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1、外源化学物的生物转化药理学现在学习的是第1页，共39页ADME过程过程 机体对外源化学物的机体对外源化学物的机体对外源化学物的机体对外源化学物的处置处置处置处置（dispositiondisposition）过程：）过程：）过程：）过程：A Absorptionbsorption D Distributionistribution MMetabolismetabolism E Excretion eliminationxcretion elimination 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行
2、2 2现在学习的是第2页，共39页生物转运与生物转化生物转运与生物转化 生物转运生物转运生物转运生物转运（biotransportationbiotransportation）：吸收、分布、排泄，以物理过程）：吸收、分布、排泄，以物理过程）：吸收、分布、排泄，以物理过程）：吸收、分布、排泄，以物理过程为主为主为主为主 生物转化生物转化生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation）：代谢，以化学反应过程为主）：代谢，以化学反应过程为主）：代谢，以化学反应过程为主）：代谢，以化学反应过程为主3 3现在学习的是第3页，共39页生物膜生物膜 生物膜生物膜生物膜
3、生物膜（biomembranebiomembrane）：液态（流动）镶嵌模型）：液态（流动）镶嵌模型）：液态（流动）镶嵌模型）：液态（流动）镶嵌模型 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶生物膜也可以成为外源化学物作用的靶生物膜也可以成为外源化学物作用的靶生物膜也可以成为外源化学物作用的靶 膜毒理学膜毒理学膜毒理学膜毒理学 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生
4、生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物膜的过程物膜的过程物膜的过程物膜的过程4 4现在学习的是第4页，共39页生物转运的方式生物转运的方式 被动转运被动转运被动转运被动转运（passive transportationpassive transportation）：顺浓度梯度、不耗能）：顺浓度梯度、不耗能）：顺浓度梯度、不耗能）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）：脂溶性、非解离）：脂溶性、非解离）：脂溶性、非解离）：脂溶
5、性、非解离 易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）：载体介导、饱和性）：载体介导、饱和性）：载体介导、饱和性）：载体介导、饱和性 滤过滤过滤过滤过（filtrationfiltration）：水溶性、小分子）：水溶性、小分子）：水溶性、小分子）：水溶性、小分子 主动转运主动转运主动转运主动转运（active transportationactive transportation）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能 膜动转运膜动转运膜动转运膜动转运（cytosiscyto
6、sis）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能）：逆浓度梯度、耗能 吞噬吞噬吞噬吞噬（phagocytosisphagocytosis）：外源颗粒物）：外源颗粒物）：外源颗粒物）：外源颗粒物 胞饮胞饮胞饮胞饮（pinocytosispinocytosis）：液滴）：液滴）：液滴）：液滴5 5现在学习的是第5页，共39页简单扩散简单扩散 简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜）：顺浓度梯度，不耗能，外源化
7、学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程 大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运 简单扩散的简单扩散的简单扩散的简单扩散的基本条件基本条件基本条件基本条件：膜两侧存在浓度差膜两侧存在浓度差膜两侧存在浓度差膜两侧存在浓度差 外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性
8、 外源化学物处非解离状态外源化学物处非解离状态外源化学物处非解离状态外源化学物处非解离状态6 6现在学习的是第6页，共39页影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素 生物膜两侧的浓度梯度生物膜两侧的浓度梯度生物膜两侧的浓度梯度生物膜两侧的浓度梯度 外源化学物的外源化学物的外源化学物的外源化学物的脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数脂水分配系数 外源化学物的外源化学物的外源化学物的外源化学物的解离度解离度解离度解离度 生物膜的厚度和面积生物膜的厚度和面积生物膜的厚度和面积生物膜的厚度和面积 7 7现在学习的是第7页，共39页易化扩散易化扩散 易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散（facilitated
9、diffusionfacilitated diffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠）：不易溶于脂质的化学物依靠）：不易溶于脂质的化学物依靠）：不易溶于脂质的化学物依靠载体载体载体载体由高由高由高由高浓度一侧向低浓度一侧转运，浓度一侧向低浓度一侧转运，浓度一侧向低浓度一侧转运，浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能不耗能不耗能不耗能 葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中枢
10、神经细胞，都是通过易化扩散枢神经细胞，都是通过易化扩散枢神经细胞，都是通过易化扩散枢神经细胞，都是通过易化扩散 一些外源化学物可以利用这些载体进行转运一些外源化学物可以利用这些载体进行转运一些外源化学物可以利用这些载体进行转运一些外源化学物可以利用这些载体进行转运8 8现在学习的是第8页，共39页滤滤 过过 滤过滤过滤过滤过（filtrationfiltration）：）：）：）：水溶性水溶性水溶性水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水外源化学物透过生物膜上的亲水外源化学物透过生物膜上的亲水外源化学物透过生物膜上的亲水 孔道转运孔道转运孔道转运孔道转运 与孔径有关，一般只针对与孔径有关，一般只针对
11、与孔径有关，一般只针对与孔径有关，一般只针对小分子小分子小分子小分子化学物。如肾小球可滤过分子量化学物。如肾小球可滤过分子量化学物。如肾小球可滤过分子量化学物。如肾小球可滤过分子量60 00060 000以下的分子以下的分子以下的分子以下的分子9 9现在学习的是第9页，共39页主动转运主动转运 主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布不均匀分布不均匀分布不均匀分布和和和和排泄排泄排泄排泄具具具具有重要意义有重要意义有重要意义有重要意义 主动转运的特点：主动转
12、运的特点：主动转运的特点：主动转运的特点：有有有有载体载体载体载体参加参加参加参加 可逆浓度梯度转运可逆浓度梯度转运可逆浓度梯度转运可逆浓度梯度转运 需要消耗能量需要消耗能量需要消耗能量需要消耗能量 载体的特异性选择性载体的特异性选择性载体的特异性选择性载体的特异性选择性 转运能力可达饱和转运能力可达饱和转运能力可达饱和转运能力可达饱和 具有竞争性抑制作用具有竞争性抑制作用具有竞争性抑制作用具有竞争性抑制作用、1010现在学习的是第10页，共39页吞噬和胞饮吞噬和胞饮 吞噬吞噬吞噬吞噬和和和和胞饮胞饮胞饮胞饮（phagocytosis and pinocytosisphagocytosis a
13、nd pinocytosis）：）：）：）：固体固体固体固体和和和和液体液体液体液体进入细胞，如进入细胞，如进入细胞，如进入细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些外源化学物吸收外源化学物吸收外源化学物吸收外源化学物吸收 内吞内吞内吞内吞和和和和胞吐胞吐胞吐胞吐（endocytosis and exocytosisendocytosis and exocytosis）：）：
14、）：）：进入进入进入进入细胞和细胞和细胞和细胞和排出排出排出排出细胞细胞细胞细胞1111现在学习的是第11页，共39页吸吸 收收 吸收吸收吸收吸收（absorptionabsorption）：外源化学物）：外源化学物）：外源化学物）：外源化学物从接触部位从接触部位从接触部位从接触部位，通常是外表面，通常是外表面，通常是外表面，通常是外表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血液循环到达血液循环到达血液循环到达血液循环的过程的过程的过程的过程 外源化学物的主要吸收途径：
15、呼吸道、消化道、皮肤，实验毒外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉静脉静脉静脉）1212现在学习的是第12页，共39页经胃肠道吸收经胃肠道吸收 水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收 吸收可
16、发生在整个胃肠道，吸收可发生在整个胃肠道，吸收可发生在整个胃肠道，吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠主要部位是小肠主要部位是小肠主要部位是小肠（200300 m200300 m2 2）外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转运和膜动转运等方式，但运和膜动转运等方式，但运和膜动转运等方式，但运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散主要的转运方式是简单扩散主要的转运方式是简单扩散主要的转运方式是简单扩散 经
17、消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称首过效应首过效应首过效应首过效应（first-pass effect first-pass effect）或）或）或）或首过消除首过消除首过消除首过消除（first-pass eliminationfirst-pass elimination）1313现在学习的是第13页，共39页影响胃肠吸收的因素影响胃肠吸收的因素 影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：影响外源化学物经
18、胃肠道被动扩散的主要因素：影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性 外源化学物的外源化学物的外源化学物的外源化学物的pKapKa 胃肠道腔内胃肠道腔内胃肠道腔内胃肠道腔内pHpH 胃肠蠕动胃肠蠕动胃肠蠕动胃肠蠕动（滞留时间滞留时间滞留时间滞留时间）胃肠道内食物的量和质胃肠道内食物的量和质胃肠道内食物的量和质胃肠道内食物的量和质 肠内菌丛的影响肠内菌丛的影响肠内菌丛的影响肠内菌丛的影响 1414现在学习的是第14页，共39页经呼吸道吸收经呼吸道吸收 气体气体气体气体、挥发性液体挥发
19、性液体挥发性液体挥发性液体以及以及以及以及气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶主要经呼吸道吸收主要经呼吸道吸收主要经呼吸道吸收主要经呼吸道吸收 主要经肺泡吸收主要经肺泡吸收主要经肺泡吸收主要经肺泡吸收 经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布到全身到全身到全身到全身 气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同1515现在学习的是第15页，共39页影响肺泡吸
20、收的因素影响肺泡吸收的因素 影响影响影响影响气态物质气态物质气态物质气态物质吸收的因素：吸收的因素：吸收的因素：吸收的因素：气体与蒸汽的浓度（气体与蒸汽的浓度（气体与蒸汽的浓度（气体与蒸汽的浓度（气体分压气体分压气体分压气体分压）气态物质在血液中的溶解度，即气态物质在血液中的溶解度，即气态物质在血液中的溶解度，即气态物质在血液中的溶解度，即血血血血 /气分配系数气分配系数气分配系数气分配系数 通气通气通气通气 /血流比值血流比值血流比值血流比值 分布及消除速率分布及消除速率分布及消除速率分布及消除速率 影响影响影响影响气溶胶气溶胶气溶胶气溶胶吸收的因素：吸收的因素：吸收的因素：吸收的因素：颗粒
21、的大小、形状、表面电荷等颗粒的大小、形状、表面电荷等颗粒的大小、形状、表面电荷等颗粒的大小、形状、表面电荷等 化学物的水溶性化学物的水溶性化学物的水溶性化学物的水溶性1616现在学习的是第16页，共39页经皮肤吸收经皮肤吸收 皮肤是机体与外界分隔的皮肤是机体与外界分隔的皮肤是机体与外界分隔的皮肤是机体与外界分隔的屏障屏障屏障屏障，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收 主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），主要通过
22、表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），但后者仅占但后者仅占但后者仅占但后者仅占0.1-1%0.1-1%吸收的方式是吸收的方式是吸收的方式是吸收的方式是简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散，分两个阶段：，分两个阶段：，分两个阶段：，分两个阶段：穿透阶段穿透阶段穿透阶段穿透阶段：透过角质层：透过角质层：透过角质层：透过角质层 吸收阶段吸收阶段吸收阶段吸收阶段：进入乳头层和真皮，：进入乳头层和真皮，：进入乳头层和真皮，：进入乳头层和真皮，进入血液进入血液进入血液进入血液1717现在学习的是第17页，共39页影响皮肤吸收的因素影
23、响皮肤吸收的因素 穿透阶段穿透阶段穿透阶段穿透阶段影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：外源化学物的分子量外源化学物的分子量外源化学物的分子量外源化学物的分子量 300300 外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性外源化学物的脂溶性 角质层的厚度（角质层的厚度（角质层的厚度（角质层的厚度（部位、破损部位、破损部位、破损部位、破损）吸收阶段吸收阶段吸收阶段吸收阶段影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：主要是水溶性，脂主要是水溶性，脂主要是水溶性，脂主要是水溶性，脂 /水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数 1 1 左右，容易吸收左右，容易吸收左右，容易吸收左右，容易吸收 其
24、他影响因素：其他影响因素：其他影响因素：其他影响因素：环境温度、气湿、角质层的完整性环境温度、气湿、角质层的完整性环境温度、气湿、角质层的完整性环境温度、气湿、角质层的完整性 不同不同不同不同物种物种物种物种之间存在差异之间存在差异之间存在差异之间存在差异1818现在学习的是第18页，共39页分分 布布 分布分布分布分布（distributiondistribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程到全身各组织的过程到全身各
25、组织的过程到全身各组织的过程 外源化学物在体内的外源化学物在体内的外源化学物在体内的外源化学物在体内的分布不均一分布不均一分布不均一分布不均一。不同的外源化学物在体内各器官组织。不同的外源化学物在体内各器官组织。不同的外源化学物在体内各器官组织。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布也不一样的分布也不一样的分布也不一样的分布也不一样 研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的靶靶靶靶器官器官器官器官和和和和贮存库贮存库贮存
26、库贮存库 再分布再分布再分布再分布（redistributionredistribution）1919现在学习的是第19页，共39页影响分布的因素影响分布的因素 影响外源化学物在体内分布的主要因素：影响外源化学物在体内分布的主要因素：影响外源化学物在体内分布的主要因素：影响外源化学物在体内分布的主要因素：组织器官的组织器官的组织器官的组织器官的血流血流血流血流量和流速：血液灌流量或灌注量量和流速：血液灌流量或灌注量量和流速：血液灌流量或灌注量量和流速：血液灌流量或灌注量 组织器官对外源化学物的组织器官对外源化学物的组织器官对外源化学物的组织器官对外源化学物的亲和力亲和力亲和力亲和力：溶解、特殊
27、结合：溶解、特殊结合：溶解、特殊结合：溶解、特殊结合 屏障作用屏障作用屏障作用屏障作用：血脑、胎盘、血：血脑、胎盘、血：血脑、胎盘、血：血脑、胎盘、血-眼、血眼、血眼、血眼、血-睾丸屏障等睾丸屏障等睾丸屏障等睾丸屏障等2020现在学习的是第20页，共39页贮存库贮存库 贮存库贮存库贮存库贮存库（storage depotstorage depot）：指外源化学物蓄积的部位）：指外源化学物蓄积的部位）：指外源化学物蓄积的部位）：指外源化学物蓄积的部位 常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊常见贮存库：血浆蛋白结合，
28、脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊蛋白结合，与骨组织结合蛋白结合，与骨组织结合蛋白结合，与骨组织结合蛋白结合，与骨组织结合 贮存库不一定是靶器官贮存库不一定是靶器官贮存库不一定是靶器官贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅：有机氯化合物、铅：有机氯化合物、铅：有机氯化合物、铅 中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡 贮存有两方面的贮存有两方面的贮存有两方面的贮存有两方面的毒理学意义毒理学意义毒理学意义毒理学
29、意义：在急性中毒中的保护作用在急性中毒中的保护作用在急性中毒中的保护作用在急性中毒中的保护作用 在特殊情况下游离型毒物的潜在来源在特殊情况下游离型毒物的潜在来源在特殊情况下游离型毒物的潜在来源在特殊情况下游离型毒物的潜在来源2121现在学习的是第21页，共39页特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrierblood-brain barrier）胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障（placental barrierplacental barrier）睾丸屏障（睾丸屏障（睾丸屏障（睾丸屏障（blood-testis barrierblood-testis
30、 barrier）血眼屏障（血眼屏障（血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrierblood-eye barrier）2222现在学习的是第22页，共39页排排 泄泄 排泄排泄排泄排泄（excretionexcretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程 主要排泄途径：主要排泄途径：主要排泄途径：主要排泄途径：通过肾脏从通过肾脏从通过肾脏从通过肾脏从尿液尿液尿液尿液排出排出排出排出 经肝脏随同胆汁从经肝脏随同胆汁从经肝脏随同胆汁从经肝脏随同胆
31、汁从粪便粪便粪便粪便排出排出排出排出 经呼吸器官随同经呼吸器官随同经呼吸器官随同经呼吸器官随同呼出气呼出气呼出气呼出气排出排出排出排出 其他排泄途径：其他排泄途径：其他排泄途径：其他排泄途径：乳汁乳汁乳汁乳汁、汗腺和皮脂腺等、汗腺和皮脂腺等、汗腺和皮脂腺等、汗腺和皮脂腺等2323现在学习的是第23页，共39页肾脏排泄肾脏排泄 水溶性、小分子的主要排泄途径水溶性、小分子的主要排泄途径水溶性、小分子的主要排泄途径水溶性、小分子的主要排泄途径 排泄机制排泄机制排泄机制排泄机制：肾肾肾肾小球的小球的小球的小球的滤过滤过滤过滤过作用作用作用作用 肾小管细胞的肾小管细胞的肾小管细胞的肾小管细胞的重吸收重吸
32、收重吸收重吸收（简单扩散）（简单扩散）（简单扩散）（简单扩散）小管细胞的小管细胞的小管细胞的小管细胞的排泌排泌排泌排泌（主动转运）（主动转运）（主动转运）（主动转运）主要影响因素主要影响因素主要影响因素主要影响因素：肾血流量肾血流量肾血流量肾血流量 尿液尿液尿液尿液pHpH（影响电离度）（影响电离度）（影响电离度）（影响电离度）2424现在学习的是第24页，共39页肝胆排泄肝胆排泄 较大分子较大分子较大分子较大分子外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径 排泄机制：排泄机制：排泄机制：排泄机
33、制：与未消化食物随粪便排出与未消化食物随粪便排出与未消化食物随粪便排出与未消化食物随粪便排出 胆汁胆汁胆汁胆汁分泌（分泌（分泌（分泌（主要机制主要机制主要机制主要机制）：）：）：）：分子量物种差异、肠肝循环分子量物种差异、肠肝循环分子量物种差异、肠肝循环分子量物种差异、肠肝循环 肠内排泄：脱落细胞、主动分泌肠内排泄：脱落细胞、主动分泌肠内排泄：脱落细胞、主动分泌肠内排泄：脱落细胞、主动分泌 肠壁和菌群：摄取和代谢肠壁和菌群：摄取和代谢肠壁和菌群：摄取和代谢肠壁和菌群：摄取和代谢 2525现在学习的是第25页，共39页生物转化生物转化生物转化生物转化（biotransformation）：指外源
34、化学物在体内经多种酶催化的）：指外源化学物在体内经多种酶催化的代谢转化，或简称代谢转化，或简称代谢代谢，或，或代谢转化代谢转化肝脏肝脏是最主要的生物转化场所是最主要的生物转化场所需要在一系列需要在一系列酶酶的作用下完成的作用下完成代谢酶主要分布在肝脏，其它组织器官也有，肾、肠道、肺等代谢酶主要分布在肝脏，其它组织器官也有，肾、肠道、肺等2626现在学习的是第26页，共39页生物转化酶生物转化酶 一般都具有一般都具有一般都具有一般都具有较广的底物谱较广的底物谱较广的底物谱较广的底物谱，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并，底物专一性不是非
35、常严格，可以催化结构相关甚至并，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应 多态性多态性多态性多态性：编码基因一般都构成：编码基因一般都构成：编码基因一般都构成：编码基因一般都构成家族家族家族家族或或或或超家族超家族超家族超家族，家族内不同成员编码的产物，家族内不同成员编码的产物，家族内不同成员编码的产物，家族内不同成员编码的产物（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又
36、互相覆盖（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（overlapoverlap）除了个别基因在体内是以除了个别基因在体内是以除了个别基因在体内是以除了个别基因在体内是以“构成型构成型构成型构成型”稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，即遵循即遵循即遵循即遵循“需要才生产需要才生产需要才生产需要才生产”的的的的“经济原则经济原则经济原则经济原则”2727现在学习的是第27页，共39页生物转化的类型生物转化的类型 相反应相反应相反
37、应相反应（phase I biotransformationphase I biotransformation）氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应（oxidationoxidation）还原反应还原反应还原反应还原反应（reductionreduction）水解反应水解反应水解反应水解反应（hydrolysishydrolysis）相反应相反应相反应相反应（phase II biotransformationphase II biotransformation）结合反应结合反应结合反应结合反应（conjugationconjugation）2828现在学习的是第28页，共39页氧化反应氧化反应
38、微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶（microsomal mixed function oxidase,MFOmicrosomal mixed function oxidase,MFO），），），），也称也称也称也称微粒体微粒体微粒体微粒体加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系，细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系酶系酶系，其基本组成如下：，其基本组成如下：，其基本组成如下：，其基本组成如下：血红蛋白类血红蛋白类血红蛋白类血红蛋白类：cyt P450cyt P450，cytb5cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功
39、均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功能能能能 黄素蛋白类黄素蛋白类黄素蛋白类黄素蛋白类：NADPH-cytp450NADPH-cytp450还原酶、还原酶、还原酶、还原酶、NADPH-cytb5NADPH-cytb5还原酶，主要是传递还原酶，主要是传递还原酶，主要是传递还原酶，主要是传递电子并供电子电子并供电子电子并供电子电子并供电子 磷脂磷脂磷脂磷脂：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上
40、各蛋白酶起固定作用，促进：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与底物的羟化反应或增强外源性化学物与底物的羟化反应或增强外源性化学物与底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450cytp450的结合作用的结合作用的结合作用的结合作用2929现在学习的是第29页，共39页P-450的功能的功能 P-450P-450催化氧化的催化氧化的催化氧化的催化氧化的总反应总反应总反应总反应：底物（底物（底物（底物（RHRH）+O+O2 2+NADPH+H+NADPH+H+产物（产物（产物（产物（ROHROH）+H+H2 2O+NADPO+NADP
41、+P-450P-450催化的氧化反应类型：催化的氧化反应类型：催化的氧化反应类型：催化的氧化反应类型：脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化双键的环氧化双键的环氧化双键的环氧化 杂原子（杂原子（杂原子（杂原子（S-S-、N-N-、I-I-）的氧化和）的氧化和）的氧化和）的氧化和N-N-羟基化羟基化羟基化羟基化 杂原子（杂原子（杂原子（杂原子（O-O-、S-S-、N-N-）的脱烷基）的脱烷基）的脱烷基）的脱烷基 氧化基团的转运氧化基团的转运氧化基团的转运氧化基团的转运 酯的裂解酯的裂解酯的裂解酯的裂解 脱氢作用脱氢作用脱氢作
42、用脱氢作用3030现在学习的是第30页，共39页非非MFO酶系酶系 非非非非微粒体混合功能氧化酶系微粒体混合功能氧化酶系微粒体混合功能氧化酶系微粒体混合功能氧化酶系存在于线粒体或存在于线粒体或存在于线粒体或存在于线粒体或100 000g100 000g组织匀浆的上清液中，组织匀浆的上清液中，组织匀浆的上清液中，组织匀浆的上清液中，如：如：如：如：醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶可将醇氧化为醛或酮可将醇氧化为醛或酮可将醇氧化为醛或酮可将醇氧化为醛或酮 醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸可将脂
43、肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸 醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇 胺氧化酶参与氧化脱氨基作用胺氧化酶参与氧化脱氨基作用胺氧化酶参与氧化脱氨基作用胺氧化酶参与氧化脱氨基作用3131现在学习的是第31页，共39页还原反应还原反应 毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃不活跃，但在肠道细胞内比较活跃不活跃，但在肠道细
44、胞内比较活跃不活跃，但在肠道细胞内比较活跃3232现在学习的是第32页，共39页水解反应水解反应 许多外来化合物，如许多外来化合物，如许多外来化合物，如许多外来化合物，如酯类酯类酯类酯类、酰胺类酰胺类酰胺类酰胺类和和和和磷酸盐磷酸盐磷酸盐磷酸盐等易被水解，水解后其毒性大都等易被水解，水解后其毒性大都等易被水解，水解后其毒性大都等易被水解，水解后其毒性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有
45、多种水解酶，微粒体也有水解酶存在有水解酶存在有水解酶存在有水解酶存在 哺乳动物体内常见的水解酶有是哺乳动物体内常见的水解酶有是哺乳动物体内常见的水解酶有是哺乳动物体内常见的水解酶有是酯酶酯酶酯酶酯酶，其次是，其次是，其次是，其次是酰胺酶酰胺酶酰胺酶酰胺酶，还有肽酶、环氧化物水化，还有肽酶、环氧化物水化，还有肽酶、环氧化物水化，还有肽酶、环氧化物水化酶等酶等酶等酶等 水解是水解是水解是水解是有机磷农药有机磷农药有机磷农药有机磷农药的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化的主要代谢方
46、式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物3333现在学习的是第33页，共39页结合反应结合反应 结合反应结合反应结合反应结合反应：是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及性化学物或基团发生的
47、生物结合反应。特别是外源性有机化合物及性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生3434现在学习的是第34页，共39页代谢解毒与代谢活化代谢解毒与代谢活化 代谢解毒代谢解毒代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxicationmetabolic detoxication）：多数情况）：多数情况）：多数情况）：多数情况 代谢活
48、化代谢活化代谢活化代谢活化（metabolic activationmetabolic activation）或）或）或）或生物活化生物活化生物活化生物活化（bioactivationbioactivation）代谢解毒代谢解毒：化学物（毒性）：化学物（毒性）中间产物（低毒或无毒）中间产物（低毒或无毒）终产物（无毒）终产物（无毒）代谢活化代谢活化：化学物（无毒）：化学物（无毒）活性中间产物活性中间产物（毒性）（毒性）终产物（无毒）终产物（无毒）活性中间产物（活性中间产物（活性中间产物（活性中间产物（reactive intermediatereactive intermediate）：）：）：
49、）：亲电子剂亲电子剂亲电子剂亲电子剂 自由基自由基自由基自由基 亲核剂亲核剂亲核剂亲核剂 氧化还原反应物氧化还原反应物氧化还原反应物氧化还原反应物3535现在学习的是第35页，共39页外源化学物溶解度的变化外源化学物溶解度的变化相反应相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应，引入或暴露功能基团（，引入或暴露功能基团（-OH、-NH2、-SH、-COOH），通常只导致水溶性少量增加，但可以使化学物分子更），通常只导致水溶性少量增加，但可以使化学物分子更容易与容易与相反应中的小分子或基团结合，成为相反应中的小分子或基团结合，成为相反应的底物相反应的底物相反应相反应：结合反应结合反应，与葡萄
50、糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲级、谷胱甘肽，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲级、谷胱甘肽以及甘氨酸、牛磺酸、谷氨酸等内源性小分子结合，使外源化学物的以及甘氨酸、牛磺酸、谷氨酸等内源性小分子结合，使外源化学物的水溶性显著增加，容易从尿液排出水溶性显著增加，容易从尿液排出3636现在学习的是第36页，共39页影响生物转化的某些因素影响生物转化的某些因素毒物代谢酶的毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性（polymorphism）毒物代谢酶的毒物代谢酶的诱导诱导和和阻遏阻遏（enzyme induction and repression）毒物代谢酶的毒物代谢酶的抑制抑制与与激活激活（enzyme inhibiti