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1、先天性巨细胞病毒感染1第一页，讲稿共四十页哦u人巨细胞病毒人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)：属于疱疹病毒：属于疱疹病毒科科疱疹病毒亚科的线性双链疱疹病毒亚科的线性双链DNA病毒，病毒，是胎儿宫内感染中最主要的致畸病原体之是胎儿宫内感染中最主要的致畸病原体之一。一。u具有种属特异性具有种属特异性u弱致病力弱致病力u一旦感染，终身带毒一旦感染，终身带毒第二页，讲稿共四十页哦传染途径垂直传播（母婴传染）垂直传播（母婴传染）宫内感染宫内感染 围产期感染围产期感染 产时感染产时感染 产后感染产后感染水平传播水平传播医源性感染医源性感染？第三页，讲稿共四十页哦感染类型(
2、时间)先天感染先天感染：出生后14天，证实感染。围生期感染围生期感染：出生后14天内，证实无感染；3-12周内证实有感染依据。生后感染生后感染：12周后出现的感染，一般经水平途径传染：密切接触，输血，脏器移植等。第四页，讲稿共四十页哦先天性HCMV感染流行病学美国：美国：所有活产儿中感染率达0.52.2%荷兰：荷兰：所有活产儿中感染率达0.9%英国英国：所有活产儿中感染率达0.32%瑞典瑞典：所有活产儿中感染率达0.46%中国：中国：所有活产儿中感染率达0.83.8%绝大部分发达国家的报道发病率：0.5-1%发展中国家的报道发病率高于发达国家第五页，讲稿共四十页哦根据临床症状的分类无症状性感染
3、无症状性感染（asymptomatic infection）：真正的无症状性感染：HCMV感染证据，无症状和体征 亚临床感染（subclinical infection）：HCMV感染证据，伴有病变脏器体征或功能异常 占先天性HCMV感染的85-90%。第六页，讲稿共四十页哦根据临床症状的分类症状性感染症状性感染（symptomatic infection）：病变集中在某一脏器或系统 症状累积2个或2个以上器官系统全身性感染（systemic infection）占先天性HCMV感染的10-15%。巨细胞包涵体病巨细胞病第七页，讲稿共四十页哦临床症状临床症状发生率（%）临床症状发生率（%）瘀点
4、76ALT升高83神经系统68血小板减少症小头畸形嗜睡吸吮力差惊厥5327197100109/L50109/L7753结合胆红素增高2mg/dL4mg/dL8169黄疸67肝脾肿大60溶血51小于胎龄儿50CSF中蛋白增高(1.2g/L)46早产34 Boppana SB,Pass RF,Britt WJ,et al.Symptomatic congenital cytomegalovirus infection:neonatal morbidity and mortality.Pediatr Infect Dis J 1992;11:93.第八页，讲稿共四十页哦临床症状临床症状发生率（%）临
5、床症状发生率（%）病理性黄疸95.89头颅CT异常23.29肝肿大73.97NBNA评分3613.70呕吐、腹泻、腹胀24.66原始反射异常36.99ALT增高17.81尿常规异常36.99消化道出血5.48贫血23.29消化道穿孔4.11血小板减少6.85肝硬化腹水2.74气促、肺部罗音4.11脾大2.74X线胸片异常4.11耳声发射双侧未通过8.22发热49.32皮疹30.14 陈平洋,贺晓日,王涛,等.新生儿先天性巨细胞病毒感染的临床研究.实用儿科临床杂志.2007,22(22):1697-1698.第九页，讲稿共四十页哦临床症状临床症状发生率（%）临床症状发生率（%）瘀点77.2ALT
6、升高89.1吸吮力差24.8血小板减少症小头畸形33.7100109/L71.3惊厥11.9结合胆红素增高黄疸76.22mg/dL55.4肝脾肿大71.3听力未通过13.8间质性肺炎61.3CSF中蛋白增高(1.2g/L)14.28CT脑室周围钙化17.6 杨长仪,陈涵强,石惠英,等.新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊断及治疗探讨.中华围产医学杂志.2009,12（5）：359-362.第十页，讲稿共四十页哦临床症状临床症状发生率（%）临床症状发生率（%）病理性黄疸91.89NBNA评分36分45.95肝肿大64.86脾肿大13.51原始反射异常67.57ALT增高67.57耳声发射未通过56.7
7、7 朱宏斌，张凤仙，郭彩萍.更昔洛韦治疗新生儿先天性症状性巨细胞病毒感染.中华实验和临床病毒学杂志.2012,26(1):57-59.第十一页，讲稿共四十页哦临床症状其他一些少见的症状：视网膜脉络膜炎心肌炎脑炎胆道闭锁肾病PPHN第十二页，讲稿共四十页哦实验室检查间级证据血清抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、HCMV-IgA：新生儿期单纯IgG的阳性不能证实感染；但特异性IgG抗体从阴性转为阳性；抗HCMV-IgM、IgA阳性而抗HCMV-IgG阴性或低亲和力IgG阳性表明原发感染。第十三页，讲稿共四十页哦双份血清抗HCMV-IgG滴度增高4倍；抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、IgA
8、均阳性提示活动性感染。新生儿期HCMV-IgM可出现假阴性。体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。CMV-IgM阳性率波动较大，检出率从0.68.5至86.8不等。第十四页，讲稿共四十页哦直接证据病毒分离病毒分离：金标准。阳性率低，时间长。传统：细胞培养法，需4-6周。改进：壳瓶培养法，将接种细胞用结合的IEA或EA染色，CMV感染细胞在接种18-72小时可发现细胞膜和细胞核荧光显现。第十五页，讲稿共四十页哦电子显微镜找病毒颗粒或光学显微镜找包涵体免疫标志技术病毒抗原检测：IEA,EA,LA,pp65等CMV-DNA检测CMV-mRNA检测第十六页，讲稿共四十页哦诊断CMV感
9、染：具有实验室确诊证据，包括：病毒分离阳性；检测出病毒抗原；检测出CMV-mRNA；血中HCMV-IgM或IgA阳性之一的。CMV病：CMV感染的相关症状、体征及CMV感染实验室证据，并排除其他病因。第十七页，讲稿共四十页哦CID可能性：黄疸、肝脾肿大、皮肤黏膜出血点、周围血中异常淋巴细胞增多，但血清嗜异凝集反应阴性。第十八页，讲稿共四十页哦为什么要治疗为什么要治疗？症状性感染：CID的新生儿期死亡率20-30%，第一年末仍有10%的死亡率，60-90%有后遗症，其中神经系统后遗症为50-90%。CMVDisease相对好一些。无症状感染：10-15%出现后遗症。早产儿（LBW和VLBW）第一
10、年死亡率20%。第十九页，讲稿共四十页哦常见后遗症感觉性神经性耳聋智力障碍运动功能障碍脑瘫癫痫视力障碍BPD第二十页，讲稿共四十页哦治疗指征有中枢神经系统累及的先天性CMV感染。有明显活动期症状的CMV感染，如肺炎、肝炎、脑炎或视网膜脉络膜炎等。-第四版实用新生儿学（人民卫生出版社）-第八版儿科学（人民卫生出版社）第二十一页，讲稿共四十页哦治疗指征符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重的或易致残的HCMV疾病，包括间质性肺炎，黄疸型或淤胆型肝炎，脑炎和视网膜脉络膜炎（可累及黄斑而致盲），尤其是免疫抑制者如艾滋病病人。移植后预防性用药。有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天性感染者，早期应用
11、可防止听力和中枢神经系统损伤的恶化。-中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.第二十二页，讲稿共四十页哦治疗指征CMV-infected neonates who manifest CNS disease for prevention of hearing impairment.Another possible indication is chorioretinitis.A third possible indication is the critically ill pretern infant who acqu
12、ires the infection natally or postnatally.-Neonatology:Management,Procedures,On-Call problems,Disease,and Drugs（Sixth Edition）第二十三页，讲稿共四十页哦治疗指征All infants with congenital CMV infection with any evidence of CNS involvement(microcephaly,abnormal CNS imaging study,positive CSF for CMV DNA,chorioretinit
13、is,or evidence of SNHL).Any infants with severe or life-threatening end-organ CMV disease,wether acquired via congenital or via a postnatal route.-AVERYS DISEASES OF THE NEWBORN（Ninth Edition）第二十四页，讲稿共四十页哦治疗药物更昔洛韦（ganciclovir）撷更昔洛韦(valganciclovir)膦甲酸(foscarnet)西多福韦(cidofovir)第二十五页，讲稿共四十页哦更昔洛韦9-（1，3-
14、二羟基-2-丙氧甲基）鸟嘌呤 作用机制作用机制：是2脱氧鸟苷酸类似物。在体内首先被磷酸化为三磷酸活化物，竞争性抑制DNA聚合酶，使病毒DNA延伸终止。第二十六页，讲稿共四十页哦更昔洛韦药动学药动学：主要是通过肾小球滤过作用以原型排出。肾功能正常的患者，以5 mg/kg体重的剂量持续注射1 h后，其半衰期为2.9 h，平均清除率为3.64 mL/min/kg体重。儿童药物动力学与成人相似。不良反应不良反应：白细胞及血小板减少最常见，少见的有贫血，发热，皮疹，肝功能异常，浮肿，感染，乏力等。注射处可见感染，疼痛，静脉炎。第二十七页，讲稿共四十页哦用法用量诱导治疗：5mg/kg(静滴1h)，q12h
15、，维持2-3周；维持治疗：5mg/kg，qd，连续5-7天，总疗程3-4周。中华医学会儿科学分会感染学组.儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议.中华儿科杂志.2012,50（4）：290-292.第二十八页，讲稿共四十页哦用法用量6mg/kg(静滴1h)，q12h，共6周。-第四版实用新生儿学（人民卫生出版社）-第八版儿科学（人民卫生出版社）7.5mg/kg(静滴1h)，q12h，共6-12周。诱导治疗：7.5mg/kg(静滴1h)，q12h，维持2周；维持治疗：10mg/kg，qod，连续2-3月。-第四版实用新生儿学（人民卫生出版社）第二十九页，讲稿共四十页哦用法用量6mg/kg(静滴1h
16、)，q12h，共6周。-AVERYS DISEASES OF THE NEWBORN（Ninth Edition）-Neonatology:Management,Procedures,On-Call problems,Disease,and Drugs（Sixth Edition第三十页，讲稿共四十页哦缬更昔洛韦缬更昔洛韦学名：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R,S)-2-(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基-3-羟基丙酯缬更昔洛韦缬更昔洛韦是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，为更昔洛韦的L-缬氨酰酯。是更昔洛韦的前药，口服后被胃肠道和肝酯酶迅速转化为更昔洛韦。第三十一页，讲
17、稿共四十页哦缬更昔洛韦缬更昔洛韦药动学药动学口服生物利用度约为60%，脂肪类食物能显著提高生物利用度和血浆、组织药物浓度。药物达峰时间为2小时以更昔洛韦的形式通过尿消除，半衰期为4h。第三十二页，讲稿共四十页哦剂量：16mg/kg/d，1天2次。疗程6weeks6monthsCASG(CollaborativeAntiviralStudyGroup)初步研究提示：其安全性、耐受度及远期疗效与更昔洛韦相似。第三十三页，讲稿共四十页哦膦甲酸第三十四页，讲稿共四十页哦西多福韦中文名:1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基丙烷-2-基氧甲基膦酸适应症：AIDS病人的CMV视网膜炎（巨细胞病毒
18、性视网膜炎）具有广谱抗DNA病毒活性的无环膦酸胞苷，它通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶而阻止病毒DNA的合成不良反应包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白细胞减少、发热和酸中毒第三十五页，讲稿共四十页哦第三十六页，讲稿共四十页哦效果更昔洛韦治疗：治疗组听力损失发生率6个月为0%，12个月为21%；对照组听力损失发生率6个月为41%，12个月为68%.第三十七页，讲稿共四十页哦In 1994,Group 1 was treated with GCV 5 mg/kg twice daily for two weeks.Group 2 was treated with GCV 7.5 mg/kg twic
19、e daily for 2 weeks,followed by 10 mg/kg three times a week for 3 months.-Nigro G,Scholz H,Bartmann U.Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants:a two-regimen experience.J Pediatric.1994;124:318-322.第三十八页，讲稿共四十页哦Group 1Group 2viruria3/60/6Normal neurologic ou
20、tcomes at 18 months of age2/64/6side-effectstransient neutropenia02/6transient elevation of liver enzymes02/6 hearing loss on follow-up2/61/6第三十九页，讲稿共四十页哦母乳喂养问题母乳可含有HCMV，约58-69%。足月健康婴儿通过母乳摄入途径感染，一般是无症状感染，不增加死亡率，没有神经系统并发症。LBW和VLBW摄入含HCMV母乳，易出现有症状感染，发生率约50%，症状为：肝炎、肺炎、中性粒细胞减少症、血小板减少症、类败血症征象，增加死亡率。第四十页，讲稿共四十页哦