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1、第6章第4节素材1.肿瘤的概念肿瘤（tumor,neoplasm）是一种基因病，但并非是遗传的。它是指细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致异常增生。肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。前者生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。后者生长迅速，可转移到身体其他部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁生命。恶性肿瘤也叫癌症，是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在美国，恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管疾病而居第二位。据我国2000年卫生事业发展情况统计公报，城市地区居民死因第一位为恶性肿瘤，其次为脑血管病、心脏病。我国最为常见和危
2、害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。2.癌症癌症不同于各类病原体入侵机体所引起的传染病，它是由机体内的正常细胞因为基因突变而完全改变了原有性质而发生的。癌细胞总是无视自己与周围细胞的关系以及所属组织、器官的生理功能，只管“我行我素”。正常细胞仅在需要新细胞时才进行细胞分裂，而癌细胞则通常以每24小时一次的频率活跃地分裂，并且会在无度的繁殖过程中逐渐获得新的性质，“转移能力”便是其中之一。如果癌细胞不转移，即使肿瘤长得很大，仍然可以通过手术切除挽救患者的生命。然而，一旦部分癌细胞脱离原发病部位，通过血管或淋巴管转移至其他部位继续生长，治疗就
3、非常困难了。3.癌细胞的特征癌细胞有三个显著的基本特征：不死性，迁移性和失去接触抑制。除此之外，癌细胞还有许多不同于正常细胞的生理、生化和形态特征。（1）癌细胞的形态特征癌细胞大小、形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞，可达11，正常的分化细胞核质比仅为146。核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。核内染色体呈非整倍态，某些染色体缺失，而有些染色体数目增加。正常细胞染色体的不正常变化，会启动细胞凋亡过程，但是在癌细胞中，细胞凋亡相关的信号通路出现障碍，也就是说癌细胞具有不死性。线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。细胞表面特
4、征改变，产生肿瘤相关抗体。（2）癌细胞的生理特征细胞周期失控。就像寄生在体内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续地分裂与增殖。具有迁移性。与细胞黏着和连接相关的成分发生变异或缺失，相关信号通路受阻，细胞失去与细胞间和细胞外基质间的连接，易于从肿瘤上脱落。许多癌细胞具有变形运动能力，并且能产生酶类，使血管基底层和结缔组织穿孔，便于向其他组织迁移。接触抑制丧失。正常细胞在体外培养时表现为贴壁生长和汇合成单层后停止生长的特点，即接触抑制现象，而癌细胞即使堆积成群，仍然可以生长。定着依赖性丧失。正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性。癌细
5、胞失去定着依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。去分化现象。已知癌细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。胎儿甲种球蛋白是胎儿所特有的，但在肝癌细胞中表达，因此可作为肝癌早期鉴定的标志特征。对生长因子需要量降低。体外培养的癌细胞对生长因子的需要量显著低于正常细胞。某些癌细胞还能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长，使癌细胞能获取大量繁殖所需的营养物质。代谢旺盛。肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA的含量均明显增高。蛋白质合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物，结果可使机体处于严重消耗的恶病质状态。线粒
6、体功能障碍。即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量。可移植性。正常细胞移植到宿主体内后，由于免疫反应而被排斥，多不易存活。但是癌细胞具有可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。4.癌基因的概念癌基因的概念，最初来自于人们对有致癌作用的病毒肿瘤病毒的研究和认识。早在1908年，两位荷兰科学家便发现了一种可以使家鸡白细胞变成癌细胞的病毒，后称为鸡白血病病毒。三年后，美国科学家劳斯发现了另外一种引起家鸡恶性肉瘤的病毒，后命名为劳斯肉瘤病毒。虽然肿瘤病毒所携带的基因数目并不很多，但是，确定并找出其中有致癌作用的基因非常困难。直至1976年，科学家才成功地从劳斯肉瘤病毒中分离得到
7、了第一个能使细胞癌变的基因（取肉瘤sarcoma的缩写，sac基因），人们称这种基因为癌基因（oncogene）。有趣的是，首次分离病毒癌基因的科学家随后竟然从正常的家鸡细胞中找到了和劳斯病毒癌基因序列几乎一模一样的基因。人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的，因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名为ras基因（取鼠肉瘤rat sarcoma的缩写）。正常细胞中的癌基因可以看做是肿瘤病毒中的癌基因和癌细胞中的癌基因的原型。为了区别起见，我们通常将正常细胞的癌基因称为原癌基因（proto-oncogene）。各种致癌物诱发的DNA损伤很容易导致原癌基因发
8、生变异而成为癌基因，并使正常细胞转变为癌细胞。5.原癌基因原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，细胞就会过度增殖，形成肿瘤。6.抑癌基因抑癌基因也称为抗癌基因。早在20世纪60年代，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。抑癌基因的功能是抑制细胞增
9、殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，抑癌基因的突变是隐性的。7.环境中的致癌因子有些致癌物的作用很强，兼具启动和促进作用，单独作用即可致癌，称为完全致癌物，如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。（1）化学致癌物亚硝胺类 这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。多环芳香烃类 这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中。芳香胺类 如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症。烷化剂类 如芥子气
10、、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等。氨基偶氮类 如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌。碱基类似物 如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成。氯乙烯 目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成的。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上。某些金属 如铬、镍、砷等也可致癌。化学致癌物引起人体细胞癌变的作用机制很复杂。少数致癌物质进
11、入人体后可以直接诱发细胞癌变，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起细胞癌变，这种物质称为间接致癌物。（2）生物性致癌因素生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体细胞癌变的关系最为重要，研究也最深入。与人类细胞癌变关系密切的有4类病毒：逆转录病毒、乙型肝炎病毒、乳头状瘤病毒和Epstein-Bars病毒（简称EB病毒），后三类都是DNA病毒。引起人类T淋巴细胞白血病的人T淋巴细胞白血病病毒、成人T细胞白血病病毒和艾滋病病毒等都属于逆转录病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染
12、色体中，成为细胞的组成部分。一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、辐射等因素的作用后，可能被激活而表达，在体内诱发细胞癌变。人乳头瘤状病毒与生殖道癌的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。EB病毒是一种疱疹病毒，与儿童的一种淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。霉菌与癌也有关系。目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素外，对其他霉菌毒素研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类中含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼
13、类、鸟类等多种动物的肝癌。（3）物理因素电离辐射 电离辐射可以引起人体各部位发生癌变，但据估计在所有癌症的总病例数中只占2%3%。居里夫人的去世，日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高，都是著名的例子。辐射可引起染色体变异，DNA突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的癌症有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。紫外线 紫外线照射可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。近年来由于环境恶化，大气层的臭氧减少，出现地球臭氧空洞，地表紫外线的辐照强度急剧增高，诱
14、发人体皮肤癌的潜在危险性大为增加。据估计，大气臭氧减少1%，皮肤癌就要增加2%6%，美国每年就会增加10 00020 000名皮肤癌患者。8.癌症的治疗目前，常用的治疗方法仍然是手术切除。这就需要尽可能在早期发现癌组织，用外科手术完全清除。然而，这种方法对癌病灶已有多处转移的患者显然很难实施。遇到这种情形，必须采取“化学疗法”和“放射线疗法”辅助治疗。首先使用抗癌药物和放射线照射缩小转移的癌病灶，再对原发病灶的癌组织进行切除。放射线疗法是使用高能X射线或射线集中照射患病部位，杀死癌细胞。这里利用的是射线对细胞DNA的损伤作用。放射线疗法不适于病灶范围已经扩大的患者。化学疗法主要利用抗癌剂杀死癌细胞。常用的抗癌剂包括细胞分裂抑制剂、细胞增殖蛋白合成的抑制剂等。多种抗癌剂混合使用往往可以获得较好的疗效，并且副作用小。免疫疗法主要通过提高机体免疫能力，特别是通过增殖和活化T淋巴细胞，增强机体免疫系统抵抗癌组织的能力。5