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1、实验动物的选择和利用新现在学习的是第1页，共109页第一节第一节 实验动物选择基本原则实验动物选择基本原则n一、广泛查阅相关文献，加强交流一、广泛查阅相关文献，加强交流 通过查阅文献，了解本领域以往使用的实验动物情况，通过查阅文献，了解本领域以往使用的实验动物情况，充分利用前人的研究成果、研究思想，从而确定深入的研充分利用前人的研究成果、研究思想，从而确定深入的研究计划并可避免重复研究。究计划并可避免重复研究。科研、检验和生产传统应用的实验动物都是科学工科研、检验和生产传统应用的实验动物都是科学工作者长期以来实践经验的积累。各个学科、各个研究领作者长期以来实践经验的积累。各个学科、各个研究领域
2、都有自己常用的动物品种和品系。尤其值得注意的是，域都有自己常用的动物品种和品系。尤其值得注意的是，应该强化查阅实验动物方面的文献和加强与实验动物科应该强化查阅实验动物方面的文献和加强与实验动物科学工作者的沟通，以便有效地充分利用实验动物学的研学工作者的沟通，以便有效地充分利用实验动物学的研究成果，从而使实验动物选择及应用更有效、更准确、究成果，从而使实验动物选择及应用更有效、更准确、更好地为自身课题服务。更好地为自身课题服务。现在学习的是第2页，共109页 动物预试验的作用在于动物预试验的作用在于n1.初步观察动物是否适宜于本项目的研究初步观察动物是否适宜于本项目的研究n2.熟悉动物的生物学特
3、性及饲养管理熟悉动物的生物学特性及饲养管理n3.检查与动物实验配套的实验条件检查与动物实验配套的实验条件、方法方法是否初步到位是否初步到位二、必要的预试验有助于选择与二、必要的预试验有助于选择与本课题相适应的实验动物本课题相适应的实验动物现在学习的是第3页，共109页n 绝大多数生物学与医学研究的最终绝大多数生物学与医学研究的最终目的是要为人类服务的。因此在实际可目的是要为人类服务的。因此在实际可能的情况下，尽量选择那些生物学特征能的情况下，尽量选择那些生物学特征及解剖生理特点等与人类类似的实验动及解剖生理特点等与人类类似的实验动物。物。n三、选用与人体结构、机能、代谢及三、选用与人体结构、机
4、能、代谢及疾病具有某种相似性的实验动物疾病具有某种相似性的实验动物现在学习的是第4页，共109页n 一般来说，实验动物愈高等，进化程度愈一般来说，实验动物愈高等，进化程度愈高、其机能、代谢、结构愈复杂反应就愈接高、其机能、代谢、结构愈复杂反应就愈接近人类，猴、拂拂、猩猩、长臂猿等灵长目动近人类，猴、拂拂、猩猩、长臂猿等灵长目动物是最近似于人类的理想动物。但实验动物中，物是最近似于人类的理想动物。但实验动物中，并非仅灵长类动物在生物学特性、解剖生理特并非仅灵长类动物在生物学特性、解剖生理特点等方面与人具有相似性。点等方面与人具有相似性。现在学习的是第5页，共109页n1.结构功能的相似性结构功能
5、的相似性现在学习的是第6页，共109页n2.时象或年龄状态的相似性时象或年龄状态的相似性现在学习的是第7页，共109页n3.群体分布的相似性群体分布的相似性 在以群体为对象的研究课题在以群体为对象的研究课题,有时有时要考虑到选择与人群基因型及表现型要考虑到选择与人群基因型及表现型分布类型相似的动物类别。主要是一分布类型相似的动物类别。主要是一些封闭群动物些封闭群动物,如如:KM小鼠小鼠,Wistar大大鼠鼠,毕格犬等。毕格犬等。人类封闭群动物群体分布相似现在学习的是第8页，共109页n4.生态或健康状况的相似性生态或健康状况的相似性 在正常生命过程的研究中，找到与在正常生命过程的研究中，找到与
6、人类生态情况相似的替代模型非常重要。人类生态情况相似的替代模型非常重要。现有的不同微生物学质量级别的普通动现有的不同微生物学质量级别的普通动物、清洁动物、物、清洁动物、SPF动物、无菌及悉生动物、无菌及悉生动物分别代表着不同的微生态模式并具动物分别代表着不同的微生态模式并具有不同特点有不同特点,适用于不同研究目的。适用于不同研究目的。现在学习的是第9页，共109页n5.疾病特点的相似性疾病特点的相似性 实验动物有许多自发或诱发性疾病能局实验动物有许多自发或诱发性疾病能局部或全部地反映与人类类似的疾病过程及特部或全部地反映与人类类似的疾病过程及特点，可用于研究相关的人类疾病。点，可用于研究相关的
7、人类疾病。猪的皮肤组织学结构与人相似，上皮再猪的皮肤组织学结构与人相似，上皮再生性、皮下脂肪层及烧伤后内分泌代谢等也生性、皮下脂肪层及烧伤后内分泌代谢等也相似，选用小型猪做烧伤实验研究是较理想相似，选用小型猪做烧伤实验研究是较理想的实验动物；的实验动物；小鼠在氢氧化铵雾剂刺激下有咳嗽反应，可小鼠在氢氧化铵雾剂刺激下有咳嗽反应，可利用这个特性来研究镇咳药物。利用这个特性来研究镇咳药物。现在学习的是第10页，共109页n6.操作实感的相似性操作实感的相似性 外科手术性的外科手术性的操作模型中或教学操作模型中或教学示教中示教中,常选择体常选择体型较大的动物。型较大的动物。现在学习的是第11页，共10
8、9页n选用解剖生理特点符合实验目的要求的动物选用解剖生理特点符合实验目的要求的动物做实验，是保证实验成功的关键。做实验，是保证实验成功的关键。实验动物所具有的某些解剖生理特点，实验动物所具有的某些解剖生理特点，为实验所要观察的器官或组织等提供了很多为实验所要观察的器官或组织等提供了很多便利条件，如能恰当使用，将减少实验准备便利条件，如能恰当使用，将减少实验准备方面的麻烦，降低操作难度，使实验容易成方面的麻烦，降低操作难度，使实验容易成功功。四、选用解剖、生理特点符合实验目四、选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物的要求的实验动物 现在学习的是第12页，共109页 实验研究中常要选用那些对
9、实验因素最敏感的实验研究中常要选用那些对实验因素最敏感的动物作为实验对象动物作为实验对象;不同实验动物存在的某些不同实验动物存在的某些特殊反应性，在选择实验动物时更为重要。特殊反应性，在选择实验动物时更为重要。n家兔颈部的交感神经、迷走神经和主动脉减压家兔颈部的交感神经、迷走神经和主动脉减压神经是分别存在、独立行走，而猪、犬、猫等神经是分别存在、独立行走，而猪、犬、猫等其他动物的减压神经不单独行走，而是行走于其他动物的减压神经不单独行走，而是行走于迷走、交感干或迷走神经间，如要观察减压神迷走、交感干或迷走神经间，如要观察减压神经对心脏等的作用时，须选用家兔。经对心脏等的作用时，须选用家兔。n家
10、兔的胸腔结构与其他动物不同。家兔的胸腔结构与其他动物不同。现在学习的是第13页，共109页n 大鼠没有胆囊大鼠没有胆囊n大鼠肝脏的枯否细胞大鼠肝脏的枯否细胞90有吞噬能力，肝脏再有吞噬能力，肝脏再生能力很强生能力很强 n兔和猫属典型的刺激性排卵动物，只有经过交兔和猫属典型的刺激性排卵动物，只有经过交配的刺激，才能进行排卵，可选用成年雌兔来配的刺激，才能进行排卵，可选用成年雌兔来诱发排卵，是观察药物和排卵的影响关系、进诱发排卵，是观察药物和排卵的影响关系、进行避孕药研究中最常用实验动物行避孕药研究中最常用实验动物 n不同品种、品系实验动物存在的这些特殊反应，不同品种、品系实验动物存在的这些特殊反
11、应，在选择实验动物时必须注意。同种但不同品系在选择实验动物时必须注意。同种但不同品系的动物，对同一刺激的反应也存在差异，在选的动物，对同一刺激的反应也存在差异，在选择时更要注意。择时更要注意。现在学习的是第14页，共109页五、选用患有类似人类疾病的近交五、选用患有类似人类疾病的近交系或突变系动物系或突变系动物 n 许多自发性或诱发性疾病模型能局部或全许多自发性或诱发性疾病模型能局部或全部反映人类的疾病过程，这些疾病有的可经部反映人类的疾病过程，这些疾病有的可经遗传学方法固定于动物品系，有的可在动物遗传学方法固定于动物品系，有的可在动物身上诱发复制。如无胸腺裸鼠、青光眼兔、身上诱发复制。如无胸
12、腺裸鼠、青光眼兔、肥胖症小鼠等带有免疫缺陷病、遗传性疾病肥胖症小鼠等带有免疫缺陷病、遗传性疾病的动物，在一定程度上减少了人为因素，更的动物，在一定程度上减少了人为因素，更接近自然的人类疾病，选用适当的动物模型接近自然的人类疾病，选用适当的动物模型研究相关的人类疾病非常必要。研究相关的人类疾病非常必要。现在学习的是第15页，共109页六、选用结构功能简单又能反映研究指六、选用结构功能简单又能反映研究指标的动物标的动物 进化程度高或结构机能复杂的动物有进化程度高或结构机能复杂的动物有时会给实验条件的控制和实验结果的获得时会给实验条件的控制和实验结果的获得及分析带来难以预料的困难。及分析带来难以预料
13、的困难。n 应依据易化原则选择那些结构功能简应依据易化原则选择那些结构功能简单而又反映研究指标的动物。单而又反映研究指标的动物。n例如：在遗传研究中，用寿命短、繁殖快例如：在遗传研究中，用寿命短、繁殖快的果蝇取得了丰硕的成果，而同样方法若的果蝇取得了丰硕的成果，而同样方法若改用改用 灵长目动物其难度是很难设想的。灵长目动物其难度是很难设想的。n有时为了删除系统作用背景对某器官或某有时为了删除系统作用背景对某器官或某功能进行研究，可用离体方法进行。功能进行研究，可用离体方法进行。现在学习的是第16页，共109页n蛙的大脑不发达，不可作为高级神经活蛙的大脑不发达，不可作为高级神经活动的实验，但蛙的
14、脊髓具有最简单的发动的实验，但蛙的脊髓具有最简单的发射中枢，做神经反射弧实验，简单、直射中枢，做神经反射弧实验，简单、直观、明确、容易分析。观、明确、容易分析。现在学习的是第17页，共109页n水桶效应水桶效应n所谓所谓“相容相容”或或“匹配匹配”是指所用动物的标准是指所用动物的标准化级别应与实验设计、技术条件、实验方法等化级别应与实验设计、技术条件、实验方法等相适应。在设计实验时要了解实验仪器精度和相适应。在设计实验时要了解实验仪器精度和灵敏性能、了解试剂的品质、性能以及试剂和灵敏性能、了解试剂的品质、性能以及试剂和仪器之间的匹配性，也要了解动物或动物模型仪器之间的匹配性，也要了解动物或动物
15、模型对实验手段的反应能力。对实验手段的反应能力。n避免用高精仪器、试剂和低品位动物相匹配；，避免用高精仪器、试剂和低品位动物相匹配；，或用低性能测试手段与高反应性动物不相协调或用低性能测试手段与高反应性动物不相协调的配合。的配合。七七.相容或匹配原则相容或匹配原则现在学习的是第18页，共109页n易获性是选择理想的实验动物条件之一。易获性是选择理想的实验动物条件之一。猫、狗、猪及灵长动物进化水平较高有其猫、狗、猪及灵长动物进化水平较高有其研究价值，尤其是灵长类动物在许多方面有不研究价值，尤其是灵长类动物在许多方面有不可替代的优越性。但这些大动物则往往由于其可替代的优越性。但这些大动物则往往由于
16、其较长生殖周期，低繁殖率或产仔率等弱点而影较长生殖周期，低繁殖率或产仔率等弱点而影响其易获性，故通常不作首选。响其易获性，故通常不作首选。选择实验动物时，既要注意选用与实验研究选择实验动物时，既要注意选用与实验研究目的相符合的实验动物，又要注意在不影响实目的相符合的实验动物，又要注意在不影响实验质量的前提下，选用最易获得、最经济、最验质量的前提下，选用最易获得、最经济、最易饲养管理的实验动物来做实验研究。这样可易饲养管理的实验动物来做实验研究。这样可以减少实验研究中的许多困难。大大增加实验以减少实验研究中的许多困难。大大增加实验研究的可行性和易行性。研究的可行性和易行性。n八八.易获性原则易获
17、性原则现在学习的是第19页，共109页九、动物实验结果的外推九、动物实验结果的外推n大多数生物学与医学研究的最终目的是要为人类服大多数生物学与医学研究的最终目的是要为人类服务的。因此动物模型和动物实验结果都要外推用到务的。因此动物模型和动物实验结果都要外推用到人身上去，这就是动物实验结果的外推人身上去，这就是动物实验结果的外推（extrapolation）。）。n因为动物与人不是同一种生物，加之不同的动物因为动物与人不是同一种生物，加之不同的动物有不同的功能和代谢特点，所以肯定一个实验结有不同的功能和代谢特点，所以肯定一个实验结果最好采用两种以上的动物进行观察比较。果最好采用两种以上的动物进行
18、观察比较。现在学习的是第20页，共109页n所选的实验动物中一种为啮齿类所选的实验动物中一种为啮齿类n动物，另一种为非啮齿类动物。动物，另一种为非啮齿类动物。n常用的实验序列是小鼠、大鼠、常用的实验序列是小鼠、大鼠、n狗、猴或小型猪。狗、猴或小型猪。现在学习的是第21页，共109页第二节实验动物选择应注意的问题第二节实验动物选择应注意的问题1.年龄、体重年龄、体重n实验动物的体重与年龄有一定的相关性，实验动物的体重与年龄有一定的相关性，在正常营养状态及饲养条件下，也可根在正常营养状态及饲养条件下，也可根据体重加以选择，发育正常、体重符合据体重加以选择，发育正常、体重符合要求的实验动物。要求的实
19、验动物。n实验动物的年龄不同，其生物学特性也实验动物的年龄不同，其生物学特性也不同。不同。现在学习的是第22页，共109页n2.性别性别 许多实验证明，同一品种（系）动物不同性别对许多外界许多实验证明，同一品种（系）动物不同性别对许多外界刺激的反应不一致，对实验结果的影响不同。刺激的反应不一致，对实验结果的影响不同。不同性别的动物对药物的敏感性不同。如给大鼠皮下注不同性别的动物对药物的敏感性不同。如给大鼠皮下注射射0.10.2ml的的30的乙醇溶液，雄性动物死亡的乙醇溶液，雄性动物死亡84，而雌性动物只死亡而雌性动物只死亡30。有时雌性动物的敏感性较雄性。有时雌性动物的敏感性较雄性动物为高，如
20、给大鼠麻醉剂（戊巴比妥钠）时，雌性动动物为高，如给大鼠麻醉剂（戊巴比妥钠）时，雌性动物的敏感性为雄性动物的物的敏感性为雄性动物的2.53.8倍；又如雌性小鼠对食倍；又如雌性小鼠对食盐的急性毒性与慢性毒性的敏感性并不一致，急性毒性雌盐的急性毒性与慢性毒性的敏感性并不一致，急性毒性雌鼠较雄性鼠敏感，而慢性毒性雄鼠较雌鼠敏感鼠较雄性鼠敏感，而慢性毒性雄鼠较雌鼠敏感 一般来说，无特殊要求宜选用雌雄各半。一般来说，无特殊要求宜选用雌雄各半。实验动物选择应注意的问题实验动物选择应注意的问题现在学习的是第23页，共109页实验动物选择应注意的问题实验动物选择应注意的问题n3.生理状态：生理状态：n4.健康状
21、况：健康状况：n5.品系等级品系等级：现在学习的是第24页，共109页6、实验动物的选择和应用要注意有关国际、实验动物的选择和应用要注意有关国际规范和动物福利规范和动物福利n国际上普遍要求动物实验达到实验室操作规范国际上普遍要求动物实验达到实验室操作规范（Good laboratory pracitice，GLP）和标准）和标准操作程序（操作程序（Standard operating procedure，SOP）n遵循国际上广泛宣传的遵循国际上广泛宣传的3R原则原则n动物福利动物福利现在学习的是第25页，共109页7、生物医学、生物医学 论文中动物实验的描述论文中动物实验的描述实验动物：实验动
22、物：v品种、品系的名称品种、品系的名称v级别级别v来源来源v生产许可证号生产许可证号v质量合格证号质量合格证号v数量、性别数量、性别v年龄、体重年龄、体重实验环境条件：实验环境条件：v饲料饲料实验动物伦理：实验动物伦理：设计设计3R原则、减轻原则、减轻动物痛苦、安乐动物痛苦、安乐死死现在学习的是第26页，共109页第三节常见生物医学研究中实第三节常见生物医学研究中实验动物的选择和应用验动物的选择和应用一一、药理学研究中的实验动物的选择、药理学研究中的实验动物的选择u 主要药效学主要药效学u 一般药理学一般药理学u 药物代谢动力学药物代谢动力学现在学习的是第27页，共109页 （一）、主要药效学
23、（一）、主要药效学 新药药效学研究技术指导原则新药药效学研究技术指导原则1.总的要求：总的要求：（1）方法）方法n体内体外两种以上试验方法证明主要药效，其中一种体内体外两种以上试验方法证明主要药效，其中一种必须是整体的正常动物或模型动物。必须是整体的正常动物或模型动物。n实验模型必须能反映药理作用的本质。的确无法满足实验模型必须能反映药理作用的本质。的确无法满足上述动物和模型要求时，应予以充分说明理由，改用上述动物和模型要求时，应予以充分说明理由，改用其它模型。其它模型。现在学习的是第28页，共109页（2）指标）指标:应能反映主要药效作用的药理客观本质，能应能反映主要药效作用的药理客观本质，
24、能定量或半定量。定量或半定量。（3）剂量）剂量 应做出量效关系，尽量求出应做出量效关系，尽量求出LD50，或有效剂量，或有效剂量ED50范围。量效关系不明确的药物应说明原因。范围。量效关系不明确的药物应说明原因。现在学习的是第29页，共109页（4）给药方法）给药方法 应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动应采用拟推荐临床应用的给药方法。如该法在动物上无法实施时，应予说明，改用他法。物上无法实施时，应予说明，改用他法。（5）对照）对照 应有空白对照和巳知标准阳性药物或治疗措施对应有空白对照和巳知标准阳性药物或治疗措施对照。照。现在学习的是第30页，共109页 2.有关说明：有关说明：（1）
25、动物选择）动物选择 一般选择的动物应是品系清楚、成年、一般选择的动物应是品系清楚、成年、健康、雌雄各半、符合实验动物管理要健康、雌雄各半、符合实验动物管理要求、且对药效学反映敏感的动物。求、且对药效学反映敏感的动物。但同时要注意对动物年龄、性别、种但同时要注意对动物年龄、性别、种属的选择。属的选择。（2）模型的建立）模型的建立现在学习的是第31页，共109页 （3）分组：）分组：n单组比较设计：同一个体的前后观测指标比较，消单组比较设计：同一个体的前后观测指标比较，消除了个体差异除了个体差异n配对比较设计：将性质相同的动物为一对，配成配对比较设计：将性质相同的动物为一对，配成若干对，再将一对动
26、物随机分配在两组，取得均若干对，再将一对动物随机分配在两组，取得均衡实验。减少误差和个体差异衡实验。减少误差和个体差异n完全随机设计完全随机设计n拉丁方设计：适用于多因素实验拉丁方设计：适用于多因素实验n正交设计：多因素、多水平的实验正交设计：多因素、多水平的实验。现在学习的是第32页，共109页（4）剂量）剂量n最小有效量：药物达到开始出现药效的剂量。最小有效量：药物达到开始出现药效的剂量。n极量：极量：是指安全用药的极限剂量。是指安全用药的极限剂量。n治疗量治疗量(常用量常用量)：治疗量是指临床常用有效剂：治疗量是指临床常用有效剂量范围。它比最小有效量要高，又比药物极限量量范围。它比最小有
27、效量要高，又比药物极限量要低。要低。n最小中毒量：最小中毒量是指药物已超过极最小中毒量：最小中毒量是指药物已超过极量，使机体开始出现中毒的剂量。量，使机体开始出现中毒的剂量。现在学习的是第33页，共109页n中毒量：中毒量是指大于最小中毒量，使机中毒量：中毒量是指大于最小中毒量，使机体中毒的剂量。体中毒的剂量。n致死量：致死量是引起机体死亡的剂量。致死量：致死量是引起机体死亡的剂量。n药物的安全范围：是指最小有效量与极量之间药物的安全范围：是指最小有效量与极量之间的范围。安全范围广的药物，其安全性大；安全的范围。安全范围广的药物，其安全性大；安全范围窄的药物，其安全性小。以上是临床应用的范围窄
28、的药物，其安全性小。以上是临床应用的各种剂量。此外，在实验研究中，还要引用统计各种剂量。此外，在实验研究中，还要引用统计学计算的两种剂量：半数致死量学计算的两种剂量：半数致死量(LD50)及半数有及半数有效量效量(ED50)。剂剂 量量现在学习的是第34页，共109页 A.给药量的确定给药量的确定n参考结构和作用相似的药物剂量作为应参考结构和作用相似的药物剂量作为应用剂量用剂量n以小鼠中毒剂量或致死剂量的以小鼠中毒剂量或致死剂量的1/5或或1/10作为应用剂量作为应用剂量n按等比关系设立至少按等比关系设立至少3个剂量组进行动物个剂量组进行动物实验实验n考虑动物种属，年龄，给药途径调整给考虑动物
29、种属，年龄，给药途径调整给药剂量。药剂量。现在学习的是第35页，共109页 B.人与动物及各类动物间药物剂量的换算人与动物及各类动物间药物剂量的换算n按体表面积计算按体表面积计算 A=K(W2/3/10000)A：体表面积（：体表面积（m2）；）；W：体重：体重(g);K：体表面积系数：体表面积系数小鼠小鼠 大鼠大鼠 豚鼠豚鼠 家兔家兔 猫猫犬犬猴猴人人K9.19.19.810.111.2 11.8 10.5现在学习的是第36页，共109页 例如：某药大鼠剂量为例如：某药大鼠剂量为250mg/kg，问犬的给药剂量？，问犬的给药剂量？（假设一般实验大鼠（假设一般实验大鼠0.2 kg，实验犬，实验
30、犬10 kg）算大鼠体表面积：算大鼠体表面积：A=0.031 m2 将将mg/kg 剂量换算为剂量换算为mg/m2剂量：剂量：（250mg/kg 0.2 kg）/0.031 m2=1608 mg/m2算犬体表面积：算犬体表面积：A=0.5198m2算犬给药剂量：算犬给药剂量：1608 mg/m2 0.5198m2/10 kg=84 mg/kg 现在学习的是第37页，共109页v按体型系数换算按体型系数换算 dA=dBRA/RB（wA/wB）1/3 dA和和dB分别是分别是A、B两种动物的每两种动物的每kg体重剂量体重剂量（mg/kg)RA和和RB分别是分别是A、B两种动物的体型系数两种动物的体
31、型系数 wA和和wB分别是分别是A、B两种动物的体重两种动物的体重小鼠 大鼠 豚鼠 兔猫猴犬人R5990999382111104100现在学习的是第38页，共109页 (二二)药物代谢动力学药物代谢动力学 目的：目的：了解新药在动物体内动态变化的规律及特了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，为临床合理用药提供参考。点，为临床合理用药提供参考。内容：内容：药时曲线、吸收速率、清除速率、分布情药时曲线、吸收速率、清除速率、分布情况等等。况等等。n选择健康成年动物选择健康成年动物n首选的动物种类及性别尽量和药效学或毒理首选的动物种类及性别尽量和药效学或毒理 学一致。学一致。n药物动力参数测定以大动
32、物为好。药物动力参数测定以大动物为好。n药物分布实验以大鼠或小鼠为好。药物分布实验以大鼠或小鼠为好。现在学习的是第39页，共109页 (三三)一般药理学研究一般药理学研究 目的：目的：了解新药的全面药理作用，了解新药的全面药理作用，补充毒性观察之不足补充毒性观察之不足，为长期毒性的试验设计提供参考。，为长期毒性的试验设计提供参考。内容：内容：至少观察至少观察3个系统，神经系统个系统，神经系统、心血管系统、心血管系统、呼吸系统呼吸系统 。n尽量选择和主要药效学一致的动物尽量选择和主要药效学一致的动物n对心血管系统和呼吸系统，一般用犬，而不用小鼠和兔对心血管系统和呼吸系统，一般用犬，而不用小鼠和兔
33、n对性别要求不严。对性别要求不严。n对神经系统，多用小鼠、大鼠对神经系统，多用小鼠、大鼠现在学习的是第40页，共109页 2020世纪世纪6060年代的年代的“反应停反应停”事件事件n反应停（反应停（ThalidomideThalidomide）是西德一家制药公司）是西德一家制药公司5050年代末期年代末期生产的一种镇静催眠药，具有止吐作用。孕妇在怀孕一二生产的一种镇静催眠药，具有止吐作用。孕妇在怀孕一二个月时，往往会产生强烈的妊娠反应，服用这种药后，能个月时，往往会产生强烈的妊娠反应，服用这种药后，能暂时减轻妊娠反应。暂时减轻妊娠反应。n1959-19621959-1962年，欧洲年，欧洲1
34、919国和日本相继出生了国和日本相继出生了1200012000多名手多名手脚异常的畸形婴儿。这种婴儿手脚比正常人短，形状脚异常的畸形婴儿。这种婴儿手脚比正常人短，形状如海豹甚至根本没有手脚。伦兹博士对这种怪胎进行如海豹甚至根本没有手脚。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于了调查，于19611961年发表了年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停畸形的原因是催眠剂反应停”的结论，使人们大为震惊，并引起各国政府相关部门的高的结论，使人们大为震惊，并引起各国政府相关部门的高度重视。度重视。（四）药物毒理学及安全性评价试验中（四）药物毒理学及安全性评价试验中实验动物的选择和应用实验动物的选择和应用现在学习的是第
35、41页，共109页反应停引起的肢体畸形反应停引起的肢体畸形现在学习的是第42页，共109页（一）（一）急性毒性实验急性毒性实验 指动物一次或指动物一次或24小时内多次给予大剂量药物后，观小时内多次给予大剂量药物后，观察察LD50、中毒性靶器官、中毒表现等。、中毒性靶器官、中毒表现等。n一般选择小鼠、有时也选择大鼠。一类新药，还一般选择小鼠、有时也选择大鼠。一类新药，还要求增加犬或猴实验。要求增加犬或猴实验。n小鼠体重小鼠体重18-22g，同次试验体重相差不超过，同次试验体重相差不超过4g，大鼠体重大鼠体重120-150g，同次试验体重不超过，同次试验体重不超过20g；狗用；狗用成年狗。成年狗。
36、n雌雄各半。雌雄各半。n小动物要求小动物要求4-6组，每组至少组，每组至少10只；狗只；狗6条。条。现在学习的是第43页，共109页（二）（二）多次给药毒性实验多次给药毒性实验 指是反复多次给药于动物，观察药物对动物的毒指是反复多次给药于动物，观察药物对动物的毒性反应，一般是指连续给药性反应，一般是指连续给药14天以上，一般在天以上，一般在3个月个月以内，特殊情况可在以内，特殊情况可在3个月以上。过去将长期毒性试验个月以上。过去将长期毒性试验分别叫过亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒分别叫过亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验和终生毒性试验。性试验和终生毒性试验。n要求两种动物。一
37、种为啮齿类，首选大鼠。另一种要求两种动物。一种为啮齿类，首选大鼠。另一种为犬，首选为犬，首选Beagle犬。犬。n雌雄各半雌雄各半n3个剂量组，大鼠每组至少个剂量组，大鼠每组至少10只，犬每组只，犬每组4只。实只。实验时间越长，需要动物越多。验时间越长，需要动物越多。现在学习的是第44页，共109页（三）（三）特殊毒性实验特殊毒性实验包括：致突变实验；致癌实验；生殖毒性实包括：致突变实验；致癌实验；生殖毒性实验验n生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致致畸敏感期实验、围产期毒性实验。畸敏感期实验、围产期毒性实验。n不同种属动物要求至少两种动物。不同种属动物要求至
38、少两种动物。n啮齿类可用小鼠、大鼠、仓鼠等，非啮齿啮齿类可用小鼠、大鼠、仓鼠等，非啮齿类兔、犬、雪豹及灵长类。常用大鼠和兔。类兔、犬、雪豹及灵长类。常用大鼠和兔。现在学习的是第45页，共109页v致突变实验一般用致突变实验一般用NIH小鼠。现在各国小鼠。现在各国致力于替代实验。致力于替代实验。v致癌实验一般选择小鼠或大鼠，如致癌实验一般选择小鼠或大鼠，如A系系小鼠，小鼠，F344大鼠。长期致癌试验对实验大鼠。长期致癌试验对实验动物要求很高，必须提供动物饲养场动物要求很高，必须提供动物饲养场5年内该品系大、小鼠的癌症自发率数据年内该品系大、小鼠的癌症自发率数据。现在学习的是第46页，共109页n
39、对环境要求也很高，动物应饲养在对环境要求也很高，动物应饲养在SPF环境中，要排除一切其它致癌因素。环境中，要排除一切其它致癌因素。n基因敲除小鼠，如抑癌基因基因敲除小鼠，如抑癌基因P53和和lats的基因敲除小鼠，对致癌物质更为敏感，的基因敲除小鼠，对致癌物质更为敏感，作为长期致癌试验的实验动物将有更大作为长期致癌试验的实验动物将有更大的应用前景。的应用前景。现在学习的是第47页，共109页（五）（五）其他安全性评价试验其他安全性评价试验1、过敏反应实验、过敏反应实验全身过敏反应：豚鼠全身过敏反应：豚鼠皮肤局部过敏反应：白色豚鼠皮肤局部过敏反应：白色豚鼠2、热原质检查：家兔、热原质检查：家兔3
40、、异常毒性实验：小鼠、豚鼠、异常毒性实验：小鼠、豚鼠4、降压物质检查：猫、降压物质检查：猫5、药物依赖性试验：大、小鼠及猴、药物依赖性试验：大、小鼠及猴现在学习的是第48页，共109页二二 免疫学研究中动物的选择和应用免疫学研究中动物的选择和应用n（一）影响实验动物免疫反应的因素（一）影响实验动物免疫反应的因素 免疫反应是随着动物种的进化而复免疫反应是随着动物种的进化而复杂化、精密化和完善化，不同品种和品杂化、精密化和完善化，不同品种和品系动物的免疫反应有很大差异，在免疫系动物的免疫反应有很大差异，在免疫学研究中选择动物时要特别注意动物遗学研究中选择动物时要特别注意动物遗传因素的影响，还要注意
41、动物的年龄因传因素的影响，还要注意动物的年龄因素、感染因素、营养因素、药物因素、素、感染因素、营养因素、药物因素、母源因素、应激因素、免疫抑制剂等因母源因素、应激因素、免疫抑制剂等因素对动物免疫反应的影响。素对动物免疫反应的影响。现在学习的是第49页，共109页1.动物的遗传因素动物的遗传因素 n小鼠、豚鼠、家兔等动物对特异性抗原小鼠、豚鼠、家兔等动物对特异性抗原的免疫反应受遗传控制。动物的遗传背的免疫反应受遗传控制。动物的遗传背景决定着动物对各种疾病的易感性，决景决定着动物对各种疾病的易感性，决定着自身免疫病和体液免疫反应。这种定着自身免疫病和体液免疫反应。这种免疫反应的基因主要存在于动物体
42、内主免疫反应的基因主要存在于动物体内主要组织相容系统上。要组织相容系统上。现在学习的是第50页，共109页2.动物的年龄因素动物的年龄因素 年龄影响着实验动物的免疫功能。如幼龄年龄影响着实验动物的免疫功能。如幼龄动物的免疫系统功能发育不完善或功能很弱。动物的免疫系统功能发育不完善或功能很弱。一般来说，动物的免疫功能在青年期达到高一般来说，动物的免疫功能在青年期达到高峰，以后随着年龄增大逐渐减弱，主要表现峰，以后随着年龄增大逐渐减弱，主要表现有血清中免疫球蛋白含量低，细胞免疫功能有血清中免疫球蛋白含量低，细胞免疫功能下降，恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发病率下降，恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发病率增高
43、等。小鼠、大鼠和豚鼠随年龄增加免疫增高等。小鼠、大鼠和豚鼠随年龄增加免疫反应的活性也减弱，老龄鼠产生反应的活性也减弱，老龄鼠产生IgG和和IgM的的能力仅为年青、成年鼠的能力仅为年青、成年鼠的10%左右，细胞免左右，细胞免疫同样也减弱。因此，老龄鼠对诱发肿瘤极疫同样也减弱。因此，老龄鼠对诱发肿瘤极为敏感。为敏感。现在学习的是第51页，共109页3.动物的母源因素动物的母源因素 各种哺乳类动物的胎儿和出生仔畜免疫的获得不同。在初乳中为各种哺乳类动物的胎儿和出生仔畜免疫的获得不同。在初乳中为IgAIgA，初生动物血清中母源抗体大部分为，初生动物血清中母源抗体大部分为IgGIgG，对仔畜预防病毒和细
44、菌感，对仔畜预防病毒和细菌感染有一定的保护性免疫作用。大部分染有一定的保护性免疫作用。大部分IgAIgA对黏膜表面起局部保护作对黏膜表面起局部保护作用，而用，而IgGIgG起总的保护作用。母源抗体还有有害作用，它能诱发新起总的保护作用。母源抗体还有有害作用，它能诱发新生动物溶血病和抑制出生动物的主动免疫。生动物溶血病和抑制出生动物的主动免疫。雌性动物将母源抗体转移给胎儿或仔畜的途径和特异性不雌性动物将母源抗体转移给胎儿或仔畜的途径和特异性不同，与动物胎盘的结构和类型有关。一般来说，有同，与动物胎盘的结构和类型有关。一般来说，有3 3种主要的转种主要的转移途径，随动物种类不同：移途径，随动物种类
45、不同：经绒毛膜尿囊胎盘经绒毛膜尿囊胎盘转移；转移；经卵黄囊上经卵黄囊上皮和卵黄循环转移皮和卵黄循环转移；初乳初乳经肠道吸收。前两者被认为是胎儿期获得经肠道吸收。前两者被认为是胎儿期获得抗体的途径，后者为出生后转移抗体的途径。免疫球蛋白的转送是抗体的途径，后者为出生后转移抗体的途径。免疫球蛋白的转送是有选择性，有些种类的抗体易转移，同种（系）抗体转移比异种抗有选择性，有些种类的抗体易转移，同种（系）抗体转移比异种抗体快。胎盘对各种母源抗体也有选择性，如：灵长目中体快。胎盘对各种母源抗体也有选择性，如：灵长目中IgGIgG易通过胎易通过胎盘屏障，盘屏障，IgMIgM、IgAIgA和和IgEIgE则
46、不能；家兔的则不能；家兔的IgGIgG和和IgMIgM易通过胎盘到达易通过胎盘到达胎儿。关于母源抗体选择性的转移机制还不清楚。胎儿。关于母源抗体选择性的转移机制还不清楚。现在学习的是第52页，共109页4.动物的感染因素动物的感染因素 病毒、细菌、真菌或寄生虫的感染都能多方面地改病毒、细菌、真菌或寄生虫的感染都能多方面地改变动物机体的生理功能，这种改变影响到动物的免疫变动物机体的生理功能，这种改变影响到动物的免疫系统。动物感染可引起继发性营养不良，从而影响到系统。动物感染可引起继发性营养不良，从而影响到免疫反应。免疫反应。一般实验动物常发生病毒隐性感染，在以下几方一般实验动物常发生病毒隐性感染
47、，在以下几方面影响免疫功能：面影响免疫功能：抗体产生的方式；抗体产生的方式；免疫球蛋白免疫球蛋白的数量；的数量；免疫耐受性的产生，植皮排斥，植皮对宿免疫耐受性的产生，植皮排斥，植皮对宿主的反映；主的反映；迟发型变态反应；迟发型变态反应；淋巴细胞转化和吞淋巴细胞转化和吞噬作用等。噬作用等。动物病毒感染引起的免疫抑制表现：动物病毒感染引起的免疫抑制表现：干扰正常免疫干扰正常免疫系统的功能；系统的功能；改变抗原的吸收和处理；改变抗原的吸收和处理；破坏抗体形成破坏抗体形成细胞和浆细胞（如白血病病毒）；细胞和浆细胞（如白血病病毒）；病毒感染后也可引起病毒感染后也可引起免疫增强的表现。免疫增强的表现。现在
48、学习的是第53页，共109页（二）（二）实验动物免疫反应的特点实验动物免疫反应的特点n1.灵长类（除人外）灵长类（除人外）灵长类动物主要有灵长类动物主要有4种免疫球蛋白，即种免疫球蛋白，即IgG、IgM、IgA、和、和IgE。新界猴（除一种卷尾猴外）没有发。新界猴（除一种卷尾猴外）没有发现现IgA。在猕猴、狒狒和黑猩猩中有抗寄生虫性抗原的。在猕猴、狒狒和黑猩猩中有抗寄生虫性抗原的IgE抗体，抗体，但在新界猴中仍无此种抗体。但在新界猴中仍无此种抗体。n2.狗狗 狗的免疫球蛋白有狗的免疫球蛋白有IgG、IgM、IgA、IgG1和和IgG2。n3.兔兔 兔常被用于实验室制备抗体。由于所用兔的品种、品
49、兔常被用于实验室制备抗体。由于所用兔的品种、品系和个体的不同，对某种抗原产生抗体的能力也不同。系和个体的不同，对某种抗原产生抗体的能力也不同。现在学习的是第54页，共109页 4.豚鼠豚鼠 免疫球蛋白有：免疫球蛋白有：IgG(IgG1、IgG2)、IgA和和IgE。IgG1是变态反应的媒介，是变态反应的媒介，IgG2与小鼠的与小鼠的IgG1和和IgG2相似，相似，在抗原在抗原抗体作用中起结合补体的作用。抗体作用中起结合补体的作用。豚鼠除作为补体的来源外，已广泛用于免疫的发生和迟豚鼠除作为补体的来源外，已广泛用于免疫的发生和迟发型变态反应的研究。发型变态反应的研究。豚鼠的皮肤用于结核菌素皮内试验
50、和接触过敏物质豚鼠的皮肤用于结核菌素皮内试验和接触过敏物质的迟发型变态反应的研究。豚鼠和人的结核菌素反应差的迟发型变态反应的研究。豚鼠和人的结核菌素反应差别是有无细胞浸润别是有无细胞浸润 豚鼠的迟发型变态反应在豚鼠的迟发型变态反应在2448h达到高峰，人在达到高峰，人在4896h达到高峰；达到高峰；人和豚鼠接触敏感的化学物质引起的变态反应，细胞人和豚鼠接触敏感的化学物质引起的变态反应，细胞反应非常相似。反应非常相似。现在学习的是第55页，共109页n 5.小鼠小鼠 免疫球蛋白有免疫球蛋白有IgM、IgA、IgE、IgG1、IgG2a和和IgG2b。近交系小鼠对不同抗原的免疫反应。近交系小鼠对不