改善外周
21、组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。作用。作用。作用。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗IIII型糖型糖型糖型糖尿病病人的首选药物。尿病病人的首选药物。尿病病人的首选药物。尿病病人的首选药物。第二十二页，讲稿共六十一页哦盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍MetforminHydrochlorideMetforminHydrochloride 化学名：化学名：化学名：化学名：1 1，1-1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐 物理性质：本品为白色结晶或晶性粉
22、末，无臭。物理性质：本品为白色结晶或晶性粉末，无臭。物理性质：本品为白色结晶或晶性粉末，无臭。物理性质：本品为白色结晶或晶性粉末，无臭。mp.220225。易溶于水；溶于甲醇；微溶于。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。第二十三页，讲稿共六十一页哦 化学性质：化学性质：化学性质：化学性质：1.1.具有高于一般脂肪胺的强碱性，其具有高于一般脂肪胺的强碱性，其具有高于一般脂肪胺的强碱性，其具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKapKa值为值为值为值为12.412.4。盐酸盐的盐酸盐的盐酸盐的盐酸盐的1%1%水溶液水溶液水溶液水溶液pHpH为为为为6.6
23、86.68，呈中性；，呈中性；，呈中性；，呈中性；2.2.盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应：盐酸二盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应：盐酸二盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应：盐酸二盐酸二甲双胍水溶液呈氯化物的鉴别反应：盐酸二甲双胍水溶液加甲双胍水溶液加甲双胍水溶液加甲双胍水溶液加10%10%亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化铁氰化铁氰化铁氰化钾试液钾试液钾试液钾试液-10%-10%氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液，3 3分钟内溶液呈红色；分钟内溶液呈红色；分钟内溶液呈红色；分钟内溶液呈红色；薄层色谱法检测。薄层色谱法
24、检测。薄层色谱法检测。薄层色谱法检测。3.3.可能发生分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。可能发生分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。可能发生分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。可能发生分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。第二十四页，讲稿共六十一页哦 盐酸二甲双胍的合成盐酸二甲双胍的合成盐酸二甲双胍的合成盐酸二甲双胍的合成 盐酸二甲双胍的体内代谢盐酸二甲双胍的体内代谢盐酸二甲双胍的体内代谢盐酸二甲双胍的体内代谢 本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（本品吸收快，半衰期短（1.52.81.52.8小时），很少在肝脏小时），很少在肝脏小时），很少在肝脏小时），很少在肝脏
25、代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出。故肾功能损害者禁用，老年人慎用出。故肾功能损害者禁用，老年人慎用出。故肾功能损害者禁用，老年人慎用出。故肾功能损害者禁用，老年人慎用 副作用小，仅约副作用小，仅约副作用小，仅约副作用小，仅约20%20%有轻度胃肠道反应。有轻度胃肠道反应。有轻度胃肠道反应。有轻度胃肠道反应。由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成。由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成。由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成。由氯化二甲胺与双氰胺缩合而成。第二十五页，讲稿共
26、六十一页哦第二十六页，讲稿共六十一页哦第二节第二节利尿药利尿药常作为抗高血压用药。常作为抗高血压用药。第二十七页，讲稿共六十一页哦尿液产生过程尿液产生过程第二十八页，讲稿共六十一页哦肾小管重吸收肾小管重吸收第二十九页，讲稿共六十一页哦利尿药作用机理利尿药作用机理原尿重吸收原尿重吸收第三十页，讲稿共六十一页哦 按利尿药效能分类：按利尿药效能分类：按利尿药效能分类：按利尿药效能分类：1.1.高效利尿药：高效利尿药：高效利尿药：高效利尿药：抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对部对部对部对NaNa+、ClCl-的再
27、吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能；如呋塞米（速尿）功能；如呋塞米（速尿）功能；如呋塞米（速尿）功能；如呋塞米（速尿）2.2.中效利尿药：中效利尿药：中效利尿药：中效利尿药：抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小抑制髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管前段对管前段对管前段对管前段对NaNa+、ClCl-的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，如氢氯噻嗪；如
28、氢氯噻嗪；如氢氯噻嗪；如氢氯噻嗪；3.3.低效利尿药：低效利尿药：低效利尿药：低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰NaNa+再吸再吸再吸再吸收和收和收和收和KK+分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺。分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺。分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺。分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺。第三十一页，讲稿共六十一页哦按作用机制分类按作用机制分类1、渗透性利尿
29、药：甘露醇、渗透性利尿药：甘露醇2、碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺、碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺3、髓袢升支利尿药：呋噻米、氢氯噻嗪、髓袢升支利尿药：呋噻米、氢氯噻嗪4、保钾利尿药：螺内脂、保钾利尿药：螺内脂第三十二页，讲稿共六十一页哦利尿药作用部位利尿药作用部位第三十三页，讲稿共六十一页哦呋塞米呋塞米FurossemideFurossemide 化学名：化学名：化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）呋喃甲基）呋喃甲基）呋喃甲基）氨基氨基氨基氨基-5-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）（氨磺酰基）（氨磺酰基）-4-4-氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺
30、胺。氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。物理性质：物理性质：物理性质：物理性质：白色或类白色结晶性粉末，白色或类白色结晶性粉末，白色或类白色结晶性粉末，白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于二甲无臭无味，易溶于二甲无臭无味，易溶于二甲无臭无味，易溶于二甲基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍难溶于乙醇，基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍难溶于乙醇，基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍难溶于乙醇，基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍难溶于乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水。难溶于乙醚，几乎不溶于水。难溶于乙醚，几乎不溶于水。难溶于乙醚，几乎不溶于水。mp.200mp.200。溶解于溶解于溶解于溶解于氢氧化钠试液中。遇光
31、渐渐变色。氢氧化钠试液中。遇光渐渐变色。氢氧化钠试液中。遇光渐渐变色。氢氧化钠试液中。遇光渐渐变色。第三十四页，讲稿共六十一页哦化学性质：化学性质：1 1 1 1、酸性：磺酰胺基和羧基、酸性：磺酰胺基和羧基、酸性：磺酰胺基和羧基、酸性：磺酰胺基和羧基pKa=3.9pKa=3.9pKa=3.9pKa=3.9。2 2 2 2、本品的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成、本品的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成、本品的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成、本品的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐绿色铜盐绿色铜盐绿色铜盐沉淀沉淀沉淀沉淀；3 3 3 3、水解后产生芳伯胺基，可发生重氮偶合反应。、水解后产生芳伯胺基，可发生
32、重氮偶合反应。、水解后产生芳伯胺基，可发生重氮偶合反应。、水解后产生芳伯胺基，可发生重氮偶合反应。第三十五页，讲稿共六十一页哦药理作用药理作用1、呋塞米等髓袢利尿药存在明显的剂量、呋塞米等髓袢利尿药存在明显的剂量-效应关系。效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对壁段对NaCl的主动重吸收，结果管腔液的主动重吸收，结果管腔液Na、C1-浓度升高，而髓质间液浓度升高，而髓质间液Na、Cl-浓度降低，使渗透浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，
33、从而导致水、压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na、Cl-排泄增多。排泄增多。起效快，作用时间短。起效快，作用时间短。第三十六页，讲稿共六十一页哦(2)对血流动力学的影响。呋塞米能抑制前列腺素对血流动力学的影响。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，在呋塞米的肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义，也是其用于预防急性肾功利尿作用中具有重要意义，也是其用于预防急性
34、肾功能衰竭的理论基础。能衰竭的理论基础。第三十七页，讲稿共六十一页哦 化学合成路线：化学合成路线：化学合成路线：化学合成路线：加热加热第三十八页，讲稿共六十一页哦临床应用及不良反应临床应用及不良反应临床作用临床作用有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水和肾性有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水和肾性浮肿；有温和的降血压作用。浮肿；有温和的降血压作用。不良反应不良反应体液和电解质失衡；体液和电解质失衡；高尿酸症；高尿酸症；胃肠道反应。胃肠道反应。第三十九页，讲稿共六十一页哦氢氯噻嗪氢氯噻嗪HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide 化学名：化学名：化学名：化学名：
35、6-6-氯氯氯氯-3-3，4-4-二氢二氢二氢二氢-2H-1-2H-1，2 2，4-4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰胺磺酰胺磺酰胺磺酰胺-1-1，1-1-二氧化物。又名二氧化物。又名二氧化物。又名二氧化物。又名双氢克尿噻双氢克尿噻双氢克尿噻双氢克尿噻 物理性质：物理性质：物理性质：物理性质：本品为白色结晶，无臭，略带苦味，因本品为白色结晶，无臭，略带苦味，因本品为白色结晶，无臭，略带苦味，因本品为白色结晶，无臭，略带苦味，因磺酰基的吸电子效应，本品具有酸性，易溶于无机磺酰基的吸电子效应，本品具有酸性，易溶于无机磺酰基的吸电子效应，本品具有酸性，易溶于无机磺酰基的吸电子
36、效应，本品具有酸性，易溶于无机碱溶液，如氢氧化钠、氨水，有机碱和正丁醇，中碱溶液，如氢氧化钠、氨水，有机碱和正丁醇，中碱溶液，如氢氧化钠、氨水，有机碱和正丁醇，中碱溶液，如氢氧化钠、氨水，有机碱和正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。难溶于醋酸、氯仿、乙性、酸性液中溶解度很小。难溶于醋酸、氯仿、乙性、酸性液中溶解度很小。难溶于醋酸、氯仿、乙性、酸性液中溶解度很小。难溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。第四十页，讲稿共六十一页哦化学性质：化学性质：1.1.固体氢氯噻嗪
37、室温贮存固体氢氯噻嗪室温贮存固体氢氯噻嗪室温贮存固体氢氯噻嗪室温贮存5 5年，未见发生显著降解，年，未见发生显著降解，年，未见发生显著降解，年，未见发生显著降解，加热至加热至加热至加热至23022302小时，仅见颜色略变黄色，其它物小时，仅见颜色略变黄色，其它物小时，仅见颜色略变黄色，其它物小时，仅见颜色略变黄色，其它物理性质无明显变化，岁日光稳定，但不能在强光理性质无明显变化，岁日光稳定，但不能在强光理性质无明显变化，岁日光稳定，但不能在强光理性质无明显变化，岁日光稳定，但不能在强光下爆晒。下爆晒。下爆晒。下爆晒。2.2.磺酰基的吸电子性，使本品具有酸性，溶解于磺酰基的吸电子性，使本品具有酸
38、性，溶解于磺酰基的吸电子性，使本品具有酸性，溶解于磺酰基的吸电子性，使本品具有酸性，溶解于NaOHNaOH，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。，氨水，有机碱和正丁胺。第四十一页，讲稿共六十一页哦3、本品水溶液发生水解，生成、本品水溶液发生水解，生成6-氯氯-2，4-二磺酰胺基苯胺。该反应受温度和溶液二磺酰胺基苯胺。该反应受温度和溶液pH值影响。水解产生的芳伯氨基，可值影响。水解产生的芳伯氨基，可以发生重氮化偶合反应，生成稳定的偶以发生重氮化偶合反应，生成稳定的偶氮染料。氮染料。第四十二页，讲稿共六十一页哦作用与用途作用与用途主要抑制髓拌升支皮质部对主要抑制髓
39、拌升支皮质部对Na+和和C1-的再吸收，的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。为一中效利尿药。本品还有微弱的抑制碳酸酐酶为一中效利尿药。本品还有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中的作用，因此尿中HCO3-丢失较轻。口服后丢失较轻。口服后1小时小时出现作用，约出现作用，约2小时达高峰，维持小时达高峰，维持12一一18小时。小时。本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作用。降压效应弱但确实，临床上作为基础降压药与用。降压效应弱但确实，临床上作为基础降压药与其他降压药配伍应用。还有抗利尿作用，减少
40、尿崩其他降压药配伍应用。还有抗利尿作用，减少尿崩症病人的尿量，但疗效不及脑垂体后叶素，作用机症病人的尿量，但疗效不及脑垂体后叶素，作用机制不详。制不详。第四十三页，讲稿共六十一页哦 体内代谢和药理作用体内代谢和药理作用体内代谢和药理作用体内代谢和药理作用 本品很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄；本品很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄；本品很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄；本品很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄；本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿
41、作用主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对NaNa+、ClCl-和水的再吸收而发挥作用。和水的再吸收而发挥作用。和水的再吸收而发挥作用。和水的再吸收而发挥作用。临床主要用于慢性心功能不全、远发性高血压病、临床主要用于慢性心功能不全、远发性高血压病、临床主要用于慢性心功能不全、远发性高血压病、临床主要用于慢性心功能不全、远发性高血压病、尿崩症、高尿钙症和肾结石等。尿崩症、高尿钙症和肾结石等。尿崩症、高尿钙症和肾结石等。尿崩症、高尿钙症和肾结石等。第四十四页
42、，讲稿共六十一页哦 合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：第四十五页，讲稿共六十一页哦 构效关系构效关系构效关系构效关系第四十六页，讲稿共六十一页哦第四十七页，讲稿共六十一页哦第四十八页，讲稿共六十一页哦乙酰唑胺乙酰唑胺AcetazolamideAcetazolamide 化学名：化学名：化学名：化学名：N-5-N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1-1，2 2，4-4-噻二唑噻二唑噻二唑噻二唑-2-2-基基基基 乙乙乙乙酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，DIAMOXDIAMOX 物理性质：物理性质：
43、物理性质：物理性质：白色针状结晶或晶性粉末，白色针状结晶或晶性粉末，白色针状结晶或晶性粉末，白色针状结晶或晶性粉末，mp.258-mp.258-259259，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，微，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，微，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，微，无臭，味微苦，易溶于碱性溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。第四十九页，讲稿共六十一页哦 化学性质：化学性质：化学性质：化学性质：1.1.本品磺酰氨基的氢离子能解离，呈现弱酸性，本品磺酰氨基的氢离子能解离，呈
44、现弱酸性，本品磺酰氨基的氢离子能解离，呈现弱酸性，本品磺酰氨基的氢离子能解离，呈现弱酸性，pKapKa值值值值7.27.2，可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与，可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与，可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与，可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与硝酸汞试液生成白色沉淀；硝酸汞试液生成白色沉淀；硝酸汞试液生成白色沉淀；硝酸汞试液生成白色沉淀；2.2.本品与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀；本品与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀；本品与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀；本品与硫酸铜试液生成蓝绿色沉淀；3.3.本品与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯特殊香味生成。本品与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯
45、特殊香味生成。本品与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯特殊香味生成。本品与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯特殊香味生成。第五十页，讲稿共六十一页哦 药理作用药理作用药理作用药理作用1.1.碳酸酐酶将体内二氧化碳和水催化为碳酸，碳碳酸酐酶将体内二氧化碳和水催化为碳酸，碳碳酸酐酶将体内二氧化碳和水催化为碳酸，碳碳酸酐酶将体内二氧化碳和水催化为碳酸，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶被抑制后，势进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶被抑制后，势进钠离子的重吸收，当碳酸酐
46、酶被抑制后，势进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶被抑制后，势必影响尿的必影响尿的必影响尿的必影响尿的pHpH值和离子成分，由此导致钠离子值和离子成分，由此导致钠离子值和离子成分，由此导致钠离子值和离子成分，由此导致钠离子浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。2.2.服用磺胺药物的母鸡产软壳蛋的原因：磺胺化合服用磺胺药物的母鸡产软壳蛋的原因：磺胺化合服用磺胺药物的母鸡产软壳蛋的原因：磺胺化合服用磺胺药物的母鸡产软壳蛋的原因：磺胺化合物抑制碳酸酐酶，导致碳酸生成受阻，蛋壳中碳
47、物抑制碳酸酐酶，导致碳酸生成受阻，蛋壳中碳物抑制碳酸酐酶，导致碳酸生成受阻，蛋壳中碳物抑制碳酸酐酶，导致碳酸生成受阻，蛋壳中碳酸钙不能形成。酸钙不能形成。酸钙不能形成。酸钙不能形成。第五十一页，讲稿共六十一页哦 合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：第五十二页，讲稿共六十一页哦主要作用为抑制体内的碳酸酐酶，使碳酸的形成主要作用为抑制体内的碳酸酐酶，使碳酸的形成减少，近曲及远曲肾小管处氢、钠离子的交换大减少，近曲及远曲肾小管处氢、钠离子的交换大为减慢，肾脏排出大量碱性尿、钠、钾、重碳酸为减慢，肾脏排出大量碱性尿、钠、钾、重碳酸离子的排出均增加，同时携带大量水分，产生利离子的排出均增加，同时携带
48、大量水分，产生利尿作用。尿作用。口服口服30分钟后产生作用，持续时间分钟后产生作用，持续时间8一一12小时，利尿小时，利尿作用较弱；还能使房水的生成速度减慢，因而降低作用较弱；还能使房水的生成速度减慢，因而降低眼内压。用于轻度心脏性水肿、脑水肿、青光眼等。眼内压。用于轻度心脏性水肿、脑水肿、青光眼等。第五十三页，讲稿共六十一页哦螺内酯螺内酯SpironolactoneSpironolactone 化学名化学名化学名化学名：1717-羟羟羟羟基基基基-3-3-氧氧氧氧-7-7-孕甾孕甾孕甾孕甾-4-4-烯烯烯烯-21-21-羧羧羧羧酸酸酸酸-内内内内酯酯酯酯，又名又名又名又名安体舒通安体舒通安体
49、舒通安体舒通。物理性物理性物理性物理性质质质质：略黄白色略黄白色略黄白色略黄白色结结结结晶粉末，晶粉末，晶粉末，晶粉末，mp.258-259mp.258-259，熔，熔，熔，熔融时分解，有少许硫醇气味。有旋光性，比旋度融时分解，有少许硫醇气味。有旋光性，比旋度融时分解，有少许硫醇气味。有旋光性，比旋度融时分解，有少许硫醇气味。有旋光性，比旋度-33.533.533.533.5（CHClCHCl3 3），难溶于水易溶于氯仿、乙醇。），难溶于水易溶于氯仿、乙醇。），难溶于水易溶于氯仿、乙醇。），难溶于水易溶于氯仿、乙醇。第五十四页，讲稿共六十一页哦 化学性质：化学性质：化学性质：化学性质：1.1.
50、本品在空气中稳定，室温放置本品在空气中稳定，室温放置本品在空气中稳定，室温放置本品在空气中稳定，室温放置7 7天未见变色，降解天未见变色，降解天未见变色，降解天未见变色，降解在一般制剂中和纯品中很少见，在一般制剂中和纯品中很少见，在一般制剂中和纯品中很少见，在一般制剂中和纯品中很少见，4646放置放置放置放置5 5 5 5年，年，年，年，只有只有只有只有1%1%1%1%或更少的坎利酮生成；或更少的坎利酮生成；或更少的坎利酮生成；或更少的坎利酮生成；2.2.2.2.本品中加入一定量浓硫酸，呈现红色，并有硫化本品中加入一定量浓硫酸，呈现红色，并有硫化本品中加入一定量浓硫酸，呈现红色，并有硫化本品中